專利名稱：：改良的晶體物質(zhì)的制作方法改良的晶體物質(zhì)本發(fā)明涉及改良的晶體物質(zhì)以及其在治療與曱狀腺功能障礙相關(guān)的病癥中的用途。WO01/60784涉及新的化合物，所述化合物是甲狀腺P受體的激動劑。實施例1描述了3-[3,5-二溴-4-4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基-氨基-3-氧代丙酸的合成。該化合物在下文中稱為化合物I,并具有下式(工)化合物I的合成是相當(dāng)困難的，US2003/0157671涉及改進(jìn)的合成方法。該方法(以及WO01/60784中實施例1的方法)產(chǎn)生特定的晶型，所述晶型在本文中被稱為N-l晶型。遺憾的是，已證實N-1晶型不穩(wěn)定?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物I可以兩種新的晶型被合成，這兩種新的晶型與其它形式的相同化合物相比具有改良的特性。因此，在第一方面，本發(fā)明提供結(jié)晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基-氨基-3-氧代丙酸(化合物I)，其特征在于粉末X-射線衍射(XRD)圖的主峰為20=16.1±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2和24.2±0.2。本發(fā)明的該第一種新晶體物質(zhì)在整個說明書中稱為N-6型。XRD中其它重要但不及主峰的峰可見于20=8.9+0.2、23.0±0.2、25.9+0.2、29.1±0.2、29.4±0.2和30.3±0.2。代表性的完整的X射線衍射圖顯示在圖1中。表1給出了強(qiáng)度大于10%的那些^按最強(qiáng)峰歸一化)。表lN-6型的XRD26IS8.9441.710.0110.111.0011.816.12100』16.8211.718*5416.220.1275.420.6673.922.5921,223.0044，624.2169.125.9328.229.1444.529.3723.030.3325.0另外一種表征本發(fā)明的新晶體物質(zhì)N-6型的方法是利用其差示掃描量熱(DSC)熱鐠圖。通常，所述物質(zhì)的DSC鐠圖顯示在174土6X:(外推起始點為170士6"C)具有單一的最大放熱。至182士6X:發(fā)生完全熔解，熔解熱是約88J/g。代表性的DSC曲線顯示在圖2中。此外，本發(fā)明的新晶體物質(zhì)N-6型可通過其傅立葉轉(zhuǎn)換紅外(FTIR)光鐠進(jìn)行表征。代表性的FTIR光鐠顯示在圖3中。當(dāng)然，任何XRD、DSC或FTIR圖的準(zhǔn)確細(xì)節(jié)將取決于多個因素，例如所用的儀器和物質(zhì)的純度。DSC圖尤其可以是儀器依賴性的。整個本說明書中引用的數(shù)字均參閱TAinstrumentsMDSC-2920儀器的用法。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明提供這樣純度水平的N-6型，其中至少卯％、特別是至少95%、最優(yōu)選基本上所有的所存在的化合物I是N-6型?？砂凑誛O01/60784或US2003/0157671中所述合成化合物I本身。然后可通過下述方法將所得的物理結(jié)構(gòu)與N-6型不同的化合物I轉(zhuǎn)化成N-6型所述方法包括在合適的溶劑中制備化合物I的溶液，并在獲得N-6型的條件下^Vft為晶種的N-5型晶體(見下面)或N-6型晶體?；蛘?，可原位制備化合物I的溶液并將該溶液直接用于獲得N-6型晶體?；衔颕的特征在于N-5型和N-6型之間的精巧的熱力學(xué)平衡。因此，在低于約50'C的溫度下，可將N-5型晶體或N-6型的晶體用作晶種^化合物I的溶液中以制備N-6型晶體。本文中合適的溶劑包括例如水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或己醇)、酮(例如丙酮)、DMSO、酯(例如乙酸乙酯)、酸(例如乙酸)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF)、硝基曱烷或硝基乙烷、或烴(例如甲苯或己烷)、或其混合物?？砂聪率鲋苽銷-5型。當(dāng)已有N-6型晶體時，進(jìn)一步制備N-6型的一個優(yōu)選方法包括制備化合物I在醇或醇混合物(例如乙醇/異丙醇混合物)中的溶液；加入水；任選地過濾所得溶液；以及向所得的溶液中投入作為晶種的N-6型晶體以進(jìn)一步產(chǎn)生N-6型晶體。雖然N-5型通常非常穩(wěn)定，但是在某些條件下其可轉(zhuǎn)化成N-6型。因此，另一種制備N-6型的方法包括將N-5型在醇/水混合物中調(diào)漿足夠長的一段時間以使其轉(zhuǎn)化成N-6型。通常需要長時間，典型地為6至10天。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)N-6型具有多個有利的特性。尤其是，其是高度穩(wěn)定的，在高達(dá)至少170'C時是熱穩(wěn)定的，并且在高達(dá)95。/。的相對濕度下不吸濕。在第二方面，本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基-苯基卜氨基-3-氧代丙酸(化合物I)，其特征在于X-射線衍射(XRD)圖的主峰為2G=9.0±0.2、14.7±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2和24.3±0.2。本發(fā)明的此第二新晶體物質(zhì)在整個說明書中稱為N-5型。其它明顯但較不突出的峰可見于26=14.1+0.2、16.1±0.2、18.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.7±0.2和29.4±0.2。典型的完整X射線衍射圖示于圖4。表2給出了強(qiáng)度大于8%的那些峰(按最強(qiáng)峰歸一化)。表2N-5型的XRD261%8.658.09.00100.014.1113.614，7231.316.1214.917.568.0is-5915.00910.919.5623.121.6154.123.1414.523,5118.623.8625.124.2931.724.6617.927.118.929.4018.530.2912.3另外一種表征本發(fā)明的新晶體物質(zhì)N-5型的方法是利用其差示掃描量熱(DSC)熱譜。通常所述物質(zhì)的DSC熱譜顯示在173士6。C(外推起始點為176'C)具有單一的最大放熱。熔解熱為約81J/g。典型的DSC曲線示于圖5。當(dāng)然，任何XRD或DSC圖的準(zhǔn)確細(xì)節(jié)將取決于多個因素，例如所用的儀器和物質(zhì)的純度。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明提供這樣純度7jC平的N-5型，其中至少卯％、優(yōu)選至少95%、最優(yōu)選基本上所有的化合物I是N-5型?？筛鶕?jù)WO01/60784或US2003/0157671中所述合成化合物I本身。然后可通過下述方法將所得的物理結(jié)構(gòu)與N-5型不同的化合物I轉(zhuǎn)化成N-5型，所述方法包括制備化合物I在合適的溶劑中的溶液，并在產(chǎn)生N-5型晶體的條件下進(jìn)行重結(jié)晶?；蛘?，可原位制備化合物I的溶液并直接使用該溶液以獲得N-5型晶體。本文中合適的溶劑包括例如水，醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或己醇)，酮(例如丙酮)，DMSO,酯(例如乙酸乙酯)，酸(例如乙酸)，腈(例如乙腈)，酰胺(例如DMF)，硝基曱烷或硝基乙烷，或烴(例如甲苯或己烷)，或其混合物。在一個實施方案中，優(yōu)選在室溫下制備化合物I在醇中的溶液，并通過加入水而實現(xiàn)重結(jié)晶。或者，可在升高的溫度下制備化合物I在硝基乙烷中的溶液，并通過冷卻而實現(xiàn)重結(jié)晶。在上述方法的一種變化形式中，淤漿法(slurryprocess)可用于制備N-5型。例如，可制備化合物I在合適的溶劑(例如醇或醇的混合物)中的溶液，并可加入水以產(chǎn)生懸液。然后可攪拌所得的漿一段時間使得足以產(chǎn)生N-5型。在某些條件下，N-5型可轉(zhuǎn)化成N-6型，因此當(dāng)制備N-5型時需要小心地將該轉(zhuǎn)化降至最小。例如，應(yīng)當(dāng)避免延長與某些溶劑尤其是醇溶劑的接觸(即接觸幾天以上)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)N-5型具有多個有利的特性。尤其是，其是高度穩(wěn)定的，在高達(dá)至少170。C時是熱穩(wěn)定的，并且在高達(dá)95%的相對濕度時是不吸濕的。一般而言，其不轉(zhuǎn)化成其它形式或者僅轉(zhuǎn)化得非常慢；例如，如果在醇存在下調(diào)漿，則其能穩(wěn)定數(shù)天，但在非常長的一段時間后，可能會轉(zhuǎn)化成N-6型。顯然，可使用相似的方法制備N-6型和N-5型。本領(lǐng)域技術(shù)人員借助本文的實施例可容易地確定的精確反應(yīng)條件，通過此精確反應(yīng)條件可確定產(chǎn)物的性質(zhì)。與N-6型和N-5型進(jìn)4亍比較，由US2003/1057671的方法制備的晶型(本文中稱為N-l型)的X射線衍射的主峰為2e=7.2±0.2、9.1±0.2、11.5±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、24.8±0.2、27.3±0.2和29.3±0.2，其它明顯但強(qiáng)度較弱的峰可見于20=18.5±0.2、22.3±0.2、26.8±0.2和30.4±0.2。N-l型的典型的完整X射線衍射圖示于圖6,與N-5型和N-6型的XRD一起進(jìn)行比較。圖6中N-l型的第一個峰是由于雜質(zhì)造成的，應(yīng)不計入。表3列出了強(qiáng)度大于10%的那些峰。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>通常N-l型的DSC熱鐠顯示在116士6。C(外推起始點為111士6。C)具有單一的最大放熱。熔解熱為約58J/g。N-l型的典型DSC曲線示于圖7。N-l型的穩(wěn)定性小于N-6型或N-5型，僅在高達(dá)約125。C時是熱穩(wěn)定的，并且在50%的相對濕度時變?yōu)槲鼭裥缘?。?dāng)溶解或調(diào)漿于多種常用試劑例如醇(比如甲醇、乙醇或異丙醇)，硝基甲烷或硝基乙烷中以及醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)與水的混合物中時，N-l型可轉(zhuǎn)化成N-5型和/或N-6型(取決于確切的條件)。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含N-6型和/或N-5型以及藥學(xué)上可接受的載體?？衫萌魏魏线m的方法配制所述藥物組合物并施用給人或其它哺乳動物。優(yōu)選地，其被配制成供口服施用的固體或液體形式，或供局部施用、胃腸外注射、或供直腸施用。合適的藥物組合物形式以及施用方法包括WO01/60784中所述的那些。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種其它治療劑。用于聯(lián)合治療的合適的化合物列于WO01/60784中。本發(fā)明的晶體物質(zhì)可通過激動作用而用于治療或預(yù)防與曱狀腺受體(尤其是曱狀腺j3受體)相關(guān)的病癥。這樣的病癥包括肥胖癥，高膽固醇血癥，動脈粥樣硬化，抑郁，骨質(zhì)疏松癥，甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退，非毒性曱狀腺腫，乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌，青光眼，心血管疾病，充血性心力衰竭，以及皮膚病比如銀屑病、真皮萎縮、創(chuàng)傷愈合、瘢痕瘤、紋(stria)、蜂窩組織(cellulite)、粗糙皮膚、光化性皮趺損傷、扁平苔蘚、魚鱗病(ichtyosis)、痤瘡、銀屑病、Dernier，s病、濕滲、異位性皮炎、氯座掩(chloracne)、糠滲和皮趺螨(skinacarring)。進(jìn)一步的詳情可見于WO01/60784中。因此，本發(fā)明還提供了用于治療的本發(fā)明的晶體物質(zhì)或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、這樣的晶體物質(zhì)或組合物在制備用于治療與甲狀腺疾病相關(guān)的病癥的藥物中的用途、以及選擇性激動哺乳動物中甲狀腺P受體的作用的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的晶體物質(zhì)或藥物組合物。任何個案病例中所需的劑量水平將取決于多種因素，包括施用途徑和所治療病癥的嚴(yán)重程度。極一般地，施用的劑量水平為每人每天約0.001至500mg的化合物I,更優(yōu)選約0.01至約100mg，最優(yōu)選約0.01至25mg(比如0.01至lmg)。如果需要，為了施用的目的，可將有效日劑量分成多個劑量，例如每天2至4個分開的劑量。參照附圖舉例說明本發(fā)明，其中圖1是N國6型的XRD。圖2是N-6型的差示掃描量熱曲線。圖3是N國6型的FTIR。圖4是N-5型的XRD。圖5是N-5型的差示掃描量熱曲線。圖6是N-1型的XRD，以及N-5型和N-6型的XRD。圖7是N-1型的差示掃描量熱曲線。下述實施例舉例說明本發(fā)明。利用RigakuRu300(RigakuCorporation4-14-4,Sendagaya，Shibuya-Ku,Tokyo151-0051,JAPAN)進(jìn)行X射線粉末衍射。輻射源是旋轉(zhuǎn)陽極，在50kV和100mA發(fā)射CuKa輻射(1=1.54179A)下進(jìn)行操作。在MAR345圖像板(MarresearchGmbH,Norderstedt(Hamburg),Germany)上釆集數(shù)據(jù)。利用Fit2D(v.12.081APHammersley,ESRF，BP220,38043Grenoble,France)分析數(shù)據(jù)以降低衍射環(huán)并最優(yōu)化光束中心的位置。利用2920MDSCV2.5F儀器，通過在10"C/分鐘的溫度梯度下測試DSC鋁坩鍋中約5-10mg樣品而得到DSC曲線。下述實施例舉例說明本發(fā)明。實施例1:N-6型的制備實施例1A:方法A通過加熱溶液至30并在此溫度下保持10分鐘將3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基]-苯基-氨基]-3-氧代丙酸(8.15g，N-l型，根據(jù)US2003/0157671進(jìn)行制備)溶解在60ml溶劑(40ml乙醇+20ml水)中。然后以lr:/分鐘將溶液冷卻至25C未發(fā)生成核現(xiàn)象。在溶液溫度保持恒定期間，以非常慢的200^11/分鐘的速度向此試驗中投入淤漿形式(0.1g在20ml水中調(diào)漿)的晶種(通過DSC、IR和XRD證實是純的N-5型)。l小時后，溶液變混濁。另外以同樣的速度加入水(約30ml)。然后停止加水，因為溶液變?yōu)椴煌该骱驼承缘?。?51C17小時后，以0.331C/分鐘將溶液冷卻至8t!并過濾。得到N-6型(其身份通過XRD證實)。實施例1B:方法B30n下，將3-[[3,5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基-氨基l-3-氧代丙酸(0.63kg,N-l型，根據(jù)US2003/0157671進(jìn)行制備)溶解在被異丙醇變性的乙醇(2.77L)中。加入去離子水(1.39L),使溫度維持在30X:。在濾筒(0.3mm)中過濾溶液并將所述濾器用被異丙醇變性的乙醇(0.38L)與去離子水(0.19L)的混合物進(jìn)行沖洗。將所得溶液冷卻至25t!。在約1.5小時內(nèi)，加入N-6型(13g)在去離子7jC(1.26L)中的懸液。在約45分鐘內(nèi)加入去離子水(0.32L)沖洗滴液漏斗。在約4小時內(nèi)加入去離子水(1.58L)并攪拌所得懸液約15小時。在約4小時內(nèi)加入去離子水(0.79L),在3小時內(nèi)將懸液冷卻至8匸并攪拌約15小時。過濾產(chǎn)物，用去離子水(0.95L)沖洗濾餅。將濕濾餅在25匸的夾套溫度(jackettemperature)下干燥約24小時，得到0.61kg(收率94%)的N-6型。實施例1C:方法C在20n下，將根據(jù)下述實施例2制備的主要由N-5型所組成的固體化合物I在乙醇:水混合物(l:5體積)中調(diào)漿8天。制得N-6型。實施例2:N-5型的制備實施例2A:方法A室溫下，將3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基-氨基-3-氧代丙酸(100mg，N-l型，根據(jù)US2003/0157671進(jìn)行制備)溶解在乙醇(300nl)中。攪拌下加入去離子水UO(HiL)，加入水后溶液變澄清。再加入水(100nL),溶液變混濁。再加入去離子水(100nL)并在室溫下在磁力攪拌器上將混合物再攪拌2小時。過濾溶液，將固體用空氣流干燥，得到66mg的N-5型(通過XRD鑒定)。實施例2B:方法B室溫下，將3-[[3,5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基-氨基]-3-氧代丙酸(100mg，N-l型，根據(jù)US2003/0157671進(jìn)行制備)溶解在2-丙醇(500jxl)中。攪拌下加入去離子水(1500pL)，室溫下在磁力攪拌器上將混合物再攪拌2小時。過濾溶液，將所得固體用空氣流干燥，得到58mg的N-5型(通過XRD鑒定)。實施例2C:方法C通過將N-l型溶解在20ml硝基乙烷中并將溶液加熱至78"C來制備相當(dāng)于70C下飽和濃度的化合物I的溶液。然后將溶液冷卻至65匸。當(dāng)結(jié)晶器溫度達(dá)到所期望的溫度時，使溫度保持恒定24小時。未觀察到成核現(xiàn)象。然后將溫度降至64"C，24小時后降至63t:。4天后開始成核。重復(fù)該實驗3次，在所有情況下均形成了N-5型。實施例2D:N-5型的穩(wěn)定性在l小時、48小時和5天后，在5t:、25■C和30<C下測定N-5在乙醇:水混合物(1:1,1:1.3和1:2)中淤漿的穩(wěn)定性。在任何這些試驗中，純N-5均未轉(zhuǎn)化為任何其它形式。DSC和FTIR證實了這一點。權(quán)利要求1.結(jié)晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸，其特征在于粉末X-射線衍射圖的主峰在2θ＝16.1±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2和24.2±0.2。2.權(quán)利要求l的晶體物質(zhì)，其特征在于X-射線衍射圖還在26=8.9+0.2、23.0±0.2、25.9+0.2、29.1±0.2、29.4±0.2和30.3±0.2處具有明顯的峰。3.權(quán)利要求2的晶體物質(zhì)，其特征在于X-射線衍射圖含有基本上如下的主峰261%8.9441.710.0110.111.0011.816.12100.016.8211.718*5416.220.1275.420.6673.922.5921.223.0044.624.2169.125.9328.229.1444*529.3723.030.3325.04.權(quán)利要求1至3中任一項的晶體物質(zhì)，其差示掃描量熱曲線顯示在174±61具有單一的最大放熱。5.權(quán)利要求1至4中任一項的晶體物質(zhì)，其純度水平為其中至少卯％、優(yōu)選至少95%、最優(yōu)選基本上所有所存在的3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(1-曱基乙基)-苯氧基-苯基-氨基]-3-氧代丙酸是所需要的晶型。6.制備權(quán)利要求1至5中任一項的晶體物質(zhì)的方法，包括制備3-[[3,5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基]-氨基-3-氧代丙酸在合適的溶劑中的溶液、并且在獲得所期望晶型的條件下投入作為晶種的權(quán)利要求1至5或10至14中任一項的晶體物質(zhì)的晶體。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑是水、醇、酮、DMSO、酯、酸、腈、酰胺或烴，或其混合物。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述溶劑是醇/水混合物。9.權(quán)利要求8的方法，包括制備3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-曱基乙基)-苯氧基-苯基-氨基-3-氧代丙酸在醇或醇混合物中的溶液、加入水、任選地過濾所得溶液、以及向所得溶液中投入作為晶種的權(quán)利要求1至5中任一項的物質(zhì)的晶體以產(chǎn)生所需形式的其它晶體。10.結(jié)晶形式的3-[[3,5-二溴-4-4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基卜苯基-氨基-3-氧代丙酸，其特征在于粉末X-射線衍射圖的主峰在29=9.0±0.2、14.7±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2和24.3±0.2。11.權(quán)利要求10的晶體物質(zhì)，其特征在于乂-射線衍射圖還在20=16.1±0.2、18.6±0.2、23.1±0.2、23.5±0.2、24.7±0.2和29.4±0.2處具有明顯的峰。12.權(quán)利要求ll的晶體物質(zhì)，其特征在于X-射線衍射圖含有基本上如下的主峰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>13.權(quán)利要求10至12中任一項的晶體物質(zhì)，其差示掃描量熱曲線顯示在173士6"C具有單一的最大放熱。14.權(quán)利要求10至13中任一項的晶體物質(zhì)，其純度水平為其中至少90%、優(yōu)選至少95%、最優(yōu)選基本上所有所存在的3-[[3,5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-曱基乙基)-苯氧基-苯基l-氨基]-3-氧代丙酸是所需要的晶型。15.制備權(quán)利要求10至14中任一項的晶體物質(zhì)的方法，其包括制備3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸在合適的溶劑中的溶液，并在產(chǎn)生所期望形式的晶體的條件下進(jìn)行重結(jié)晶。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述溶劑是水、醇、酮、DMSO、酯、酸、腈、酰胺、硝基曱烷或硝基乙烷、或烴，或其混合物。17.權(quán)利要求15的方法，其中制備3-[[3,5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基卜苯基]-氨基-3-氧代丙酸在醇中的溶液、并通過加入水而實現(xiàn)重結(jié)晶。18.權(quán)利要求15的方法，其中制備3-[[3,5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基]-苯基-氨基-3-氧代丙酸在硝基乙烷中的溶液、并通過冷卻實現(xiàn)重結(jié)晶。19.制備權(quán)利要求10至14中任一項的晶體物質(zhì)的方法，包括制備3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯基卜氨基-3-氧代丙酸在合適的溶劑中的溶液、并在獲得所期望晶型的物質(zhì)的條件下投入作為晶種的權(quán)利要求10至14中任一項的物質(zhì)的晶體。20.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5和10至14中任一項的晶體物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體。21.用于治療方法中的權(quán)利要求1至5和10至14中任一項的晶體物質(zhì)或權(quán)利要求20中組合物。22.用于治療與甲狀腺功能障礙相關(guān)的病癥的權(quán)利要求21的晶體物質(zhì)或組合物。23.用于治療肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、曱狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退、非毒性甲狀腺肺、乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌、青光眼、心血管疾病、充血性心力衰竭以及皮膚病癥的權(quán)利要求21的晶體物質(zhì)或組合物。24.權(quán)利要求1至5或10至14中任一項的晶體物質(zhì)在制備用于治療與甲狀腺功能障礙相關(guān)的病癥的藥物中的用途。25.權(quán)利要求24的用途，其中所述病癥是肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺功能減退或亞臨床曱狀腺功能減退、非毒性甲狀腺腫、乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌、青光眼、心血管疾病、充血性心力衰竭或皮膚病癥。26.—種選擇性激動哺乳動物中甲狀腺P受體的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至5或10至14中任一項的晶體物質(zhì)或權(quán)利要求20的組合物。27.—種治療哺乳動物中與甲狀腺功能障礙相關(guān)的病癥的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1至5或10至14中任一項的晶體物質(zhì)或權(quán)利要求20的組合物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述病癥是肥胖癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退、非毒性甲狀腺腫、乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌、青光眼、心血管疾病、充血'性心力衰竭或皮膚病癥。全文摘要本發(fā)明涉及3-[[3，5-二溴-4-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-氧代丙酸的新的晶型，所述晶型的特征在于粉末X-射線衍射圖的主峰在2θ＝16.1±0.2、20.1±0.2、20.7±0.2和24.2±0.2，或2θ＝9.0±0.2、14.7±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2和24.3±0.2。文檔編號C07C233/25GK101421229SQ200780010821公開日2009年4月29日申請日期2007年3月27日優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日發(fā)明者奧克·拉斯穆松,尼拉伊·加爾格,拉摩克里希南·奇丹巴拉姆,桑德拉·格拉欽申請人:卡羅生物股份公司;布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司