專利名稱：晶狀頭孢烯酸加成鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)腸吸收式Ⅰ的7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯及其制備方法
已經(jīng)研制了許多臨床上適用的，有廣譜抗菌作用的頭孢菌素。然而，大多數(shù)只適宜非腸道給藥，如若全給口服，則吸收很差。而在很多情況對高活性的抗菌素希望患者口服用藥，因為這種治療方式簡便，治療費用也相當(dāng)?shù)汀?br> 在某些情況下，頭孢菌素4-羧基酯化后就可能提高胃腸道的吸收度。因為頭孢菌素酯本身通常沒有抗菌活性，要選擇的酯，是在其吸收后，經(jīng)對機體特異的酶-酯酶迅速完全的再裂開成有游離羧基的頭孢菌素。
德國專利說明書P3，804，841和P3，809，561中敘述了許多7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯對不同的動物都容易在腸道被吸收。發(fā)現(xiàn)在德國專利說明書P3，804，841敘述的酯中，式Ⅰ中的酯是特別有趣的。
這個酯在1-新戊酰基的1-位有一個不對稱碳原子，因此就存在R-和S-型異構(gòu)體或其混合物。在德國專利說明書P3，804，841中敘述的式Ⅰ中酯的制備過程，產(chǎn)生的物質(zhì)為無定形。兩個非對映體吸收度相同。
用常規(guī)的有機溶劑試圖使Ⅰ結(jié)晶化，未獲成功。此外，在結(jié)晶一步兩個非對映體因有不同溶解度使得比例改變了。
基于氨基的弱堿性，式Ⅰ的酯制備鹽時，只有與強酸反應(yīng)才能成功。在用上述化合物以專利或其它文獻敘述的制備各種頭孢菌素酯的結(jié)晶鹽的方法都未得到所希望的結(jié)果。例如制備鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽只得到無定形產(chǎn)物。
而根據(jù)本發(fā)明的方法卻意外地得到結(jié)晶產(chǎn)物。
然而，制備含有兩個異構(gòu)體大約1∶1的結(jié)晶性酯或結(jié)晶性鹽是很值得努力嘗試的。這種操作導(dǎo)致純度的改善，也改善了不穩(wěn)定β-內(nèi)酰胺的穩(wěn)定度。純度可由物理化學(xué)參數(shù)像高熔點、溶解度、穩(wěn)定性和△3/△2雙鍵異構(gòu)體的比例等來測定。用這種方法獲得規(guī)定組成或能重現(xiàn)組成的產(chǎn)物也是可能的，在這種情況下，用于制備鹽的溶劑或其他物質(zhì)摻入或吸收進晶格中。
本發(fā)明涉及通式Ⅱ的結(jié)晶性的，化學(xué)計量的腸可吸收的鹽。
其中R代表氫或C1-C4烷基以及順式位的＝N-OH基。
如果R為C1-C4-烷基，那么它就可代表，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，或叔丁基。R為氫、甲基或乙基較好，若為甲基或乙基更好。R可以在鄰位、間位或?qū)ξ唬趯ξ蛔詈?。酸加成鹽最好是苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或?qū)σ一交撬猁}。
本發(fā)明進而涉及通式Ⅱ化合物的制備方法，其中包括式Ⅰ的無定形物與通式Ⅲ的酸在有機溶劑中反應(yīng)，需要的話，可向該溶液加其它有機溶劑或水以引發(fā)和/或完成該結(jié)晶作用。
其中R如上述一樣含義。
酸部分可稍微過量一些，相對于式Ⅰ中酯來說最好是1～1.5個當(dāng)量。
溶劑的選擇是重要的，為了獲得兩個異構(gòu)體大約1∶1的比例，必須選擇溶劑系統(tǒng)使實際上定量回收鹽。
對反應(yīng)適宜的溶劑是與水不混溶的有機溶劑，例如乙酸乙酯，乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯，但最好是以后可能需要加水時與三相混溶的溶劑。
適宜的與水混溶的有機溶劑是C1-C4醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，丙醇，丁醇，2-丁醇，異丁醇，叔丁醇，丙酮，四氫呋喃或這些溶劑的混合物。乙醇，丙醇和丙酮特別適宜。為了完成該結(jié)晶化作用，把與水不混溶的溶劑如正己烷，甲苯，乙醚或二異丙醚加到結(jié)晶在水和與水混溶的溶劑混合物的懸浮液中。若反應(yīng)是在與水不混溶的有機溶劑中進行，自然也可加這種溶劑。
在按照本發(fā)明加水時，所加水的總量為有機溶液體積的約20倍為宜，但也可加更多的水量。
有機溶液與水或其它有機溶劑合并時要慢慢進行，例如可以滴，其滴加速度以使得到好結(jié)晶產(chǎn)物為準(zhǔn)。
結(jié)晶化在室溫下進行為宜。在象0～40℃的溫度也可得到好的結(jié)果。隨后攪拌時間大約3小時或者更長，以完成結(jié)晶化作用。
這樣得到式Ⅱ的結(jié)晶鹽用常規(guī)實驗室方法分離出來，例如低真空過濾，並除去附著的溶劑。
如果于高真空下(＜1mmHg)過濾得到結(jié)晶，則，有機液劑和水都被除掉，特別是有干燥劑存在下，例如象濃硫酸，磷酸酐和苛性堿或苛性蘇打以及硅膠。
用式Ⅱ的結(jié)晶鹽進行的穩(wěn)定性研究表明，其穩(wěn)定性與堿Ⅰ相比大大改善了。
對各種動物的試驗證明，這種鹽胃腸吸收良好。
本發(fā)明通式Ⅱ的化合物以常規(guī)的藥物劑型口服給藥，如膠囊，片劑，粉劑，糖漿或懸浮液。所用劑量取決于病人的年齡，癥狀和體重以及療程。通常每天大約0.2g至5g之間，以每天0.5g-3g間為宜。本化合物最好是分劑量給藥，例如每天2-4次，每次劑量含活性物質(zhì)在50和500mg之間。
口服制劑可含有常規(guī)的賦形劑和/或稀釋劑。例如適宜膠囊或片劑的有粘合劑像明膠，山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素，稀釋劑如乳糖，蔗糖，淀粉，磷酸鈣或聚乙二醇，潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，適宜液體制劑的像水或油懸浮劑，糖漿或類似已知劑型。
以下按本發(fā)明制備的式Ⅰ的化合物7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥基亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2二甲基丙酰氧基)乙酯的鹽的操作實例做為本專利的進一步解釋，但不限于此。
操作實例操作實例17-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯苯磺酸鹽將0.44g(1份當(dāng)量)苯磺酸在9ml乙酸乙酯中的溶液滴加到1.5g(2.77mmol)7-〔2-(2氨基-4-噻唑-基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯在21ml乙酸乙酯的溶液中。開始結(jié)晶后，混合物再攪拌30分鐘，吸濾出結(jié)晶，用少量乙醚洗滌。經(jīng)CaCl2/石蠟真空干燥后，得1.4g所要的標(biāo)題化合物，在偏振光顯微鏡下鑒定為結(jié)晶物質(zhì)，根據(jù)HPLC測定兩個非對映體的組成大約為1∶1的混合物。M.P.198℃(分解)1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，2 x s，叔丁基)，1.48(1H，dd，CH(CH3))，3.2(3H，2 x s，OCH3)，3.47-3.7(2H，2 x dd，S-CH2)，4.13(2H，bs，3′-CH2)，5.21(1H，2 x d，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6HZ，7-H)，6.8(1H，2 x s，噻唑)，6.9(1H，dq，CH-CH3)，7.3(3H，m，芳香.H)，7.6(2H，m，arom.H)，9.65(1H，d，NH)，12.05(1H，bs，肟).
元素分析C27H32N5O11S3計算值. C46.3 H4.8 N10.0 O25.1 S13.8(699.78)試驗值C46.3H4.8N10.1O25.3S13.5操作實例27-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羥酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯甲苯磺酸鹽將570mg(3mmol)對-甲苯磺酸在1ml丙酮中的溶液加到1.08g(2mmol)的7-〔2-(2-氨基4-噻唑-基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羥酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯在3ml丙酮的溶液中。然后在攪拌下，慢慢滴加28ml水，迅速形成結(jié)晶懸浮液。吸濾出結(jié)晶性沉淀，用3ml水洗滌8次，經(jīng)CaCl2/石蠟真空干燥。得1.08g所要的標(biāo)題化合物，按HPLC分析，兩個非對映體的組成大約為1∶1，在偏振光顯微鏡下鑒定為結(jié)晶。m.p.190℃(分解)
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，2 x s，tert.-butyl)，1.47(1H，dd，CH-CH3)，2.3(3H，s，CH3on the 芳環(huán))，3.2(3H，2 x s，OCH3)，3.47-3.7(2H，2 x dd，S-CH2)，4.13(2H，bs，CH2-OCH3)，5.23(1H，2 x d，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6Hz，7-H)，6.83(1H，2 x s，噻唑)，6.9(1H，dq，CH-CH3)，7.1 and 7.5(4H，d，芳環(huán).H)，9.68(1H，d，NH)，12.08(1H，bs，肟).
元素分析C28H36N5O11S3計算值. C47.1 H4.9 N9.8 O24.7 S13.5(713.80)實驗值C47.4H4.9N10.0O24.4S13.1操作實例37-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯對-乙基苯磺酸鹽將664mg對-乙基苯磺酸(3mmol)在1ml丙酮的溶液加到1.08g(2mmol)7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯在3ml丙酮的溶液中，然后在攪拌下，慢慢加28ml水。加完以后，放晶種于混合物並攪拌15分鐘。結(jié)晶性沉淀被吸濾出，用3ml水洗滌8次，用真空經(jīng)CaCl2/石蠟干燥。得1.28g所要標(biāo)題化合物，HPLC分析，兩個異構(gòu)體的組成大約為1∶1的混合物，在偏光顯微鏡下鑒定為結(jié)晶。m.p.170℃(分解)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，2 x s，tert.-butyl)，1.17(3H，t，CH3CH2-)，1.5(3H，dd，CH-CH3)，2.6(2H，q，CH3-CH2-)，3.2(3H，2 x s，OCH3)，3.47-3.7(2H，2 x dd，S-CH2)，4.13(2H，d，CH2OCH3)，5.23(1H，2 x d，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6Hz，6-H)，5.83(1H，2 x dd，J＝6HZ，7-H)，6.83(1H，2 x s，噻唑-H)，6.9(1H，dq，CH-CH3)，7.15 and 7.51(4H，d，芳香 H)，9.67(1H，d，NH)，12.05(1H，bs，酚-H).
元素分析C29H37N5O11S3理論值 C47.9 H5.1 N9.6 O24.2 S13.2(727.86)實驗值C47.6H5.2N9.8O24.0S13.3操作實例47-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯甲苯磺酸鹽。
將2.1g(11mmol)對-甲苯磺酸在5ml乙醇中的溶液滴加到5g(9.3mmol)7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯在32ml乙醇的溶液中。室溫攪拌30分鐘后，將280ml異丙醚加到形成的結(jié)晶糊中，混合物攪拌片刻。吸濾出形成的沉淀，用少量異丙醚洗滌，剩余物經(jīng)CaCl2/石蠟真空干燥，得5.4g所要標(biāo)題所列化合物的結(jié)晶，據(jù)HPLC分析兩個異構(gòu)體的混合物的組成大約為1∶1，其物理化學(xué)性質(zhì)與操作實例2的相同。
m.p.190℃(分解)操作實例57-〔2-(2-氨基基)-2-(順)-羥亞氨-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯甲苯磺酸鹽將1.8g(15mmol對甲苯磺酸在5ml丙酮的溶液滴加到5g(9.3mmol)7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯在35ml丙酮的溶液中。攪拌片刻后，形成稠厚的沉淀。攪拌15分鐘后，慢慢滴加總體積為185ml二異丙醚，使結(jié)晶完全，混合物攪拌短時間。吸濾出沉淀，用少量異丙醚洗滌，經(jīng)CaCl2/石蠟真空干燥，得5.9g標(biāo)題化合物結(jié)晶，HPLC分析，兩個非對映體的混合物組成大約為1∶1，物理化學(xué)性質(zhì)與操作實例2的產(chǎn)物相同。
m.p190℃(分解)操作實例67-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯甲苯磺酸鹽將2.1g(11mmol)對一甲苯磺酸在5ml丙酮的溶液滴加到7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(順)-羥亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸α-(2，2-二甲基丙酰氧基)乙酯在35ml丙酮的溶液中。攪拌片刻后，慢慢加叔丁甲醚使沉淀完全。攪拌15分鐘后，吸濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用少量叔丁甲醚洗滌，經(jīng)CaCl2/石蠟真空干燥。得4.6g所要標(biāo)題列的結(jié)晶性化合物，兩個非對映體組成比例大約為1∶1，其物化性質(zhì)與操作實例2中的產(chǎn)物相同m.p190℃(分解)
權(quán)利要求
1.通式Ⅱ的結(jié)晶狀頭孢烯酸加成鹽制備方法(其通式Ⅱ
中R代表氫或C1-C4烷基，順式位的=N-OH，該方法特征是，通式Ⅰ的無定形頭孢烯在有機溶劑中與通
式Ⅲ(R代表氫或C1-C4-烷基)的酸反應(yīng)，隨
后酸加成鹽直接結(jié)晶或加其他有機溶劑或水使結(jié)晶化。
全文摘要
通式II的晶狀頭孢烯酸加成鹽，對細(xì)菌感染
文檔編號C07D501/34GK1048042SQ9010424
公開日1990年12月26日 申請日期1990年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月13日
發(fā)明者夫萊德海姆·愛達姆, 瓦爾特·杜克海莫, 伯克哈德·門克, 代特·伊瑟特 申請人:赫徹斯特股份公司