專利名稱：氨基甲酸六氟異丙基酯衍生物，其制備及其治療用途的制作方法
氨基甲酸六氟異丙基酯衍生物，其制備及其治療用途本發(fā)明涉及氨基甲酸六氟異丙基酯衍生物，其制備及其治療用途。所述化合物對(duì)MGL酶(單酰甘油脂肪酶)具有抑制活性。W02009141238和W02010009207公開(kāi)了含有氨基甲酸六氟異丙基酯的GPR119受體
激動(dòng)劑。((Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine Carbamatesas Inhibitors of Endocannabinoid Hydrolases》(J. Z. Long, X Jin, A. Adibekian, ff. Liet al.)公開(kāi)了 MGL酶抑制劑，其具有帶有氨基甲酸酯的N-哌啶環(huán)。W02009/052319公開(kāi)了其他類型的MGL酶抑制劑的化合物。本發(fā)明的主題為式(I)化合物
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 R1表示苯基、萘基、茚滿基、苯并》惡唑基、苯并異噴唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嗓二唑基、吲唑基、異喝唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噻二唑基、吡唑基、二氫苯并禱嗪基或二氫吲哚基； R2表示一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氧代、CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 或吡咯烷-SO2 的基團(tuán)； R3表示選自苯基或唑基的基團(tuán)； 以及化合物4-{[3-(2_甲基嘧啶-4-基)苯磺?；被鵠甲基}哌啶-1-甲酸2，2，2-二氟-1-( 二氟甲基)乙酯， 所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于Z 表示鍵或 CH2、(CH2)2, CH=CH, C = C, OCH2 或 OC (CH3)2,所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其特征在于 A 表示鍵、氧原子、硫原子、0CH2、0(CH2)2、NH、NHCH2 或 NH(CH2)2、S02 或 CO、CONH、CONHCH2或 CONH (CH2)2, SO2NH, SO2NHCH2 或 SO2NH (CH2)2, SO2NHCO, S02NHC0NH 或 S02NHC0NHCH2、0C0NH、NHCONH、NHC0NHCH2、N (CH3) CONHCH2、NHCONH (CH2) 2 或 N (CH3) CONH (CH2) 2 或 SO2N (CH3) CH2, 所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其特征在于m和η表示1，所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其特征在于m表不I且η表不O,所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其特征在于m和η表示0，所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其特征在于 R1表示苯基、萘基、茚滿基、苯并嗤唑基、苯并異.喝唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喝二唑基、吲唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噻二唑基、吡唑基、二氫苯并喝嗪基或二氫吲哚基； R2表示一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氧代、CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 或吡咯烷-SO2 的基團(tuán)； R3表示選自苯基或喝唑基的基團(tuán);Z 表示鍵或 CH2、(CH2)2, CH=CH, C E C、OCH2 或 OC (CH3) 2 ； A 表示鍵、氧原子、硫原子、0CH2、0(CH2)2、NH、NHCH2 或 NH(CH2)2、S02 或 CO、CONH、C0NHCH2或 CONH (CH2)2, SO2NH, SO2NHCH2 或 SO2NH (CH2)2, SO2NHCO, S02NHC0NH 或 S02NHC0NHCH2、0C0NH、NHCONH、NHC0NHCH2、N (CH3) CONHCH2、NHCONH (CH2) 2 或 N (CH3) CONH (CH2) 2 或 SO2N (CH3) CH2 ； m和n彼此獨(dú)立地表示等于O或I的整數(shù)， 所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，其特征在于將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，所述式(II)化合物為
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式⑴化合物的方法，其中A表示CON(Ra)、CON(Ra)-(C1-C6)亞烷基、SO2N(Ra)、S02N(Ra)-(C「C6)亞烷基、N(Rb) CON(Ra)、N(Rb)CON(Ra)-(C1-C6)亞烷基、OCON(Ra)或 OCON(Ra)-(C1-C6)亞烷基，其特征在于將式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng) 式(IV)化合物為R-Z-W(IV) 其中R和Z如在權(quán)利要求1中的式(I)化合物中所定義，W表示C0C1、S02C1、NC0、0C0C1或N(Rb)COCI官能團(tuán)，Ra和Rb如在權(quán)利要求1中的式(I)化合物中所定義， 式(V)化合物為
11.式(V)化合物
12.藥物，其特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物、或該化合物與可藥用酸的加成鹽。
13.藥物組合物，其特征在于其包含至少一種權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用賦形劑。
14.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防其中涉及通過(guò)MGL酶代謝的內(nèi)源性2-花生四烯?；视?2-AG)和內(nèi)源性1(3)-2-花生四烯?；视秃?或任何其它底物的病癥的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述化合物為堿的形式或?yàn)榭伤幱名}的形式，所述藥物用于預(yù)防或治療以下疾病 急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、惡心、進(jìn)食障礙、代謝綜合征、脂代謝紊亂、神經(jīng)和精神病癥、急性或慢性神經(jīng)變性疾病、癲癇、睡眠障礙、心血管疾病、腎臟缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)障礙、變應(yīng)性疾病、寄生蟲(chóng)性、病毒性或細(xì)菌性感染疾病、炎性疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼部病癥、肺部病癥、胃腸疾病、尿失禁或膀胱炎癥。
16.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于制備用于治療或預(yù)防其中涉及通過(guò)MGL酶代謝的內(nèi)源性2-花生四烯?；视?2-AG)和內(nèi)源性I (3)-2-花生四烯?；视秃?或任何其它底物的病癥的藥物。
17.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，所述化合物為堿的形式或?yàn)榭伤幱名}的形式，其用于預(yù)防或治療以下疾病 急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、惡心、進(jìn)食障礙、代謝綜合征、脂代謝紊亂、神經(jīng)和精神病癥、急性或慢性神經(jīng)變性疾病、癲癇、睡眠障礙、心血管疾病、腎臟缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)障礙、變應(yīng)性疾病、寄生蟲(chóng)性、病毒性或細(xì)菌性感染疾病、炎性疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼部病癥、肺部病癥、胃腸疾病、尿失禁或膀胱炎癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)氨基甲酸六氟異丙基酯衍生物其中R、Z、A、m和n如說(shuō)明書(shū)中定義，所述化合物為堿的形式或者為與酸的加成鹽的形式。該化合物可用作MGL酶(單酰甘油脂肪酶)的抑制劑。
文檔編號(hào)C07D403/04GK103068797SQ201180038323
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者R.巴奇, D.丘雷特, L.埃文, C.霍納特, J.朱尼斯, F.馬格特 申請(qǐng)人:賽諾菲