專利名稱：吡唑烷酮類腸促胰酶肽和胃泌素拮抗劑及其藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生物活性的吡唑烷酮類化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及一些能與腸促胰酶肽(CCK)受體(如腦和胰臟中的CCK受體)以及胃泌素受體(如胃中的胃泌素受體)結(jié)合的取代的吡唑烷酮類化合物。本發(fā)明化合物是CCK和胃泌素的拮抗劑，可用于治療和預(yù)防溫血脊椎動(dòng)物、特別是人類的與CCK和胃泌素有關(guān)的胃腸系統(tǒng)失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)。
腸促胰酶肽(CCK)是一種在胃腸組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽。據(jù)信，CCK在食欲調(diào)節(jié)方面具有重要的作用。CCK的作用包括，刺激結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、刺激膽囊收縮、刺激胰臟酶的分泌以及抑制胃排空。據(jù)報(bào)道，在一些中腦神經(jīng)元中CCK與多巴胺共存，因此，CCK也可能在腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)的活動(dòng)中發(fā)揮作用。胃泌素是一種主要在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽。它是胃酸分泌的主要天然刺激劑之一。它對(duì)各種胃腸組織還具有生長(zhǎng)刺激作用。
CCK和胃泌素拮抗劑可用于治療和預(yù)防溫血脊椎動(dòng)物的與CCK和胃泌素有關(guān)的胃腸系統(tǒng)失調(diào)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，并可用來(lái)調(diào)節(jié)溫血脊椎動(dòng)物的食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)。據(jù)認(rèn)為，CCK/胃泌素受體家族包括下述三種受體亞型，其中括弧內(nèi)給出的是各原型受體的定位CCK-A(胰臟)、CCK-B(腦)和胃泌素(胃底)。
文獻(xiàn)中已報(bào)道了幾種類型的CCK受體拮抗劑，一類是環(huán)核苷酸衍生物如二丁?；h(huán)GMP。先有技術(shù)所承認(rèn)的另一類CCK拮抗劑是CCK的C-端片段及其類似物。還有一類CCK受體拮抗劑是氨基酸衍生物，包括戊酰胺酸衍生物proglumide和N-?；彼崛鐚?duì)氯苯甲?；?L-色氨酸。最近，在已公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)0166355中把一些取代的氨基苯基化合物描述為CCK拮抗劑。由于能結(jié)合CCK的化合物具有廣泛的潛在臨床應(yīng)用，所以人們一直在進(jìn)行廣泛的研究，以尋找具有CCK受體結(jié)合性質(zhì)的其它化合物。
本發(fā)明涉及下述式Ⅰ或Ⅱ所示的新的吡唑烷酮類化合物，已發(fā)現(xiàn)它們具有CCK和胃泌素拮抗劑活性。這些化合物可用來(lái)治療和預(yù)防溫血脊椎動(dòng)物、特別是人類的與CCK有關(guān)的胃腸系統(tǒng)失調(diào)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，并可用來(lái)調(diào)節(jié)其食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)。作為胃泌素拮抗劑，它們特別可用來(lái)治療和預(yù)防胃腸潰瘍和起因于胃腸的腫瘤。
本發(fā)明涉及式Ⅰ或Ⅱ化合物及其可藥用鹽，
式中R和R1獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基或帶有1、2或3個(gè)取代基的取代的苯基，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵素、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)、苯基(C1-C4)烷氧基)、苯基乙酰基、C1-C6鏈烷?；?、氰基、氨甲?；?、硝基、C1-C6烷氧羰基、亞甲二氧基、C3-C6亞烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基或芐基)和N(C1-C4烷基)2;
R2為氫、C1-C6烷基、羧甲基、C1-C4烷氧羰基甲基或下式基團(tuán)，
式中t為1或0;A為-CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-;Y為苯基或上述定義的取代苯基;
R4為C1-C6烷基、羧甲基或C1-C4烷氧羰基甲基;
R3為氫或下式基團(tuán)，
式中B為O或S;X選自上述定義的苯基取代基;m為0、1或2;n為0或1;Q為-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-S-或-O-;R5為式-〔CH(R6)〕q-(CH2)r-R7基團(tuán)，其中R6為氫或C1-C6烷基，q為0或1，r為0、1或2，R7為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、五氟苯基、吡啶基、四氫化萘基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基或帶有1、2或3個(gè)上述對(duì)苯基定義的取代基的苯基或萘基;或者基團(tuán)-(Q)nR5為2-四氫異喹啉基;
條件是，至少R或R1基團(tuán)之一不是氫或C1-C6烷基，并且，只有當(dāng)R和R1中的一個(gè)為被苯基取代的苯基時(shí)，其另一個(gè)才為氫;另一個(gè)條件是，至少R2和R3基團(tuán)之一不是氫，并且當(dāng)R3為式
基團(tuán)時(shí)，R2不是式
基團(tuán)。
在式Ⅰ或Ⅱ化合物中，相對(duì)于吡唑烷酮環(huán)的平面來(lái)說(shuō)，基團(tuán)R和R1可以是順式或反式構(gòu)型。本發(fā)明所優(yōu)選的反式構(gòu)型被證明為熱力學(xué)上有利的形式。
本文所用的“鹵素”是指氟、氯或溴。術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”包括直鏈和支鏈烷基和環(huán)烷基，包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、異丙基、丁基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、新戊基、己基、環(huán)己基、2-甲基戊基等。在術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”和“C1-C6烷硫基”取代基中，烷基部分是如上定義的C1-C6烷基。術(shù)語(yǔ)“C1-C6鏈烷?；卑柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊?；?、己?；取?br> 術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”包括通過(guò)一般酸-堿反應(yīng)在式Ⅰ或Ⅱ化合物的堿性基團(tuán)(如氨基)和酸性基團(tuán)、特別是羧基上形成的那些鹽，所以，本發(fā)明的可藥用鹽可通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法從含有堿性或酸性基團(tuán)的式Ⅰ或Ⅱ化合物制得。通常，在合適的溶劑或溶劑混合物中通過(guò)游離堿或酸與化學(xué)計(jì)量或過(guò)量的所期成鹽酸或堿反應(yīng)制備所述鹽。合適的成鹽酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、抗壞血酸、pamoic acid、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、苯磺酸、苦味酸、肉桂酸等。制備具有酸性基團(tuán)的式Ⅰ或Ⅱ化合物的鹽所用的堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的氫氧化物;氨;或有機(jī)堿如芐胺、二芐基胺、二芐基乙二胺、三乙胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、2-羥基乙胺、二(2-羥基乙基)胺、苯基乙基芐基胺等。
本發(fā)明化合物在腦和/或外周部位如胰臟、膽囊、胃和回腸中與CCK和胃泌素受體結(jié)合。這些化合物對(duì)CCK和胃泌素的拮抗能力，使得它們可用作治療和預(yù)防可能涉及到CCK或胃泌素的疾病例如下述疾病的藥物胃腸失調(diào)如過(guò)敏性腸綜合征、潰瘍、胰或胃分泌過(guò)量、急性胰腺炎、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、起源于胃腸的腫瘤;涉及CCK與多巴胺相互作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如精神抑制失調(diào)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、精神病或圖雷特氏病;確信CCK是誘發(fā)因子的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如疼痛發(fā)作以及其它形式的焦慮。本發(fā)明化合物還可用來(lái)調(diào)節(jié)食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)。
優(yōu)選的結(jié)合CCK和胃泌素受體的本發(fā)明化合物為式Ⅰ的吡唑烷酮類化合物，特別是R和R1相對(duì)于吡唑烷酮環(huán)平面處于反式構(gòu)型的那些化合物。R和R1優(yōu)選為苯基或取代的苯基。一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R2為氫，R3為
的那些化合物。一系列這樣的優(yōu)選本發(fā)明化合物是這樣一些化合物，其中B為S，n為1，Q為-NH-，R5為苯基或取代的苯基。
另一組優(yōu)選的與CCK和胃泌素受體的有意義結(jié)合呈現(xiàn)一致模式的化合物為這樣一些式Ⅰ化合物，其中R2為氫，R3為由下式基團(tuán)限定的基團(tuán)-CONH-[CH(R6)]q-(CH2)r-R7.
這些化合物中特別優(yōu)選的是這樣一些化合物，其中q和r為O，R7為苯基、取代的苯基、2-萘基或3-喹啉基，R和R1為相對(duì)于吡唑烷酮環(huán)的平面處于反式構(gòu)型的苯基、萘基或取代的苯基。當(dāng)R7為取代的苯基時(shí)，優(yōu)選的取代基是鹵素，更特別地為氯、溴或碘;三氟甲基;C1-C4烷基;C3-C4亞烷基;芐氧基;及甲硫基。
本發(fā)明化合物可容易地從相應(yīng)的式Ⅲ化合物制得。
中間體3-吡唑烷酮化合物可容易地通過(guò)肼與相應(yīng)的式R1-CH＝C(R)-COOR′的α，β-不飽和酯的反應(yīng)制得，其中R和R1如上定義，R′為成酯基團(tuán)，通常為C1-C6烷基。本發(fā)明化合物通常是在中性或堿性條件下，通過(guò)用為得到本發(fā)明的目的化合物所選擇的酰化劑或烷化劑對(duì)式Ⅲ的3-吡唑烷酮化合物進(jìn)行?；蛲榛瘉?lái)制備。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了包含有效量的式Ⅰ或Ⅱ化合物作為活性成分并含有供其所用的可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物制劑。這樣的制劑可被制備以供口服或非經(jīng)胃腸給藥來(lái)治療和預(yù)防溫血脊椎動(dòng)物、尤其是人類的胃腸失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)。
當(dāng)本發(fā)明的CCK或胃泌素拮抗劑口服使用時(shí)，可將所選擇的化合物以例如片劑或膠囊的形式或作為水溶液或水懸浮液給藥。在片劑情況下，普通賦形劑包括粘結(jié)劑，例如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉;填充劑和載體，例如，玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸;潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂;崩解劑，例如，croscarmellose、微晶纖維素、玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉和藻酸;以及合適的潤(rùn)濕劑，例如，月桂基硫酸鹽。對(duì)于以膠囊的形式口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干的玉米淀粉。當(dāng)需要以水懸浮液的形式口服給藥時(shí)，可將活性成分與下列諸組分混合乳化劑和懸浮劑，例如，山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖漿/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用油如杏仁油、分餾過(guò)的椰子油、油脂類、丙二醇或乙醇;調(diào)味劑，例如，薄荷、冬青油、櫻桃香料等;以及防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或抗壞血酸。
也可對(duì)本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行配制，以供非經(jīng)胃腸使用。根據(jù)一般的藥學(xué)實(shí)踐，這樣的制劑一般采用活性成分的無(wú)菌等滲溶液形式。
作為人類CCK或胃泌素拮抗劑使用時(shí)，本發(fā)明化合物的合適劑量將隨具體病人的年齡、體重和反應(yīng)以及癥狀的嚴(yán)重程度和所治疾病的性質(zhì)而變化。所以，優(yōu)選的日劑量通常由主治醫(yī)生確定。然而，在大多數(shù)情況下，本發(fā)明化合物的有效日劑量將在大約0.05-50mg/kg之間，優(yōu)選為大約0.5-20mg/kg，可以將其作為一個(gè)劑量或分成多個(gè)分劑量給藥。
提供下列實(shí)施例以進(jìn)一步描述本發(fā)明的化合物和其制備方法。
四氫呋喃(THF)通過(guò)從鈉/二苯甲酮中蒸出而被干燥。除非另有說(shuō)明，反應(yīng)和后處理步驟都是在室溫下進(jìn)行的。在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。除非注明，否則層析都是在正相硅膠柱上進(jìn)行。研制是用2∶1 DMF∶H2O作為溶劑進(jìn)行。
實(shí)施例11-〔(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法A〕在氮?dú)夥障?，?，5-二苯基-3-吡唑烷酮(3.00g，12.6mmol)溶于40ml THF中，然后用2分鐘時(shí)間加入4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(2.87g，13.0mmol，1.03eq)在10ml THF中的溶液。2.3小時(shí)后，減壓除去溶劑，殘留物用25ml甲苯研制。將產(chǎn)生的固體粉化，用甲苯洗滌兩次，于65℃下真空干燥，得到4.95g(85%)白色固體。
1H NMR(d6-DMSO) δ 3.81(br s，1H)，5.56(br s，1H)，7.26-7.50(m，10H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.89(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.13(br s，1H)，9.64(br s，1H)，10.90(br s，1H);質(zhì)譜(MS)460(M+1+);
分析C23H17ClF3N3O2計(jì)算值C，60.07;H，3.73;N，9.14;
實(shí)驗(yàn)值C，59.99;H，3.60;N，8.89.
實(shí)施例21-〔(4-N，N-二甲基氨基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法B〕在氮?dú)夥障?，?-N，N-二甲基氨基苯胺(2.00g，14.68mmol)和三乙胺(3.63g，35.87mmol，2.44eq)溶于50ml甲苯中，然后將三光氣(1.45g，4.89mmol，0.333eq.)以純固體形式一次加入。將混合物加熱回流2.5小時(shí)，冷卻，然后快速過(guò)濾，收集固體，用甲苯洗滌兩次，合并濾液，于減壓下蒸發(fā)，得到粗制4-N，N-二甲基氨基苯基異氰酸酯(2.57g)，為棕色油狀物。將其重新溶于50ml THF中，用3分鐘時(shí)間加入4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(3.50g，14.69mmol，1.00eq)在50ml THF中的溶液。20.7小時(shí)后，減壓下除去溶劑，用層析法(制備性HPLC;0-50% EtOAc甲苯梯度)分離產(chǎn)物，得到1.73g黃色油狀物，該油狀物發(fā)生緩慢結(jié)晶。用甲苯重結(jié)晶，得到744mg(13%)白色結(jié)晶狀固體1H NMR(d6-DMSO) δ 2.84(s，6H)，3.71(s，1H)，5.55(s，1H)，6.67(d，J＝8Hz，2H)，7.12-7.52(m，12H)，8.86(br s，1H)，10.70(br s，1H);MS 400(M+);滴定pKa為4.0，7.9.
分析C24H24N4O2計(jì)算值C，71.98，H，6.04，N，13.99;
實(shí)驗(yàn)值C，72.08，H，6.06，N，14.06.
實(shí)施例31-〔(4-芐氧基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法C〕將4-芐氧基苯甲酸(2.0g，8.8mmol)與草酰氯(5ml)一起懸浮在50ml甲苯中，然后加熱回流15分鐘。減壓下除去溶劑，殘留物重新溶于30ml丙酮中，在用水浴外部冷卻的條件下滴加NaN3的水溶液(1.16g，17.6mmol，2.0eq.在10ml H2O中)。將混合物攪拌1小時(shí)，用H2O稀釋，用甲苯提取兩次，然后將合并的提取液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。用4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(1.6g，6.8mmol，0.76eq.)處理該酰基疊氮溶液，溫?zé)嶂劣袣馀莘懦?，維持加熱30分鐘。在室溫下攪拌過(guò)夜后，減壓下除去溶劑，通過(guò)層析法(0-30%EtOAc己烷梯度)分離產(chǎn)物，得到1.6g(52%)白色固體;mp 127-30℃。
1H NMR(CDCl3) δ 3.95(d，J＝6Hz，1H)，5.0(s，2H)，5.55(d，J＝6Hz，1H)，6.8(d，J＝10Hz，2H)，6.86-7.46(m，16H)，7.05(d，J＝10Hz，2H)，8.95(s，1H);MS 463(M+);
滴定pKa7.7.
分析C29H25N3O3計(jì)算值C，75.14;H，5.44;N，9.07;
實(shí)驗(yàn)值C，75.15;H，5.49;N，9.14.
實(shí)施例41-〔(2-〔1，2，3，4-四氫萘基〕)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法D〕在氮?dú)夥障?，?，2，3，4-四氫-2-萘甲酸(639mg，3.63mmol)溶于80ml苯中，通過(guò)蒸掉一小部分溶劑進(jìn)行共沸干燥，然后加入二苯基磷酰疊氮(1.12g，4.08mmol，1.1eg。)和Et3N(0.41g，4.02mmol，1.1eq.)，并將混合物加熱回流1小時(shí)。減壓下除去溶劑，在氮?dú)夥障聦埩粑锶苡跓o(wú)水THF中，加入4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(784mg，3.29mmol，0.91eq.)，并將混合物攪拌過(guò)夜。減壓下除去溶劑，通過(guò)層析法(25-50%EtOAc己烷梯度)分離產(chǎn)物，得到0.92g(68%)白色泡沫體。用異丙醚/異丙醇對(duì)120mg樣品重結(jié)晶，得到94mg白色固體，NMR證實(shí)含有兩種非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物，mp 82-95℃。
1H NMR(CDCl3) δ 1.46-1.66(m，1H)，1.79-1.97(m，1H)，2.30-2.84(m，2H)，2.95(表觀雙d，J＝6，16Hz，1H)，3.87(表觀d，J＝6Hz，1H)，4.09(m，1H)，5.12(m，1H)，5.34(表觀雙d，J＝6，14Hz，1H)，6.86-7.40(m，14H)，c.9.0(v br s，1H);MS 411(M+).
分析C26H25N3O2計(jì)算值C，75.89;H，6.12;N，10.21;
實(shí)驗(yàn)值C，75.75;H，6.32;N，9.72.
實(shí)施例51-(3-三氟甲基苯甲?；?-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法E〕將4，5-苯基-3-吡唑烷酮(2.0g，8.4mmol)在50ml CH2Cl2和5ml吡啶中的溶液用3-三氟甲基苯甲酰氯(1.4g，8.4mmol)在25ml CH2Cl2中的溶液進(jìn)行滴加處理，然后攪拌過(guò)夜。將該混合物用1N HCl洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，通過(guò)層析法(制備性HPLC)分離產(chǎn)物，得到840mg(24%)紫色泡沫體。
1H NMR(CDCl3) δ 3.83(s，1H)，5.16(s，1H)，7.2-7.64(m，15H);MS 410(M+);滴定pKa7.15.
分析 C23H17F3N2O2計(jì)算值C，67.31;H，4.18;N，6.83;
實(shí)驗(yàn)值C，67.52;H，4.18;N，6.66。
實(shí)施例61-〔(4-氯苯基)氧羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法F〕將4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(1.25g，5.26mmol)在50ml CHCl3中的溶液用氯甲酸4-氯苯基酯(1.0g，5.26mmol)在10ml CHCl3中的溶液處理，然后攪拌過(guò)夜。減壓下除去溶劑，殘留物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到1.6g(58%)白色固體，mp 175-7℃。
1H NMR(CDCl3) δ 3.98(d，J＝6Hz，1H)，5.62(d，J＝6Hz，1H)，6.8-7.5(m，15H);MS 392(M+);滴定pKa7.8.
分析 C22H17ClN2O3計(jì)算值C，67.26;H，4.36;N，7.13;
實(shí)驗(yàn)值C，67.49，H，4.54，N，7.17.
實(shí)施例71-〔(3，4-二氯芐基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法M〕將1-〔(4-硝基苯基)氧羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(1.00g，2.48mmol)和3，4-二氯芐基胺(5ml)在50ml無(wú)水乙醇中的溶液加熱回流8小時(shí)。減壓下除去溶劑，殘留物溶于CH2Cl2中，用1N鹽酸洗滌兩次，用pH7的緩沖液洗滌一次，并用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)層析法(0-35%EtOAc己烷梯度)純化產(chǎn)物，得到250mg(23%)固體。
1H NMR(CDCl3) δ 3.93(d，J＝6Hz，1H)，4.28(dABq，J＝7，15(JAB)Hz，△u＝48Hz，2H)，5.50(d，J＝6Hz，1H)，5.56(br t，J＝7Hz，1H)，6.92-7.44(m，13H)，8.73(br s，1H);MS 439(M+);滴定pKa8.4.
分析 C23H19Cl2N3O2計(jì)算值C，62.74;H，4.35;N，9.54;
實(shí)驗(yàn)值C，62.49;H，4.53;N，9.25.
實(shí)施例82-〔(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法N〕將1-〔(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(2.00g，4.35mmol)在100ml甲苯中加熱回流24小時(shí)。減壓下除去溶劑后，用層析法(CH2Cl2)分離重排產(chǎn)物，然后用異丙醚/己烷重結(jié)晶，得到300mg(15%)白色固體，mp 72-4℃。
1H NMR(CDCl3) δ 4.22(d，J＝12Hz，1H)，4.82(dd，J＝9，12Hz，1H)，5.44(d，J＝9Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.32-7.42(m，8H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.72(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.87(d，J＝3Hz，1H)，10.56(br s，1H);MS 459(M+).
分析 C23H17ClF3N3O2計(jì)算值C，60.07;H，3.73;N，9.14;
實(shí)驗(yàn)值C，59.95;H，3.92;N，8.88.
實(shí)施例91-〔6-氯-2-苯并噻唑基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮〔方法O〕在干燥的氮?dú)夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。用0.40g NaH(60%在礦物油中，氫化物含量0.24g，10.0mmol，2.00eq.)處理4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(1.19g，5.00mmol)在35ml甲苯中的懸浮液，并將混合物在45℃下攪拌2小時(shí)。加入2，6-二氯苯并噻唑(1.02g，5.00mmol，1.00eq.)，繼續(xù)在80℃下攪拌20小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒到30ml冰冷卻的0.5N HCl中，用EtOAc提取，分出有機(jī)相，用鹽水洗滌兩次，用Na2SO4干燥，減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物用Et2O己烷重結(jié)晶后，得到1.46g(72%)淺褐色晶體，mp 170.5-2.5℃。
1H NMR(CDCl3) δ 4.07(br d，J＝6Hz，1H)，5.24(br d，J＝6Hz，1H)，7.16-7.58(m，14H);MS 405(M+);滴定pKa6.6.
分析 C22H16ClN3OS計(jì)算值C，65.10;H，3.97;N，10.35;
實(shí)驗(yàn)值C，64.85;H，4.13;N，10.12.
實(shí)施例101(4-氨苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮將1-〔(4-硝基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(500mg，1.24mmol)溶于50ml乙醇中，于室溫和60p.s.i.H2下用5%Pd/C(500mg)氫化過(guò)夜。過(guò)濾混合物，除去催化劑，減壓除去溶劑，通過(guò)層析法(0-50%EtOAc己烷梯度)分離產(chǎn)物，得到125mg(27%)固體。
1H NMR(CDCl3) δ 3.97(d，J＝6Hz，1H)，5.50(d，J＝6Hz，1H)，6.58(d，J＝10Hz，2H)，6.96(d，J＝10Hz，2H)，7.2-7.5(m，10H);MS 372(M+);滴定pKa4.5，8.1.
分析 C22H20N4O2計(jì)算值C，70.95;H，5.41;N，15.04;
實(shí)驗(yàn)值C，70.65;H，5.42;N，14.75.
實(shí)施例111-〔(4-溴苯基)氨基羰基〕-2-(O-叔丁基羧甲基)-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮和1-〔(4-溴苯基)氨基羰基〕-3-(O-叔丁基羧甲氧基)-4，5-二苯基-2-吡唑啉向1-〔(4-溴苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(2.0g，4.6mmol)在30ml無(wú)水乙醇中的懸浮液中加入KOH(1.1eq.)在無(wú)水乙醇中的溶液和溴乙酸叔丁基酯(5ml)。攪拌3天后，出現(xiàn)了溴化鉀沉淀。將混合物用水稀釋，用Et2O提取，然后Et2O層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)。通過(guò)層析法(0-25%EtOAc己烷梯度)分離兩種產(chǎn)物的不可分混合物，得到1.3g(52%)泡沫體，NMR證實(shí)，含有的N-烷基化產(chǎn)物對(duì)O-烷基化產(chǎn)物的比率為3∶2〔分別為第一個(gè)和第二個(gè)標(biāo)題產(chǎn)物〕。
1H NMR(CDCl3)N-烷基化δ 1.53(s，9H)，3.96(d，J＝19Hz，1H)，4.06(s，1H)，4.65(d，J＝19Hz，1H)，5.95(s，1H)，7.23-7.46(m，14H)，9.70(s，1H);O-烷基化δ 1.53(s，9H)，4.18(d，J＝7Hz，1H)，4.67(s，2H)，5.40(d，J＝7Hz，1H)，7.23-7.46(m，14H)，7.74(s，1H);MS 549，551(M+，Br同位素)。
分析 C28H28BrN3O4計(jì)算值C，61.10;H，5.13;N，7.63;
實(shí)驗(yàn)值C，60.94，H，4.93;N，7.85.
實(shí)施例121-〔(4-溴苯基)氨基羰基〕-2-羧甲基-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮和1-〔(4-溴苯基)氨基羰基〕-3-羧甲氧基-4，5-二苯基-2-吡唑啉將從實(shí)施例11中得到的叔丁酯的區(qū)域異構(gòu)體混合物〔N-對(duì)O-烷基化產(chǎn)物的大約3∶2混合物〕(500mg，0.91mmol)溶于30ml CH2Cl2和5ml三氟乙酸中。4小時(shí)后，TLC(CH2Cl2)表明，起始原料已消失。減壓除去溶劑，通過(guò)層析法(0-100%EtOAc己烷梯度)分離兩種產(chǎn)物的混合物，得到180mg(40%)泡沫體，NMR表明，包含的N-烷基化產(chǎn)物對(duì)O-烷基化產(chǎn)物的比率為4∶3〔分別為第一個(gè)和第二個(gè)標(biāo)題產(chǎn)物〕。
1H NMR(CDCl3)N-烷基化δ 4.09(d，J＝2Hz，1H)，4.10(d，J＝19Hz，1H)，4.68(d，J＝19Hz，1H)，5.83(d，J＝2Hz，1H)，7.20-7.50(m，14H)，9.08(s，1H);O-烷基化δ 4.19(d，J＝5Hz，1H)，4.83(ABq，J＝16Hz，△u＝30Hz，2H)，5.46(d，J＝5Hz，1H)，7.20-7.50(m，14H)，7.75(s，1H);MS 493，495(M+，Br同位素);滴定 pKa4.8.
分析 C24H20BrN3O4計(jì)算值C，58.31;H，4.08;N，8.50;
實(shí)驗(yàn)值C，58.59;H，4.03;N，8.24.
在Waters C18反相柱上進(jìn)行層析，用30-40%CH3CN8H2O(用0.3-0.5% NH4OAc緩沖)進(jìn)行洗脫，分離N-和O-烷基化產(chǎn)物。蒸發(fā)首先洗脫下來(lái)的領(lǐng)先組分，冷凍干燥，然后溶于CH2Cl2中，用1N HCl洗滌兩次，減壓除去溶劑，得到28mg O-烷基化產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3δ 4.19(d，J＝7Hz，1H)，4.84(ABq，J＝17Hz，△u＝25Hz，2H)，5.45(d，J＝7Hz，1H)，6.39(br s，1H)，7.20-7.40(m，14H)，7.70(s，1H).
將后洗脫下來(lái)的級(jí)分再層析兩次，然后進(jìn)行類似的處理，得到8mg N-烷基化產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3) δ CDCl34.05(s，1H)，4.08(br d，J＝18Hz，1H)，4.70(br d，J＝18Hz，1H)，5.82(s，1H)，7.21-7.50(m，14H)，9.0(br s，1H).
實(shí)施例131-〔(4-三氟甲基苯基)氨基羰基〕-3-甲氧基-4，5-二苯基-2-吡唑啉將1-〔(4-三氟甲基苯基)氨基羰基〕-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(740mg，1.74mmol)和KOH(122mg，純度88%，1.1eq.)在30ml無(wú)水乙醇中的溶液用碘甲烷(5ml)處理，并攪拌過(guò)夜。將混合物用水稀釋，用CH2Cl2提取兩次，合并提取液，用水洗滌，用Na2SO4干燥，然后減壓蒸發(fā)。通過(guò)層析法(0-15% EtOAc己烷梯度)分離產(chǎn)物，得到61mg(8%)固體。
1H NMR(CDCl3) δ 4.0(s，3H)，4.11(d，J＝6Hz，1H)，5.48(d，J＝6Hz，1H)，7.2-7.74(m，14H)，8.09(s，1H);MS 439(M+).
還分離出了1-〔(4-三氟甲基苯基)氨基羰基〕-2-甲基-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮，它相應(yīng)于按實(shí)施例1的方法從2-甲基-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮和4-三氟甲基苯基異氰酸酯制備的產(chǎn)物。
實(shí)施例141-(吲哚-2-羰基)-4，5-二苯基-3-吡唑烷酮將吲哚-2-羧酸(1.35g，8.38mmol)、草酰氯(4ml)和DMF(3滴)依次加到50ml甲苯中，攪拌至氣體停止放出為止，得到一個(gè)均相溶液(大約2分鐘)。減壓除去溶劑，殘留物溶于二氯甲烷中，加到4，5-二苯基-3-吡唑烷酮(2.0g，8.40mmol，1.00eq.)在50ml CH2Cl2和5ml吡啶中的溶液中。攪拌過(guò)夜后，將溶液用1N HCl洗滌，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。殘留固體物與CH2Cl2一起攪拌，過(guò)濾，用DMFH2O重結(jié)晶，得到1.42g(44%)白色固體，mp 248-50℃。
1H NMR(d6-DMSO) δ 3.82(s，1H)，5.86(s，1H)，6.95-7.6(m，16H)，11.84(br s，1H);MS 381(M+);滴定pKa6.75.
分析 C24H19N3O2計(jì)算值C，75.57;H，5.02;N，11.02;
實(shí)驗(yàn)值C，75.38，H，5.21;N，10.99.
實(shí)施例15-135概括在下述表Ⅰ中。每一實(shí)施例的化合物用每一組實(shí)施例前給出的結(jié)構(gòu)式說(shuō)明。每一化合物的制備方法用方法A-O表明，方法A-O對(duì)應(yīng)于前述實(shí)施例1-9中所給出的步驟。實(shí)施例1-67和74-109的化合物中吡唑烷酮環(huán)上的苯基處于反式位置。
a.包括其它純化方法如所指明的層析、研制及沉淀法。如果只給出溶劑、那么化合物則是用這些溶劑重結(jié)晶純化的。對(duì)于其它純化方法，所用溶劑在其后的括弧內(nèi)給出。
b.用EtOAc己烷重結(jié)晶后。
c.通過(guò)提取到1N NaOH中，接著用1N HCl酸化，然后提取到有機(jī)溶劑(Et2O或EtOAc)中而純化。蒸發(fā)溶劑后，得到的物質(zhì)為單一物質(zhì)(TLC檢測(cè))，具有令人滿意的純度。
d.用S-(-)-α-甲基芐基異氰酸酯制備。
e.所報(bào)告的所有裂分類型都是對(duì)圖譜進(jìn)行肉眼觀察得到的表觀裂分類型，反映了實(shí)際的質(zhì)子-質(zhì)子磁偶合總結(jié)果和由于存在兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物而造成的多重峰現(xiàn)象。
f.用R-(+)-α-甲基芐基異氰酸酯制備。
g.用(±)-4-溴-α-甲基芐基異氰酸酯制備。
h.用(R)-(-)-1-(1-萘基)乙基異氰酸酯制備。
CCK和胃泌素受體結(jié)合(IC50)試驗(yàn)步驟腦按照Chang和Lotti的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.834923-4926，1986)，用小鼠腦膜進(jìn)行腦CCK受體結(jié)合試驗(yàn)。用頸脫位法處死雄性CF-1小鼠(每只重23-25g)，取出前腦，置于冰冷的50mM Tris緩沖液(pH7)中。用Brinkman Polytron或Tekmar Tissumizer將組織在100倍體積的Tris緩沖液中進(jìn)行勻漿，然后在40，000g下離心10分鐘。將沉淀物再懸浮于Tris緩沖液中，如上進(jìn)行離心，然后再懸浮在100倍體積的試驗(yàn)用緩沖液(pH6.5，20mM N-2-羥乙基-哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)、1mM乙二醇二(2-氨基乙基醚-N，N，N′，N′-四乙酸)(EGTA)、5mM MgCl2、130mM NaCl和0.25mg/ml桿菌肽)。結(jié)合試驗(yàn)混合液由50μl化合物(或供全部結(jié)合用的緩沖液)、50μl125I-CCK-8硫酸鹽(20pM)(Amersham IM-159)、200μl試驗(yàn)用緩沖液和200μl勻漿液(80-120μg蛋白質(zhì))組成。將樣品在室溫(25℃)下保溫2小時(shí)，然后使這些樣品過(guò)濾通過(guò)GF/B玻璃纖維濾膜(使用前在洗滌緩沖液中浸泡2小時(shí))，用為受體結(jié)合試驗(yàn)而設(shè)計(jì)的48孔Brandel細(xì)胞收集器收集。用3ml 50mM Tris緩沖液(pH7.4，含有0.01%BSA)將濾膜洗滌兩次，然后在塑料管中用Micromedic10/600自動(dòng)伽馬計(jì)數(shù)器對(duì)放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
將化合物以10mM的濃度溶于二甲亞砜(DMSO)中，然后進(jìn)一步用試驗(yàn)用緩沖液稀釋。保溫過(guò)程中DMSO的濃度為0.1%或更小，在該水平，DMSO對(duì)試驗(yàn)沒(méi)有任何影響，用7個(gè)濃度的化合物測(cè)定并用DeLean、Munson和Rodbard的ALLFIT計(jì)算機(jī)程序(Am.J.Physiol.235E97-E102，1978)計(jì)算置換曲線的IC-50值。由100nM CCK-8硫酸鹽對(duì)放射性配位體的置換測(cè)定非特異性結(jié)合。
胰臟對(duì)大鼠胰臟中外周型CCK受體的結(jié)合試驗(yàn)用3H-L364，718按照Chang等人的方法(Mol.Pharmacol.，30212-217，1986)來(lái)進(jìn)行。將重150-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠用斷頭法處死，取出胰臟，剖去脂肪和結(jié)締組織。將該組織在30倍體積的50mM Tris緩沖液(pH 7.4)中進(jìn)行勻漿，然后在40，000g下離心10分鐘。將組織沉淀如上述重新懸浮和離心進(jìn)行洗滌。將最終沉淀懸浮在500倍體積的試驗(yàn)用緩沖液(50mM Tris緩沖液(pH 7.4)、5mM MgCl2、0.14mg/ml桿菌肽和5mM二硫蘇糖醇)中，使蛋白質(zhì)濃度為30-60μg/200μl。試驗(yàn)用各試劑的體積與在對(duì)腦膜的CCK結(jié)合試驗(yàn)中所用的相同。用氚標(biāo)記的L-364，718(Dupont NEN，NET-971)作為配位體，其濃度為0.4-0.6nM。將樣品在室溫下保溫1小時(shí)。然后如對(duì)腦CCK受體所述的那樣進(jìn)行過(guò)濾。向?yàn)V膜中加入閃爍液，用Micromedic Taurus自動(dòng)液體閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)放射性進(jìn)行記數(shù)。
如對(duì)腦CCK實(shí)驗(yàn)所述的那樣，制備化合物樣品，并測(cè)定IC-50值。非特異性結(jié)合是指加入100nM L-364，718后由于結(jié)合在濾膜上而留下的量。
胃粘膜對(duì)豚鼠胃粘膜的胃泌素結(jié)合試驗(yàn)所用的方法相似于Takeuchi Speir和Johnson所述的方法(Am.J.Physiol，237(3)E284-E294，1979)。從體重為300-350g的雄性Hartley豚鼠體內(nèi)取出胃底，用玻璃片刮下粘膜。用Dounce玻璃勻漿器將所述粘膜在含有1mM苯甲磺酰氟的50mMTris緩沖液(pH7.4)中進(jìn)行勻漿，然后將懸浮液在40，000g下離心10分鐘。將所得沉淀物再進(jìn)行一次懸浮和離心操作。將最終沉淀物懸浮在試驗(yàn)用緩沖液(每1個(gè)豚鼠胃使用100ml試驗(yàn)用緩沖液)中，使蛋白質(zhì)濃度為200-300μg/200μl。試驗(yàn)用緩沖液由50mM Tris緩沖液(pH7.4)、5mM MgCl2、0.14mg/ml桿菌肽和亮肽素、抑糜素、抑肽酶和胃酶抑素各1μg/ml組成。試驗(yàn)用各試劑的體積與腦膜CCK結(jié)合試驗(yàn)所用的相同。放射性配位體為20pM125I-胃泌素I，得自DuPont NEN(NEX-176)。將各樣品在室溫下保溫3小時(shí)，過(guò)濾，然后如腦膜CCK結(jié)合試驗(yàn)中所述的那樣進(jìn)行記數(shù)。如腦膜CCK受體結(jié)合試驗(yàn)中所述的那樣制備化合物樣品并測(cè)定IC-50值。用100nM胃泌素I(人工合成，從Sigma化學(xué)公司得到)測(cè)定非特異性結(jié)合。
下面表Ⅱ概述的是例舉的本發(fā)明化合物的有代表性的CCK和胃泌素結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果。
表ⅡCCK和胃泌素受體結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)IC50，μM，或化合物的 百分抑制 (1或10μM時(shí))實(shí)施例編號(hào) 腦 胰臟 胃泌素1 0.022 0.19 0.152 0.29 14(10)3 0.054 34(10) 1.14 0.39 78(10)5 77(10) 18(10)6 4.4 15(10)7 1.1 81(10)8 34(10) 2(10)9 3.7 33(10)10 57(10)11 67(10)12 0.34(O-) 64(10)13 67(10)14 2.6 10(10)15 69(10) 10(10)16 0.044 62(10) 0.4217 0.52 6(10)18 0.093 22(10)19 68(10) 36(10)20 0.031 11.6 0.4921 0.057 77(10)22 42(1) 27(10)23 0.49 23(10)
表Ⅱ(續(xù))CCK和胃泌素受體結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)IC50，μM，或化合物的 百分抑制(1或10μM時(shí))實(shí)施例編號(hào) 腦 胰臟 胃泌素24 0.15 45(10)25 0.21 14(10)26 0.075 47(10)27 0.23 60(10)28 0.44 55(10)29 0.025 47(10)30 0.031 49(10)31 54(1) 71(10)32 42(1) 69(10)33 0.34 20(10)34 1.5 12(10)35 0.39 48(10)36 0.45 33(10)37 82(1) 75(10)38 0.056 53(10) 0.2439 0.33 52(10)40 0.75 38(10)41 57(10) 21(10)42 0.78 37(10)43 0.23 24(10)44 0.26 67(10)45 0.022 0.1646 0.042 1.2 0.2147 0.39 51(10)48 0.080 98(10)49 0.043 40(10) 0.2550 0.013 87(10) 0.08151 18(1) 25(10)52 60(1) 21(10)53 1.2 17(10)54 1.15 53(10)55 0.60 47(10)56 25(1) 15(10)57 1.0 45(10)58 10(1) 85(10)59 44(1) 75(10)60 34(10) 37(10)61 56(10) 78(10)
表Ⅱ(續(xù))CCK和胃泌素受體結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)IC50，μM，或化合物的 P百分抑制(1或10μM時(shí))實(shí)施例編號(hào) 腦 胰臟 胃泌素62 2.2 37(10)63 0.51 0.07564 5.3 34(1)65 50(10) 37(10)66 40(10) 23(10)67 46(10)68 4.3 70(10)69 0.5 12(10)70 13(1) 36(10)71 1.2 39(10)72 88(10) 22(10)73 16(10) 20(10)74 23(10) 15(10)75 60(10) 40(10)76 55(10) 4(10)77 56(10) 20(10)78 1.8 49(10)79 43(10) 9(10)80 5.2 9(10)81 95(10) 59(10)82 23(10)83 37(1) 12(10)84 70(10) 26(10)85 78(10) 19(10)86 1.1 58(10)87 47(10) 23(10)88 40(10) 37(10)89 34(10) 21(10)90 45(1) 63(10)91 0.010 94(10) 0.06292 0.064 88(10) 0.1693 0.29 75(10) 0.6694 50(10)95 55(10) 18(10)96 42(10) 13(10)97 42(10)98 74(10) 33(10)99 3.3 86(10)
表Ⅱ(續(xù))CCK和胃泌素受體結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)IC50，μM或化合物的 百分抑制(1或10μM時(shí))實(shí)施例編號(hào) 腦 胰臟 胃泌素100 2.2 78(10)101 1.3 7(10)102 4.7 11(10)103 0.87 78(10)104 0.9 47(10)105 0.49 43(10)106 0.19 78(10)107 86(10) 61(10)108 1.3 87(10)109 6.0 11(10)110 0.007 47(10) 0.13111 0.020 35(10) 0.61112 0.072 42(10) 1.4113 2.5(1) 21(10)114 0.020 38(10) 0.36115 0.15 53(10) 0.32116 0.031 80(10) 0.23117 0.40 64(10) 1.0118 0.36 41(10) 5.2119 1.2 64(10)120 0.016 87(10) 0.12121 0.014 26(10) 0.12122 0.015 8.6 0.22123 0.068 23(10) 0.69124 0.15 36(10) 0.73125 0.10 42(10) 0.59126 0.011 59(10) 0.21127 0.032 73(10) 0.21128 0.49 39(10)129 0.49 69(10) 0.86130 0.012 42(10) 0.10131 0.012 61(10) 0.062132 0.008 48(10) 0.070133 0.006 7.9 0.025134 0.033 75(10) 0.093135 0.14 18(10) 1.權(quán)利要求
1.制備下述式Ⅰ或Ⅱ的化合物及其可藥用鹽的方法，
式中R和R1獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、萘基、吡啶基或帶有1、2或3個(gè)取代基的取代的苯基，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵素、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯基(C1-C4烷基)、苯基(C1-C4烷氧基)、苯基乙?；?、C1-C6鏈烷?；?、氰基、氨甲?；?、硝基、C1-C6烷氧羰基、亞甲二氧基、C3-C6亞烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基或芐基)和N(C1-C4烷基)2；R2為氫、C1-C6烷基、羧甲基、C1-C4烷氧羰基甲基或下式基團(tuán)，
式中t為1或O；A為-CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；Y為苯基或上述定義的取代苯基；R4為C1-C6烷基、羧甲基或C1-C4烷氧羰基甲基；R3為氫或下式基團(tuán)，
式中B為O或S；X選自上述定義的苯基取代基；m為O、1或2；n為O或1；Q為-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-S-或-O-；R5為式-[CH(R6)]q-(CH2)r-R7基團(tuán)，其中R6為氫或C1-C6烷基，q為O或1，r為O、1或2，R7為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、五氟苯基、吡啶基、四氫化萘基、吲哚基、喹啉基、苯基、萘基或帶有1、2或3個(gè)上述對(duì)苯基定義的取代基的苯基或萘基，或者基團(tuán)-(Q)nR5為2-四氫異喹啉基；條件是，至少R或R1基團(tuán)之一不是氫或C1-C6烷基，并且，只有當(dāng)R和R1中的一個(gè)為被苯基取代的苯基時(shí)，其另一個(gè)才為氫；另一個(gè)條件是，至少R2和R3基團(tuán)之一不是氫，并且當(dāng)R3為式
基團(tuán)時(shí)，R2不是式
基團(tuán)，所述方法包括，在中性或堿性條件下，用選擇的?；瘎┗蛲榛瘎?duì)下式的3-吡唑烷酮進(jìn)行?；蛲榛?，得到所需化合物
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R和R1為反式立體構(gòu)型。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中R和R1為順式立體構(gòu)型。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中化合物結(jié)構(gòu)為
5.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中化合物結(jié)構(gòu)為
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中R2為式-CONHY基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R3為氫。
8.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R2為甲基或羧甲基。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R和R1為苯基或取代的苯基。
10.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R2為氫。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中R3為下式基團(tuán)
12.權(quán)利要求10或11所述的方法，其中R和R1為苯基。
13.權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)所述的方法，其中B為S。
14.權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)所述的方法，其中B為O。
15.權(quán)利要求10和12-14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R3為-CB(Q)n-〔CH(R6)〕q-(CH2)r-R7基團(tuán)。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中R3為-CSNH-〔CH(R6)〕q-(CH2)r-R7。
17.權(quán)利要求15或16所述的方法，其中q和r為O，R7為苯基或取代的苯基。
18.權(quán)利要求15-17中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R和R1為苯基或取代的苯基。
全文摘要
已發(fā)現(xiàn)，新的取代的吡唑烷酮在腦和/或外周部位如胰臟、胃和回腸可與腸促胰酶肽(CCK)受體和胃泌素受體進(jìn)行顯著的結(jié)合。所述吡唑烷酮類化合物是CCK和胃泌素受體拮抗劑，可用于治療胃腸失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和調(diào)節(jié)溫血脊椎動(dòng)物的食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)。也公開(kāi)了供這些適應(yīng)征用的藥物制劑。
文檔編號(hào)C07D403/12GK1058209SQ9110491
公開(kāi)日1992年1月29日 申請(qǐng)日期1991年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月17日
發(fā)明者R·F·布朗, J·F·豪伯特, K·L·洛布, D·A·尼爾, J·K·里爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司