專利名稱：氨基酸修飾的姜黃素及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸修飾的姜黃素，尤其涉及1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮及其合成方法、 本發(fā)明進(jìn)一步涉及1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮作為抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用，本發(fā)明屬于姜黃素的衍生物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
姜黃素[(1，7_ 二-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5_ 二酮]是中藥姜黃的活性成份，具有廣泛的藥理性質(zhì)，1985年印度的Kuttan等首次提出姜黃和姜黃素具有抗腫瘤作用的可能性。此后，眾多學(xué)者對(duì)姜黃素的抗腫瘤作用及機(jī)制進(jìn)行了研究，認(rèn)為姜黃素可以抑制腫瘤細(xì)胞系生長(zhǎng)。姜黃素因抗癌譜廣及毒副作用小而被美國(guó)國(guó)立腫瘤所列為第3代癌化學(xué)預(yù)防藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。然而，新近的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素在體內(nèi)的抗腫瘤活性偏低、體內(nèi)吸收少、代謝過(guò)快、應(yīng)用受到限制。發(fā)明人了解，天然氨基酸被廣泛用于改善藥物的吸收和代謝。于是，發(fā)明人用天然氨基酸對(duì)姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備新型1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，以期獲得理想的水溶解度、吸收性質(zhì)和代謝性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供一類具有抗腫瘤活性的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮；本發(fā)明目的之二是提供一種合成上述具有抗腫瘤活性的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮的方法；本發(fā)明上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
權(quán)利要求
1.具有抗腫瘤活性的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示其中，AA選自L-丙氨酰基、L-苯丙氨?；?、L-纈氨酰基、L-絲氨酰基、L-蘇氨酰基、 L-酪氨?；?、L-脯氨?；?、L-甲硫氨?；?、L-谷氨?；-天冬酰基、L-色氨酰基、L-硝基精氨酰基、甘氨?；?、L-賴氨?；?、L-谷氨酰胺?；?、L-天冬酰胺?；?、L-亮氨酰基或 L-異亮?；?br> 2.一種合成權(quán)利要求1所述具有抗腫瘤活性的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮的方法，包括(1)制備3-甲氧基-4-(2-丁酰氧基)苯甲醛；(2)制備6-(4-羥基-3-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；(3)以步驟⑴和步驟⑵的產(chǎn)物為原料進(jìn)行反應(yīng)，制備得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮；(4)將1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮進(jìn)行皂化，得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯-3，5-二酮；(5)將1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯_3，5- 二酮和鹽酸L-氨基酸芐酯或?qū)妆交撬岚被崞S酯進(jìn)行偶聯(lián)，即得。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(5)中所述的鹽酸L-氨基酸酸芐酯選自鹽酸L-絲氨酸芐酯、鹽酸L-蘇氨酸芐酯或鹽酸L-脯氨酸芐酯。
4.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(5)中所述的對(duì)甲苯磺酸氨基酸芐酯選自對(duì)甲苯磺酸L-丙氨酸芐酯、甲苯磺酸L-苯丙氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-纈氨酸芐酯、 對(duì)甲苯磺酸L-酪氨酸芐酯、L-甲硫氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-谷氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-天冬氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-色氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-硝基精氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-甘氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-賴氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-亮氨酸芐酯或?qū)妆交撬酟-異亮氨酸芐酯、對(duì)甲苯磺酸L-谷氨酰胺芐酯或?qū)妆交撬酟-天冬氨酰胺芐酯。
5.一種治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權(quán)利要求1所述的 1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6_庚二烯_3，5- 二酮和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
6.權(quán)利要求1所述的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7- (4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5- 二酮在制備抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了氨基酸修飾的姜黃素及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明用天然氨基酸對(duì)姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了通式I所示的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮。本發(fā)明采用MTT法評(píng)價(jià)了通式I所示的化合物抑制K562、H22、HL60和S180四株細(xì)胞增殖活性，計(jì)算通式I所示的化合物抑制這四種腫瘤細(xì)胞增殖的IC50值。試驗(yàn)結(jié)果表明，通式I所示的化合物能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，可制備成抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07C231/02GK102241604SQ201010171559
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者張?bào)阋? 彭師奇, 趙明 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)