二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物及其結(jié)晶形式、以及它們的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶形式，以及它們的制備方法。本發(fā)明提供的二甲氧基多西紫杉醇丙酮化物，以及相應(yīng)的結(jié)晶形式具有更高的穩(wěn)定性，利用它們作為原料藥制成具有抗癌和抗白血病功效的藥物制劑，更便于產(chǎn)品的質(zhì)量控制，會(huì)使得制劑產(chǎn)品有效期長(zhǎng)、質(zhì)量更佳；同時(shí)，活性原料中包含的丙酮更少，因而具有更高的安全性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物及其結(jié)晶形 式、以及它們的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定 轉(zhuǎn)化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶形式，以及它們的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 固體藥物有結(jié)晶型和非結(jié)晶型(無(wú)定形）之分。構(gòu)成藥物結(jié)晶的基本單元為晶格， 在晶格中藥物分子以一定的規(guī)律排列；而無(wú)定形是分子以無(wú)序的方式排列，不具有明確的 晶格。若藥物結(jié)晶中包含結(jié)晶溶劑分子，就稱(chēng)為溶劑化物，當(dāng)該溶劑為水時(shí)（即含有結(jié)晶 水)，通常稱(chēng)為水合物。如果固體藥物可存在不同的晶型，或存在結(jié)晶型與無(wú)定形，或存在非 溶劑化物與溶劑化物、不含或含有結(jié)晶水等現(xiàn)象，就稱(chēng)為該藥物存在多晶型現(xiàn)象。
[0003] 藥物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致，存在多晶型現(xiàn)象的藥物 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化學(xué)和物理性質(zhì)，如不同的熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng) 性、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度等。多晶型藥物由于不同晶型之 間理化性質(zhì)的不同，可能對(duì)原料藥及制劑的制備，原料藥及制劑的穩(wěn)定性，制劑的溶出度及 生物利用度等產(chǎn)生影響。比如不同的表觀溶解度致使制劑有不同的溶出度，并可能導(dǎo)致生 物利用度的不同；不同的光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、密度等可能影響制劑的制備工藝；不同的化學(xué) 反應(yīng)性可導(dǎo)致藥品穩(wěn)定性的差異。藥品溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性等的差異進(jìn)而可能影響 藥品的質(zhì)量可控性、安全性和有效性。
[0004] 由于多晶型問(wèn)題可能影響藥品的安全有效性和質(zhì)量可控性，應(yīng)當(dāng)針對(duì)不同情況采 取相應(yīng)的措施。粉末X -射線衍射是常用的研究和區(qū)分不同晶型的有效方法，該方法不僅 可用于不同晶型的定性區(qū)分，而且在建立特征衍射峰與不同晶型含量之間的定量關(guān)系后， 粉末X -射線衍射（XPRD)還可用于不同晶型比例的定量控制。
[0005] 二甲氧基多西紫杉醇，化學(xué)名為：4 -乙酰氧基-2a -苯甲酰氧基-5@，20 -環(huán) 氧-1 -輕基-7 @，10 @ -二甲氧基-9 -氧代紫杉-11 -稀-13 a -基（2R, 3S) - 3 -叔 丁氧基撰基氛基-2 -輕基-3 -苯基丙酸醋（4 - acetoxy - 2 a - benzoyIoxy - 5 0，20 - ep oxy -I -hydroxy -7 3，10 3 -dlmethoxy -9 -oxotax -11 _en -13 a -yl(2R，3S)_3 -tert -butoxyc arbonylamino -2 -hydroxy -3 -phenylproplonate)，通常也可以稱(chēng)為 7 B，10 B -二甲氧基多 西紫杉醇（dimethoxy docetaxel)，或者卡巴他賽(本發(fā)明以下統(tǒng)稱(chēng)為"卡巴他賽"，CAS號(hào)： 183133 -96 - 2)，具有顯著的抗癌和抗白血病功效，研究表明其即為存在上述多晶型現(xiàn)象的 物質(zhì)。
[0006] 卡巴他賽以及相關(guān)結(jié)晶形式的制備可以根據(jù)以下申請(qǐng)中的具體描述方法完成：
[0007] 國(guó)際申請(qǐng)WO 9630355或國(guó)際申請(qǐng)WO 9925704可以制備得到卡巴他賽，然而根據(jù) 這些申請(qǐng)中的方法獲得的產(chǎn)物并不是晶體物質(zhì)。
[0008] 國(guó)際申請(qǐng)WO 200480026128公開(kāi)了第一種卡巴他賽晶體化合物--卡巴他賽一丙 酮溶劑化物，并進(jìn)行了表征，確定為晶型A。
[0009] 國(guó)際申請(qǐng)WO 200980102389公開(kāi)了卡巴他賽的乙醇化物、水合物及無(wú)水合物的五 種晶型，分別是經(jīng)由晶型A制備出晶型B、C、D、E和F，以及它們的制備方法，并對(duì)其中部分 晶型進(jìn)行了表征。
[0010] 然而，一種藥物雖然存在多種晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，僅有部分晶 型在原料藥及其制劑的生產(chǎn)制備過(guò)程中能夠形成。因此，研發(fā)工作中重點(diǎn)應(yīng)考慮那些在原 料藥制備、制劑制備、以及原料藥及制劑貯藏過(guò)程中可能形成的晶型。對(duì)于存在多晶型現(xiàn)象 的藥物，研發(fā)過(guò)程中需要考慮多晶型對(duì)原料藥及制劑穩(wěn)定性、對(duì)制劑溶出及生物利用度的 影響，以及對(duì)原料藥及制劑制備工藝的影響。
[0011] 上述晶型B、C、D、E和F的制備存在諸多缺點(diǎn)，包括制備程序繁瑣，例如無(wú)水晶型 C、D、E的制備；或者制備條件苛刻，例如無(wú)水晶型B和E需要在KKTC或更高溫度下進(jìn)行長(zhǎng) 時(shí)間處理。已知這幾種晶型的卡巴他賽的熔點(diǎn)或者分解點(diǎn)在150°C左右，長(zhǎng)時(shí)間高溫處理易 引起產(chǎn)品分解，最終導(dǎo)致雜質(zhì)增多，純度降低。而相同晶型的異核晶體，包括卡巴他賽乙醇 化物或者乙醇/水異溶劑化物的制備更是復(fù)雜，必須先制備出無(wú)水晶型，然后在后者的基 礎(chǔ)上才遺制備出來(lái)。
[0012] 一般情況下，晶體物質(zhì)的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于相應(yīng)的無(wú)定型物質(zhì)。卡巴他賽分子 量較高，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子中具有較多的極性基團(tuán)，因而，其以晶體形式存在的原料藥具有 有效期長(zhǎng)、質(zhì)量更佳的優(yōu)點(diǎn)。雖然已經(jīng)公開(kāi)的卡巴他賽晶型較多，然而，于2010年6月 上市的卡巴他賽活性成分為卡巴他賽一丙酮化物制備得到的晶型A，通用名為卡巴他賽 (Cabaz itaxe 1，商品名：JEVTANA)，即由該晶型A制備的制劑。
[0013] 然而，研究表明：A晶型的卡巴他賽一丙酮化物穩(wěn)定性較差，分子中的丙酮易分 解，嚴(yán)重影響原料藥的質(zhì)量控制，進(jìn)而必定影響到其制劑的有效性和安全性。因而，有必要 找到更加合適的卡巴他賽，即二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物，以及二甲氧 基多西紫杉醇一丙酮化物穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物新的結(jié)晶形式。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的之一在于，提供二甲氧基多西紫 杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物。
[0015] 本發(fā)明的另一目的在于，提供二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶 形式。
[0016] 本發(fā)明的又一目的在于，提供二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物及其 結(jié)晶形式的制備方法。
[0017] 本發(fā)明提供的二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0018]

【權(quán)利要求】
1. 二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物，結(jié)構(gòu)式如下：
其中，X=l/2 或 1/5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物，其特征在于，當(dāng) X=l/5時(shí)，結(jié)構(gòu)式如下：
3. 權(quán)利要求2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶形式，其包含在 乂-射線粉末衍射分析譜圖中由20表示的7.2、7.4、7.8、8.1、8.8、9.8、11.1、13.5和15.〇 士 0.2°的衍射角。
4. 權(quán)利要求2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶形式，其包含在 X-射線粉末衍射分析圖譜圖中由2 0表示的7. 2、7. 4、7. 8、8. 1、8. 8、9. 8、10. 2、10. 4、11. 1、 13. 5、14. 3、15. 0 和 15. 2 士 0. 2° 的衍射角。
5. 權(quán)利要求2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶形式，其包含在 X-射線粉末衍射分析譜圖中由2 0表示的7. 2、7. 4、7. 8、8. 1、8. 8、9. 8、10. 2、10. 4、11. 1、 12. 6、12. 9、13. 5、14. 3、15. 0 和 15. 2 士 0? 2° 的衍射角。
6. 權(quán)利要求1或2所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物的制備方法，包括： 將二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物于真空條件下，在干燥劑存在或不存在的條件下，40? 60°C加熱24?120小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，加熱時(shí)間為24?96小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，加熱時(shí)間為24小時(shí)，得到的二甲 氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物的結(jié)構(gòu)式如下：
9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，加熱時(shí)間為48?96小時(shí)，得到 的二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的轉(zhuǎn)化物的結(jié)構(gòu)式如下：
〇
10. 權(quán)利要求3?5任意一項(xiàng)所述二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物轉(zhuǎn)化物的結(jié)晶形式 的制備方法，包括：將二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物于真空條件下，在干燥劑存在或不存 在的條件下，40?60°C加熱48?96小時(shí)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6?10任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，加熱溫度為55°C。
12. 根據(jù)權(quán)利要求6?10任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述干燥劑為：無(wú)水 氯化鈣或五氧化二磷。
【文檔編號(hào)】C07D305/14GK104277014SQ201310287491
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月4日
【發(fā)明者】王海勇, 來(lái)庚, 孫天宇 申請(qǐng)人:北京新天宇科技開(kāi)發(fā)有限公司