專利名稱：氯化琥珀膽堿合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)有機(jī)化工(藥物合成)領(lǐng)域。
上海第十三制藥廠在“全國原料藥工藝匯編”，1980年889頁公開發(fā)表了“氯化琥珀膽堿”合成工藝，是以琥珀酸為起始原料與五氯化磷進(jìn)行酰氯化，在高真空條件下收集產(chǎn)物(Ⅰ)與氯化膽堿進(jìn)行酯化制得肌肉松馳藥氯化琥珀膽堿。其反應(yīng)式為
此合成工藝存在酰氯化試劑五氯化磷用量大，后處理工序復(fù)雜，氯仿對人體危害較大等缺點(diǎn)。
本發(fā)明是以琥珀酸或其酐為起始原料，與亞硫酰氯在DMF催化作用下加熱進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，生成化合物(Ⅰ)，將酰氯化反應(yīng)液直接用于酯化反應(yīng)，與氯化膽堿在丙酮中反應(yīng)制得氯化琥珀膽堿，其反應(yīng)式為
氯化琥珀膽堿的新合成工藝與原來的工藝相比，主要區(qū)別在于交換了酰氯化試劑。新工藝以亞硫酰氯為酰氯化試劑，而原工藝以五氯化磷為酰氯化試劑。新工藝有下列優(yōu)點(diǎn)(1)亞硫酰氯售價(jià)比五氯化磷低，用量少收率高。(2)以亞硫酰氯進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，過程中無液態(tài)副產(chǎn)物生成，可直接用于酯化反應(yīng)，而五氯化磷行酰氯化反應(yīng)時(shí)，生成液態(tài)三氯氧磷等副產(chǎn)物，需經(jīng)高真空蒸餾收集產(chǎn)物(Ⅰ)，對設(shè)備條件要求較高、工序較復(fù)雜。(3)新工藝去除了對人體危害較大的氯仿溶劑或代之以丙酮，能降低成本，改善勞動條件。總之氯化琥珀膽堿新合成工藝的突出優(yōu)點(diǎn)是成本低，收率高，操作簡單易行。
實(shí)施例一于50ml三口瓶中加入琥珀酸11.8g(0.1mol)，亞硫酰氯30g(0.25mol)和DMF數(shù)滴，在60-100℃間反應(yīng)2h，回收未反應(yīng)的亞硫酰氯，抽除氯化氫和二氧化硫氣體得琥珀酰氯(Ⅰ)15.5g。
于250ml三口瓶中加入(Ⅰ)11g，干燥的氯化膽堿18g和丙酮7.5ml，加熱回流呈糖漿狀，回收丙酮、抽除氯化氫氣體，加吡啶調(diào)節(jié)至pH4-5，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體15.1g，所得產(chǎn)品各檢驗(yàn)項(xiàng)目符合中國藥典(85版)標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例二于50ml三口瓶中加入工業(yè)琥珀酸酐10g，亞硫酰氯25ml和DMF數(shù)滴，在60-100℃間反應(yīng)6h，回收未反應(yīng)的亞硫酰氯，收集135-140℃/124mmHg餾分得琥珀酰氯(Ⅰ)11.4g，1收率73.6%。
以下步驟同實(shí)施例一。
權(quán)利要求
1.一種采用琥珀酸或其酐為起始原料，經(jīng)過一定的反應(yīng)步驟制造得到氯化琥珀膽堿的合成新工藝，其特征在于使琥珀酸或其酐與亞硫酰氯在催化劑作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng)生成化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)與氯化膽堿作用生成氯化琥珀膽堿，其反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利1所說的氯化琥珀膽堿新工藝，由琥珀酸或其酐與氯化亞砜在催化劑作用下進(jìn)行酰氯化生成化合物(Ⅰ)時(shí)，其特征在于以DMF為催化劑，在60-100℃間反應(yīng)2-6h。
3.根據(jù)權(quán)利1所說的氯化琥珀膽堿新工藝，由(Ⅰ)與氯化膽堿反應(yīng)制備氯化琥珀膽堿時(shí)，其特征在于直接將酰氯化反應(yīng)產(chǎn)物用于該反應(yīng)，并使用丙酮作溶劑。
全文摘要
氯化琥珀膽堿是一個(gè)在臨床上得到廣泛應(yīng)用的橫紋肌松弛藥、本發(fā)明采用琥珀酸或其酐為起始原料，經(jīng)酰氯化酯化，反應(yīng)等步驟制備氯化琥珀膽堿。
文檔編號C07C227/16GK1062346SQ90106020
公開日1992年7月1日 申請日期1990年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月13日
發(fā)明者朱錦江, 司馬小線, 王智波, 李淑芳, 程忠洲, 楊豐收 申請人:陜西省醫(yī)藥工業(yè)研究所