金剛烷基化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及JNK抑制劑和用于抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥的相應(yīng)方法、制劑和組合物。本申請公開了如下在式(I)中所述的JNK抑制劑，其中變量如本文中定義。本文中公開的化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)JNK的活性和治療與JNK活性相關(guān)的疾病。公開了采用所述化合物抑制JNK和治療JNK介導(dǎo)的病癥等的方法和制劑，以及制備本文中公開的所述化合物和相應(yīng)組合物的方法。
【專利說明】金剛院基化合物 [0001]C-Jun N-末端激酶(JNK)連同p38和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成員。已經(jīng)鑒定了三種截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)，它們編碼10種剪接變體。JNKl和JNK2在廣泛多樣的組織中表達，而JNK3主要在神經(jīng)元中表達，和較小程度地在心臟和睪丸中表達。JNK家族的成員通過促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α (TNF-α)和白介素_1β (IL_1 β )以及環(huán)境緊張而激活。JNK的激活通過它的上游激酶，ΜΚΚ4和ΜΚΚ7，經(jīng)由Thr-183和Tyr_185的雙磷酸化而介導(dǎo)。已經(jīng)顯示，MKK4和MMK7可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKKl和MEKK4，這取決于外部刺激和細(xì)胞情境。JNK信號傳導(dǎo)的特異性是通過使用稱為JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號傳導(dǎo)復(fù)合物來實現(xiàn)的，所述復(fù)合物含有激酶級聯(lián)的多個組分。通過磷酸化特異底物，JNK已經(jīng)顯示在炎癥、T細(xì)胞功能、凋亡和細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用，所述底物包括轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun，激活蛋白-1(APl)家族成員，和ATF2，以及非轉(zhuǎn)錄因子如IRS-1和Bcl-2。據(jù)認(rèn)為JNK的過度激活是自身免疫、炎癥、代謝、神經(jīng)學(xué)疾病以及癌癥中的重要機制。
[0002]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)自身免疫疾病，其特征在于關(guān)節(jié)的慢性炎癥。除了由炎癥過程導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛以外，大多數(shù)RA患者最終發(fā)展使人衰弱的關(guān)節(jié)損傷和變形。在細(xì)胞和動物模型中幾條令人信服的藥理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)強烈提示激活的JNK在RA發(fā)病機理中的相關(guān)性和重要性。首先，在來自RA患者的人關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)和來自關(guān)節(jié)炎動物模型的嚙齒動物的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中都檢測到JNK的異常激活。另外，通過選擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子和MMP的生成。重要地，在具有佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis)的大鼠中或在具有膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠中施用選擇性JNK抑制劑，通過抑制細(xì)胞因子和膠原酶表達，有效地保護關(guān)節(jié)免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。
[0003]哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細(xì)胞炎癥過程的存在和與氣道結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性。該病癥已經(jīng)顯示由氣道中的許多細(xì)胞類型所驅(qū)動，包括T淋巴細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞?；谧罱母拍铗炞C研究，JNK已經(jīng)顯現(xiàn)為對于哮喘的有希望的治療靶標(biāo):已經(jīng)顯示，JNK抑制劑顯著阻斷在激活的人氣道平滑細(xì)胞中的RANTES生產(chǎn)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大鼠和小鼠模型中由于它們減少細(xì)胞浸潤、炎癥、高反應(yīng)性、平滑肌增生和IgE生產(chǎn)的能力而顯示良好的功效。這些觀察結(jié)果提示JNK在變應(yīng)性炎癥以及與高反應(yīng)性相關(guān)的氣道重塑過程中的重要作用。因此，預(yù)計JNK活性的阻斷將對哮喘的治療有益。
[0004]II型糖尿病是最嚴(yán)重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損害，其是長期低水平炎癥和與氧化應(yīng)激相關(guān)的異常脂質(zhì)代謝的結(jié)果。已經(jīng)報道，JNK活性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病靶組織中異常升高。JNK途徑被促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的激活通過在Ser3tl7處磷酸化胰島素受體底物-1 (IRS-1)來負(fù)向地調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)，由此有助于胰島素抗性和葡萄糖耐量。有說服力的遺傳學(xué)證據(jù)來自精細(xì)的動物模型研究，該研究使用與遺傳性(ob / ob)肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk—r小鼠。JNKl喪失(JNK1+)，但是JNK2功能未喪失(jnk2_1 _)，保護肥胖小鼠免于體重增加，增加血糖穩(wěn)態(tài)水平，和降低血漿胰島素水平。這些研究證明了 JNK抑制劑在治療肥胖/ II型糖尿病中的潛在效用。
[0005]神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和卒中，是CNS疾病，其特征在于突觸損失，神經(jīng)元萎縮和死亡。導(dǎo)致c-Jun激活的JNK途徑已經(jīng)顯示在分離的原代胚胎神經(jīng)元和多種神經(jīng)元細(xì)胞系在引入各種各樣的刺激之后的凋亡中發(fā)揮因果作用。在AD患者的人腦或嚙齒動物的腦切片中觀察到了 JNK的過度激活，所述嚙齒動物的腦切片來源于神經(jīng)變性疾病的動物模型。例如，在來自AD患者的死后的腦中檢測到增加的磷酸-JNK。在AD的嚙齒動物模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突觸可塑性的損害，所述AD是通過施用β_淀粉樣蛋白肽來誘導(dǎo)的。在H)的動物模型(MPTP模型)中，與神經(jīng)元細(xì)胞死亡同時觀察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。將JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因轉(zhuǎn)移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通過抑制MPTP-介導(dǎo)的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶激活，因此阻斷了黑質(zhì)中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導(dǎo)的缺血性卒中的動物模型中，缺失JN3但是不缺失JNl或JNK2的小鼠對于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動劑 )_介導(dǎo)的發(fā)作或神經(jīng)元死亡具有抗性。這些數(shù)據(jù)提示，JNK3主要負(fù)責(zé)谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥中的一個重要成分?？傊?，這些數(shù)據(jù)提示JNK是對于與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的多種CNS疾病的有吸引力的靶標(biāo)。
[0006]不受控制的細(xì)胞生長，增殖和遷移以及脫調(diào)節(jié)的血管發(fā)生導(dǎo)致惡性腫瘤形成。JNK信號傳導(dǎo)途徑可能在凋亡中不是獨自起作用，持續(xù)的JNK激活導(dǎo)致APl激活最近已經(jīng)暗示有助于特定癌癥類型的細(xì)胞存活，所述癌癥如神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和BCL-ABL轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞。在神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的情形中，在大多數(shù)原發(fā)性腦瘤樣品中看到增強的JNK / APl活性。對于轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調(diào)抗凋亡bcl_2基因的表達。有趣地，在難治性AML(急性髓細(xì)胞白血病)患者中看到的多耐藥性和過度增殖已經(jīng)與這些AML樣品中存在的持續(xù)的JNK活性因果關(guān)聯(lián)。白血病細(xì)胞中JNK的激活導(dǎo)致外排泵的誘導(dǎo)表達，所述外排泵如負(fù)責(zé)多耐藥性的mdrl和MRPI。此外，激活的JNK途徑還上調(diào)響應(yīng)于氧化應(yīng)激包括谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶π和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶的具有生存益處的基因。
[0007]腎病特征在于由進行性腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化導(dǎo)致腎單位功能喪失。腎病可能由于包括炎癥，高血壓，糖尿病或由抗生素，造影劑或其他腎毒性物質(zhì)導(dǎo)致的急性組織損傷的許多病癥而發(fā)展。JNK信號傳導(dǎo)已經(jīng)顯示在來自許多人腎病的病理樣本中被上調(diào)，所述人腎病包括免疫和非免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，糖尿病腎病，高血壓，急性損傷，并且似乎在多囊腎病中起到信號傳導(dǎo)作用。對于JNK的重要作用和JNK抑制劑治療潛力的具有說服力的證據(jù)得到了腎損傷動物模型研究的支持。JNK在大鼠抗腎小球基膜誘導(dǎo)的腎小球腎炎模型中增加，并且在急性和慢性疾病范例中腎功能都通過特定抑制劑得到改善。JNK在Dahl鹽敏感高血壓大鼠，一種高血壓腎病的模型中增加，以及在腎缺血再灌注損傷的模型中增加。JNK可以有助于腎損傷的細(xì)胞機理部分地在于上調(diào)巨噬細(xì)胞中的促炎介質(zhì)，以及在腎小球和管狀上皮的細(xì)胞中直接激活促纖維化和促凋亡途徑。在多種疾病模型中通過抑制JNK改善腎功能的能力暗示JNK為治療各種病因的腎病的有吸引力的標(biāo)靶。
[0008]一方面，本申請?zhí)峁┦絀化合物
[0009]。
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是CH，并且X1是C(=0) 0CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R是苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項所述的化合物，其中Y是CH并且Y2是Cl。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項所述的化合物，其中Y是N并且Y2是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是OH或OC(=0)Y1’。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NHS(=0)#、
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NHC(=OH1’。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NHC(=0)C(CH3)20C(=0)CH3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NHC(=0) C (CH3) 20H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NHC(=0) CH3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中Y1是NHC(=0) C(CH3)315
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組: rel-3-[4-((lS, 2S, 3R, 5S, 7S)-5-羥基-金剛烷_2_基氨基甲?；?_芐基]_4_氧代-1-苯基-1，4- 二氫_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2R, 3R, 5S, 7S)-5-羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_羥基-金剛烷-2-基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4- ((IS, 2R, 3R, 5S, 7S) _5_羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-N- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羥基-金剛烷_2_基)-苯甲酰胺； rel-3-[4-((1S，2S, 3R, 5S, 7S)-5-乙酰氧基-金剛烷-2-基氨基甲酰基)-芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_氨基-金剛烷-2-基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2R, 3R, 5S, 7S) _5_氨基-金剛烷-2-基氨基甲?；?_芐基]_4_氧代-1-苯基-1，4- 二氫_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((lS，2S， 3R，5S，7S)-5-氨基-金剛烷_2_基氨基甲酰基)_芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3- [4- ((IS, 2S, 3R, 5S，7S) -5-乙酰氨基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-芐基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3- {4_[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2，2- 二甲基-丙酸氨基)-金剛燒 ~2~ 基氨基甲?；鵠-芐基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3- {4- [ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金剛烷_2_基氨基甲?；鵠-芐基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3- {4- [ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-羥基-2-甲基-丙酰氨基)-金剛烷 _2_ 基氨基甲?；鵠-芐基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4-((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-環(huán)丙燒橫酸氨基-金剛燒~2~基氨基甲酸基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4_ 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-甲橫酸氨基_金剛燒~2~基氨基甲酸基)-節(jié)基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氣 _3_ {4_[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-羥基-2-甲基-丙基氛基)~ 金剛燒 _2_ 基氨基甲酰基]-芐基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((1S，2S, 3R, 5S, 7S)-5-乙酰氨基-金剛烷-2-基氨基甲酰基)-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S，7S) -5-環(huán)丙烷磺酰氨基-金剛烷_2_基氨基甲?；?-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3- [4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_甲磺酰氨基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3- {4-[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2, 2- 二甲基-丙酸氨基)-金剛燒~2~基氨基甲酸基]-芐基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；rel-3- {4- [ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金剛烷_2_基氨基甲酰基]-芐基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3- {4-[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-羥基-2-甲基-丙酸氨基)-金剛燒~2~基氨基甲?；鵠-芐基}-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羥基-金剛烷_2_基氨基甲?；?_2_甲氧基-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[2-氟-4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-芐基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2S, 3R, 5S, 7S)-5-羥基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-芐基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氫-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-7-氣 _3_[4_ ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羥基-金剛燒 ~2~ 基氛基甲酸基)~2~ 氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-2-甲酸甲酯；和 Rel-4-(7-氯-2- Pf唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氫-喹啉-3-基甲基)-N- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羥基-金剛烷_2_基)-苯甲酰胺。
15.一種治療患有JNK介導(dǎo)的病癥的受治者的JNK介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向需要其的受治者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥以細(xì)胞增殖為特征。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是哮喘。
19.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是糖尿病。
20.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是阿爾茨海默病。
21.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是帕金森病。
22.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是缺血性卒中。
23.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是癌癥。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述癌癥是腦癌。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述癌癥是白血病。
26.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述JNK介導(dǎo)的病癥是腎病。
27.一種藥物組合物，其包含與至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物。
28.一種用于治療JNK介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向需要其的患者共同給藥治療有效量的與權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物聯(lián)合的抗炎化合物。
29.權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物可用于治療JNK介導(dǎo)的病癥。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
31.如上所述的發(fā)明。
【文檔編號】C07D215/48GK103476754SQ201280017406
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月6日
【發(fā)明者】阿德里安·慧慶·張, 凱文·理查德·格廷, 南希-愛倫·海恩斯, 埃里克·默茨, 齊莉達, 錢義民, 南森·羅伯特·斯科特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司