一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法。所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法通過嚴格控制成鹽過程中的體系溫度、降溫速度、落機溫度，可以提高鹽酸乙胺丁醇的純度，使得采用純度較低的乙胺丁醇原料藥即可以生產符合藥典標準的鹽酸乙胺丁醇，并且達到一個較高的產率，本發(fā)明所述的鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法為鹽酸乙胺丁醇的合成提供了一條簡便、成本更低的途徑。
【專利說明】—種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于抗結核藥物制備領域，具體涉及一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸乙胺丁醇屬于抗結核藥，該藥對結核桿菌有較強的抑制作用，但對其他細菌作用不明顯，而且與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，廣泛適用于各型肺結核及肺外結核。
[0003]鹽酸乙胺丁醇是一種乙胺丁醇右旋體的鹽酸鹽，由乙胺丁醇右旋體與鹽酸成鹽制備得到。乙胺丁醇分子中含有兩個手性碳原子，有三種旋光異構體，右旋體對結核桿菌的活性是內消旋體的12倍，是左旋體的200?500倍，故臨床主要使用其右旋體的鹽酸鹽。關于右旋乙胺丁醇的合成路線已有較多文獻報道，主要分為直接法和間接法，工業(yè)上多采用間接法，先合成乙胺丁醇的關鍵中間體(S)-2-氨基丁醇，再通過與二氯乙烷進行N-烷基化反應，生成乙胺丁醇，收率約為75%。無論是采用直接法或是間接法，得到的右旋乙胺丁醇的一般的純度在93%?98%。
[0004]隨著藥品質量標準的提高，對原料藥有關物質的要求也越來越高。2010年版中國藥典(二部)的增補本中，鹽 酸乙胺丁醇的有關物質項要求，內消旋體的含量不得超過1%，其他單個雜質(包括左旋體)的含量不得超過0.1%,總雜質的含量不得超過1%。鹽酸乙胺丁醇的純度受到原料藥的影響很大，因為在成鹽過程中，現(xiàn)有的工藝難以防止雜質進入最終產品，因此，現(xiàn)有技術中，要合成達到藥典標準純度的鹽酸乙胺丁醇，一般選擇兩種途徑:一是對乙胺丁醇原料進行嚴格純化，使其純度在99%以上，這樣的原料藥制備的鹽酸鹽一般純度也能在99%以上，但是這樣的純化難度很大，特別是當乙胺丁醇的純度越接近99%，其純化越困難，因此成本極高；二是采用一般純度的乙胺丁醇先成鹽，然后對得到的鹽經過多次反復純化，使其純度達到99% ;無論是上述哪一種方法，都大大增加了生產成本，同時，多次反復純化會使反應的總收率下降，抑制了企業(yè)的產能。
[0005]現(xiàn)有技術中，未有一種簡便的成本較低的鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，使其制備的鹽酸乙胺丁醇純度可以達到藥典的標準。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供以一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法。該方法制備的的鹽酸乙胺丁醇純度高，并且收率也較高。
[0007]本發(fā)明的上述目的通過如下技術方案予以實現(xiàn):
一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，包括如下步驟:
51.將乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并將所得乙胺丁醇乙醇溶液轉移至容器中，調節(jié)體系溫度在60-80°C，然后攪拌下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5-4 ；
52.控制體系降溫速度<14°C/30min，控制落機溫度在4?12°C，在落機溫度下進行保溫，減壓抽濾，洗滌，干燥，得到所述鹽酸乙胺丁醇；
步驟S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為93、8%。[0008]一般地，如果是采用右旋氨基丁醇與二氯乙烷反應合成的乙胺丁醇，其反應一般在乙醇溶液中進行，因此所述的乙胺丁醇原料直接就是乙胺丁醇乙醇溶液。
[0009]如果是采用其它方法制備的乙胺丁醇，則可以將其溶于乙醇中，進行S1.的處理。
[0010]作為一種優(yōu)選方案，S1.中體系溫度優(yōu)選為7(T80°C。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，體系的溫度對鹽酸乙胺丁醇的純度影響較為顯著，當采取較高的體系溫度時，純度的提高會更為顯著。
[0011]作為一種最優(yōu)選方案，S1.中體系溫度最優(yōu)選為80°C。
[0012]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，體系降溫速度對鹽酸乙胺丁醇也有一定的影響，降溫速度過快會導致產品的純度下降。選擇較緩慢的降溫速度，有助于進一步提高鹽酸乙胺丁醇的純度。如果降溫速度過低，會導致生產工時過長，生產能耗大。作為一種優(yōu)選方案，S2.中體系降溫速度優(yōu)選在6?10°C /30min。在此速度下，鹽酸乙胺丁醇的純度和產率都較高，并且生產工時較合適。
[0013]作為一種優(yōu)選方案，S2.中，落機溫度優(yōu)選為4?8°C。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，落機溫度的選擇對純度略有影響，對收率的影響較大。一般地，適度降低落機溫度，可以得到相對較高的收率。
[0014]作為一種最優(yōu)選方案，S1.中，體系溫度最優(yōu)選為80°C, S2.中體系降溫速度最優(yōu)選在6°C /30min，落機溫度最優(yōu)選為8°C。發(fā)明人經過反復實驗證實，在此工藝條件下，制備的鹽酸乙胺丁醇產品的純度及產率能夠達到最佳的平衡，其產品純度穩(wěn)定維持在99%以上，產率也能穩(wěn)定在80%以上。
[0015]作為一種優(yōu)選方案，S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為95?98%。本發(fā)明所述成鹽方法可以顯著地提高鹽酸乙胺丁醇的純度，當選擇的乙胺丁醇原料的純度在95、8%時，采用本發(fā)明所述.的成鹽方法可以保證成鹽直接得到的產品純度在99%以上，即達到藥典的標準。
[0016]若乙胺丁醇原料的純度在93、5%，則可能制備得到的鹽酸乙胺丁醇不一定能穩(wěn)定在99%以上，但可通過I次的重結晶即能達到99%以上，因此，與現(xiàn)有的方法相比，其也更簡便且成本更低。
[0017]S2.中，保溫時間可以根據(jù)現(xiàn)有技術作選擇，對產品的純度和產率沒有影響，作為一種優(yōu)選方案，S2.中，保溫時間為30min。
[0018]本發(fā)明所述方法適用于鹽酸乙胺丁醇的工業(yè)化生產，作為一種優(yōu)選方案，乙胺丁醇原料的量為10(Tl50kg。
[0019]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
本發(fā)明通過發(fā)明人對鹽酸乙胺丁醇成鹽工藝的摸索，發(fā)現(xiàn)可以通過對成鹽工藝的嚴格控制，提高鹽酸乙胺丁醇的純度，使得采用純度較低的乙胺丁醇原料藥即可以生產符合藥典標準的鹽酸乙胺丁醇，并且達到一個較高的產率，該方法為鹽酸乙胺丁醇的合成提供了一條簡便、成本更低的途徑。
【具體實施方式】
[0020]下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的解釋說明，但具體實施例并不對本發(fā)明作任何限定。除非特別說明，實施例中所涉及的試劑、方法均為本領域常用的試劑和方法。
[0021]實施例中，所用的乙胺丁醇乙醇溶液由右旋氨基丁醇和二氯乙烷反應合成得到，鹽酸乙醇溶液為自制，質量濃度大于14.7%。無水乙醇為廣州化學試劑廠產品。
[0022]實施例中，鹽酸乙胺丁醇純度的測定方法如下:采用高效液相色譜法測定鹽酸乙胺丁醇的純度。取待測試樣約20mg，精密稱定，置20ml量瓶中，加乙腈約10ml、三乙胺
0.5ml，超聲5分鐘使溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，精密量取4ml，置IOml量瓶中，精密加入0?)-(+)-α-甲基芐基異氰酸酯15μ1，密塞，搖勻，置70°C水浴保溫20分鐘，放冷，搖勻，作為供試品溶液(臨用新制);精密量取1ml，置200ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相為甲醇-水(64.5:35.5)，檢測波長為215nm，柱溫為40°C。乙胺丁醇衍生物峰的保留時間約為14分鐘，乙胺丁醇衍生物峰與相對保留時間約為1.3處的雜質II衍生物峰的分離度應大于4.0。精密量取供試品溶液與對照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中，如在乙胺丁醇衍生物相對保留時間0.75至1.5之間有雜質峰，雜質II衍生物峰面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0 %)，其它單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.2倍(0.1% )，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0%)，供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.1倍的雜質峰可忽略不計。
[0023]實施例1-11
實施例1-11的鹽酸乙胺丁醇合成按如下步驟進行，
S1.將100kg乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并將所得乙胺丁醇乙醇溶液轉移至容器中，調節(jié)體系溫度，然后攪拌下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，使PH值控制在3.5-4 ；
S2.控制體系降溫速度和落機溫度，在落機溫度下進行保溫30min，減壓抽濾，適量無水乙醇分4次洗滌，濾渣抽干后于70-80°C干燥，得到所述鹽酸乙胺丁醇；
步驟S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為94%。
[0024]S1.中體系溫度、S2.中降溫速度、落機溫度如表I所示。
[0025]表 1
【權利要求】
1.一種鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，包括如下步驟:.51.將乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并將所得乙胺丁醇乙醇溶液轉移至容器中，調節(jié)體系溫度在60-80°C，然后攪拌下緩慢滴加鹽酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5-4 ；.52.控制體系降溫速度≤14°C/30min，控制落機溫度在4-12°C，在落機溫度下進行保溫，減壓抽濾，洗滌，干燥，得到所述鹽酸乙胺丁醇；步驟S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為93、8%。
2.根據(jù)權利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S1.中體系溫度為70-80。。。
3.根據(jù)權利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S1.中體系溫度為80。。。
4.根據(jù)權利要求1至3中任意一項權利要求所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S2.中體系降溫速度在6-10°C /30min。
5.根據(jù)權利要求1至3中任意一項權利要求所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S2.中落機溫度為4-8°C。
6.根據(jù)權利要求4所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S2.中落機溫度為4 -8。。。
7.根據(jù)權利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S1.中，體系溫度為80°C, S2.中體系降溫速度在6°C /30min，落機溫度為8V。
8.根據(jù)權利要求1所 述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的純度為95-98%。
9.根據(jù)權利要求1所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，S2.中，保溫時間為30mino
10.根據(jù)權利要求I所述鹽酸乙胺丁醇成鹽結晶方法，其特征在于，乙胺丁醇原料的量為 100-150kg。
【文檔編號】C07C213/08GK103435501SQ201310348505
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月12日 優(yōu)先權日:2013年8月12日
【發(fā)明者】黎洪, 高建勝, 司徒少金, 黃子健, 潘碧妍 申請人:廣州白云山明興制藥有限公司