專利名稱：：2,9－二氨基和2－氨基－8－氨基甲?；?－羥基－鏈烷酸酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽其中R1是芳氨基、N-芳基-N-(低級烷氧基低級烷基)氨基、N-芳基-N-芳基低級烷基氨基或通過環(huán)碳原子鍵連的雜環(huán)基，X是羰基或亞甲基，R2和R3分別是氫或低級烷基或，與它們鍵連的碳原子一起形成環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷酰基或低級烷氧羰基，R5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧羰氧基，R6是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基低級烷基、芳基低級烷基或在雜芳環(huán)上有5至7個環(huán)原子的雜芳基低級烷基和R7是氫或低級烷基，或R6和R7與它們鍵連的碳原子一起形成環(huán)亞烷基和R8表示脂族、環(huán)脂族-脂族或雜芳基脂族基團(tuán)，本發(fā)明化合物的制備方法，含這些化合物的藥物組合物以及它們作為藥物活性組分的用途。用R2、R3、R4NH-、R5、R6和R7取代的不對稱碳原子和在式I化合物中可以存在的其他不對稱碳原子可以具有R、S或R，S構(gòu)型。本發(fā)明的化合物相應(yīng)地可以是以異構(gòu)體混合物或純異構(gòu)體，尤其是以非對映體混合物、對映體對或純對映體存在。同理類似運(yùn)用于在基團(tuán)R1中的任何不對稱碳原子中。芳基和在芳基氨基、芳基低級烷基、N-芳基-N-(低級烷氧基低級烷基)氨基和N-芳基-N-芳基低級烷基氨基中的芳基通常含1-14，優(yōu)選6-10個碳原子，可以是，例如，苯L茚基，例如，2-或4-茚基，或萘基，1-或2-萘基。具有6-10個碳原子的芳基是優(yōu)選的，尤其是苯基或1-或2-萘基。上述基團(tuán)可以是未取代的或單或多取代的，例如單或二取代，例如被下列基團(tuán)取代低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基甲酰基低級烷氧基、低級烷基氨基甲?；图壨檠趸?、二-低級烷基氨基甲?；图壨檠趸被?、低級烷基或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、氨磺?；?、低級烷基磺酰基、鹵素、硝基、苯基、5-或6-元雜芳基，其含有1個氮、硫或氧原子，2個氮原子，1個氮原子和1個硫原子或1個氮原子和1個氧原子作為雜原子，如吡啶基、和/或氰基，取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ换蛟?-或2-萘基的3-或4-位，也可以具有幾個相同或不同的取代基。芳基氨基是，例如，苯胺基或1-或2-萘基氨基，其苯基或萘基部分如上述定義可以是未取代的或被取代的。脂族基團(tuán)是，例如，低級烷基、低級烷氧基低級烷基、氨基低級烷基、N-低級烷基氨基低級烷基、N，N-二低級烷基氨基低級烷基、N，N-低級亞烷基氨基低級烷基、氨基甲?；图壨榛?、N-低級烷基氨基甲?；图壨榛?、N，N-二低級烷基氨基甲?；图壨榛蚯杌图壨榛?。雜芳基脂族基團(tuán)是，例如，雜芳基低級烷基，其雜芳環(huán)中具有5至7個環(huán)原子，其含有一個環(huán)氮原子和可以再含有選自氧、硫和氮原子的雜原子。芳基低級烷基是，例如，苯基低級烷基，其苯基部分可以如上述定義是未取代的或被取代的。環(huán)烷基是，例如，3至8，特別是3至6元環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)亞烷基是，例如，3至8，特別是3至6元環(huán)亞烷基，如環(huán)亞丙基、環(huán)亞丁基、環(huán)亞戊基或環(huán)亞己基。環(huán)烷基低級烷基是，例如，3至8，特別是3至6元環(huán)烷基低級烷基，如環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-或環(huán)己基-低級烷基。雜芳環(huán)中具有5至7個環(huán)原子和含一個環(huán)氮原子并且還可以再含選自氧、硫和氮原子的環(huán)雜原子的雜芳基低級烷基是，例如，吡啶低級烷基或咪唑低級烷基。N-芳基-N-(低級烷氧基低級烷基)氨基是，例如，N-苯基-或N-萘基-N-(低級烷氧基低級烷基)氨基，其苯基或萘基部分如上述定義可以是未取代的或被取代的。N-芳基-N-芳基低級烷基氨基是，例如，N-苯基-或N-萘基-N-(苯基低級烷基)氨基，其苯基或萘基部分如上述定義可以是未取代的或被取代的。具有4至8個環(huán)原子和通過環(huán)氮原子鍵連的雜環(huán)其含有，優(yōu)選地，5至7個環(huán)原子，并且可以與1或2位稠合的苯基或環(huán)烷基稠合。其實(shí)例是吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)，二氫吲哚-1-基，異二氫吲哚-2-基，2，3-二氫苯并咪唑-1-基，1，2，3，4-四氫喹啉-1-基，1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪-1-基，或-3-基，1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪-1-基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基，3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基，3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基，3，4-5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基，2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因-1-基和5，6-二氫菲啶-5-基。優(yōu)選的基團(tuán)是通過氮原子鍵連的苯并稠合的5-至7-元氮雜-，二氮雜-，氮氧雜-和氮硫雜環(huán)烯基，特別是二氫吲哚-1-基，1，2，3，4-四氫喹啉-1-基，1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，1，2，3，4-四氫-1，3-苯并二嗪-1-基，1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪-1-基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基，3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基和2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因-1-基。上述基團(tuán)可以是未取代的或N-取代，S，S-取代和/或C-取代，其取代基總數(shù)可以高達(dá)3個，特別是1，2或3個。N取代基是，例如，低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧基羰基或低級烷基磺?；取代基是，例如，1或優(yōu)選2個氧基團(tuán)。C取代基是，例如，低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級烯氧基-低級烷基，萘氧基-低級烷基，苯氧基-低級烷基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，低級-烷酰基氧基低級烷基，苯甲酰氧基低級烷基，低級烷氧基羰基氧基低級烷基，苯氧基羰基氧基低級烷基，苯基-低級烷氧基羰氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，N-低級烷基氨基-低級烷基，N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基，氨基甲?；图壨榛图壨轷；被?低級烷基，苯甲?；被?低級烷基，低級烷氧基羰基-氨基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，低級烷基硫基-低級烷氧基-低級烷基，N-低級烷氧基亞氨基-低級烷基，環(huán)烷氧基-低級烷基，環(huán)烷基-低級烷氧基-低級烷基，低級鏈烯基，低級烯氧基，低級烷氧基-低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級鏈炔氧基，低級烷?；?，氧代，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；图壨檠趸琋-低級烷基氨基甲?；图壨檠趸?，N-低級烷基氨基甲酰氧基，N，N-二低級烷基氨基甲酰氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷硫基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，苯甲酰氧基，N-低級烷基氨基甲?；?，氨基，N-低級烷基氨基，N，N-二低級烷基氨基，低級烷?；被?，苯甲酰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，環(huán)烷基低級烷?；被图壨檠趸驶?低級烷基氨基，低級鏈烯氧基羰基-氨基，低級烷氧基-低級烷氧基羰基氨基，低級烷氧基-低級烷?；被?，N-低級烷基氨基甲?；被?，N，N-二-低級烷基氨基甲?；被琋-低級烷?；?N-低級烷基氨基，低級烷氧基羰基氨基，N-低級烷氧基羰基-N-低級烷基氨基，N，N-低級亞烷基氨基，N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基，N，N-(1-氧代-2-氧雜-低級亞烷基)氨基，羧基，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，苯氧基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，嗎啉基羰基，硫代嗎啉基羰基，S，S-二氧雜硫代嗎啉-4-基羰基，氰基，氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，N-低級鏈烯基氨基甲酰基，N-環(huán)烷基氨基甲酰基，N-環(huán)烷基-低級烷基氨基甲?；?，N-羥基-低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷氧基-低級烷基氨基甲酰基，N-羧基-低級烷基氨基甲酰基，氨基甲?；?低級烷基氨基甲?；?，低級烷氧基羰基-低級烷基氨基甲?；?，苯基，二氧雜環(huán)戊烷-2-基，噁唑-2-基，噁唑啉-2-基，噁唑烷-2-基，硝基，氨基磺酰基，低級烷基磺?；Ⅴ；?，低級烷基膦?；?，二低級烷基膦酰基和鹵素。特別優(yōu)選的R1基團(tuán)是Ia的二環(huán)基其中A是直鍵，亞甲基，亞乙基，亞氨基，氧基或硫基，R9是低級烷氧基-低級烷基，低級鏈烯氧基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基羰基氨基-低級烷基，N-低級烷氧基亞氨基-低級烷基，苯基，低級烷氧基羰基，氰基，氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲?；琋-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基甲?；?，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，苯甲酰氧基，低級烷?；被图壨檠趸驶被?，3-至6-元環(huán)烷基羰基氨基，N-(低級烷氧基-低級烷酰基)氨基，N-(低級烷基氨基甲酰基)氨基，N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基或N，N-(1-氧代-2-氧雜-低級亞烷基)氨基，R10是氫或低級烷基和R11是氫或鹵素。上述和下面的低級基團(tuán)和化合物的含義被理解為，例如，它們含有高達(dá)7個(包括7個)，優(yōu)選高達(dá)4個(包括4個)碳原子(C原子)。氨基-低級烷基是，例如，氨基-C1-C4烷基，例如氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基或4-氨基丁基。苯甲?；被?低級烷基是，例如，苯甲?；被?C1-C4烷基，例如苯甲?；被?甲基，2-苯甲?；被一?，3-苯甲?；被?-苯甲酰基氨基丁基。苯甲酰氧基-低級烷基是，例如，苯甲酰氧基-C1-C4烷基，例如苯甲酰氧基甲基，2-苯甲酰氧基乙基，3-苯甲酰氧基丙基或4-苯甲酰氧基丁基，優(yōu)選苯甲酰氧基甲基。氨基甲?；?低級烷氧基是，例如，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如氨基甲酰基-甲氧基，2-氨基甲?；已趸?，3-氨基甲酰基丙氧基或4-氨基甲?；⊙趸?。氨基甲酰基-低級烷基是，例如，氨基甲?；?C1-C4烷基，例如2-(N-甲基氨基甲?；?乙基，氨基甲?；谆?，2-氨基甲酰基乙基，3-氨基甲?；?-氨基甲?；』-(氨基甲酰基-低級烷基)氨基甲?；牵?，N-(氨基甲?；?C1-C4烷基)氨基甲?；?，例如N-(氨基甲?；谆?氨基甲?；琋-(2-氨基甲?；一?氨基甲酰基，N-(3-氨基甲?；?丙基)氨基甲?；騈-(4-氨基甲?；』?氨基甲?；?。環(huán)烷氧基-低級烷基是，例如，C3-C7-環(huán)烷氧基-C1-C4烷基，例如環(huán)丙基-C1-C4烷基，環(huán)戊基-C1-C4烷基或環(huán)己基C1-C4烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲基。環(huán)烷基羰基氨基是，例如，N-C3-C7環(huán)烷基羰基氨基，例如環(huán)丙基羰基氨基，環(huán)戊基羰基氨基或環(huán)己基羰基氨基，優(yōu)選N-環(huán)丙基羰基氨基。環(huán)烷基-低級烷?；被?，例如，N-(C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷?；?氨基，例如環(huán)丙基-C1-C4烷?；被h(huán)戊-C1-C4烷?；被颦h(huán)己-C1-C4烷酰基氨基，優(yōu)選環(huán)丙基乙?；被?。環(huán)烷基-低級烷氧基-低級烷基是，例如，C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如環(huán)丙基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，環(huán)戊-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或環(huán)己基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基甲基。環(huán)烷基-低級烷基是，例如，C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基，例如環(huán)丙基-C1-C4烷基，環(huán)戊-C1-C4烷基或環(huán)己-C1-C4烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲基。羥基-低級烷基是，例如，羥基-C1-C4烷基，例如羥基甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基或4-羥基丁基，優(yōu)選2-羥基乙基。咪唑基低級烷基是，例如，4-咪唑基甲基。萘氧基-低級烷基是，例如，萘氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選萘-1-基-或萘-2-基C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，如萘-1-基-或萘-2-基氧基甲基。萘基-低級烷?；?，例如，萘基C1-C4烷酰基，例如萘-1-基或萘-2-基乙?；?。萘基-低級烷氧基羰基是，例如，萘基C1-C4烷氧基羰基，優(yōu)選萘-1-基或萘-2-基C1-C4烷氧基羰基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，例如萘-1-基或萘-2-基氧基羰基。萘基-低級烷基是，例如，萘基C1-C4烷基，例如萘-1-基或萘-2-基甲基R1-或2-萘基乙基。低級烷酰基是，例如，C1-C7烷?；?，優(yōu)選C1-C4烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁?；蛐挛祯；５图壨轷；鵕4是，優(yōu)選，甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁酰基，異丁酰基或新戊?；?。低級烷?；被?，例如，C1-C7烷?；被?，優(yōu)選C1-C烷酰基氨基，如乙?；被；被?，丁?；被蛐挛祯；被?。低級烷?；被?低級烷基是，例如，C1-C7烷酰基氨基C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基，如甲?；被谆?，乙?；被谆?，丙酰基氨基甲基，丁?；被谆?，新戊?；被谆?-甲?；被一?-乙?；被一?-丙?；被谆?-丁?；被一?，2-新戊?；被一?。低級烷酰氧基是，例如，C1-C7烷酰氧基，優(yōu)選C1-C4烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或新戊酰氧基。低級烷酰氧基-低級烷基是，例如，C1-C7烷酰氧基C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷酰氧基C1-C4烷基，例如乙酰氧基C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選丙酰氧基甲基。N-低級烷?；?N-低級烷基-氨基是，例如，N-(C1-C7烷酰基)-N-(C1-C4烷基)-氨基，優(yōu)選N-(C1-C4烷酰基)-N-(C1-C4烷基)-氨基，例如N-甲酰基-N-甲基-氨基，N-乙?；?N-甲基氨基，N-丙?；?N-甲基-氨基或N-丁?；?N-甲基-氨基。低級烷基磺?；?，例如，C1-C7烷基磺?；?，優(yōu)選C1-C4烷基磺?；缂谆酋；?，乙基磺酰基，丙基磺?；?，丙基-2-磺?；』酋；?，2-甲基丙基磺?；?，丁基-2-磺?；?，2-二甲基乙基磺?；?。低級烷基磺?；鵕4是，優(yōu)選，甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基-2，2，2-二甲基乙基-，正丁基-，正戊基-，異戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，異己基-或正庚基磺?；?。低級鏈烯基是，例如，C2-C7鏈烯基，優(yōu)選C3-C5鏈烯基，如烯丙基。N-低級鏈烯基氨基甲?；牵?，N-C2-C7鏈烯基氨基甲?；?，優(yōu)選N-C3-C5鏈烯基氨基甲酰基，如烯丙基氨基甲酰基。低級鏈烯氧基是，例如，C2-C7鏈烯氧基，優(yōu)選C3-C5鏈烯氧基，如烯丙氧基或甲基烯丙氧基。N-低級鏈烯基氨基甲?；牵?，N-C2-C7鏈烯基氨基甲?；?，優(yōu)選N-C3-C5鏈烯基氨基甲酰基，如N-烯丙基氨基甲酰基或N-甲基烯丙基氨基甲?；５图夋溝┭趸驶被?，例如，C2-C7鏈烯氧基羰基氨基，優(yōu)選C3-C5鏈烯氧基羰基氨基，如烯丙氧羰基氨基或甲基烯丙氧羰基氨基。低級鏈烯氧基-低級烷基是，例如，C2-C7鏈烯氧基C1-C4烷基，優(yōu)選C3-C5鏈烯氧基C1-C4烷基，如烯丙氧基C1-C4烷基，優(yōu)選烯丙氧基甲基。低級炔基是，例如，C3-C7炔基，優(yōu)選C3-C5炔基，如丙炔氧基。低級炔氧基是，例如，C3-C7炔氧基，優(yōu)選C3-C5炔氧基，如丙炔氧基。低級烷氧基是，例如，C1-C7烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，但也可以是C5-C7烷氧基，例如戊氧基，己氧基或庚氧基。低級烷氧基羰基是，例如，C1-C7烷氧基羰基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。低級烷氧基羰基氨基是，例如，C1-C7烷氧基羰基氨基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，異丙氧基羰基氨基或丁氧基羰基氨基。低級烷氧基羰基氨基-低級烷基是，例如，C1-C7烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基氨基C1-C4烷基，例如甲氧基羰基氨基C1-C4烷基，乙氧基羰基氨基C1-C4，丙氧基羰基氨基C1-C4烷基，異丙氧基羰基氨基C1-C4烷基，丁氧基羰基氨基C1-C4烷基，異丁氧基羰基氨基C1-C4烷基，仲丁氧基羰基氨基C1-C4烷基或叔丁氧基羰基氨基C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，如乙氧基羰基氨基甲基。低級烷氧基羰基-低級烷基是，例如，C1-C7烷氧基羰基C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基，例如甲氧基羰基C1-C4烷基，乙氧基羰基C1-C4烷基，丙氧基羰基C1-C4烷基，異丙氧基羰基C1-C4烷基，丁氧基羰基C1-C4烷基，異丁氧基羰基C1-C4烷基，仲丁氧基羰基C1-C4烷基或叔丁氧基羰基C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，例如，甲氧基羰基甲基或乙氧基羰基甲基。低級烷氧基羰基-低級烷基氨基是，例如，C1-C7烷氧基羰基C1-C4烷基-氨基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基氨基，例如甲氧基羰基C1-C4烷基氨基，乙氧基羰基C1-C4烷基氨基，丙氧基羰基C1-C4烷基氨基，異丙氧基羰基C1-C4烷基氨基，丁氧基羰基C1-C4烷基氨基，異丁氧基羰基C1-C4烷基氨基，仲丁氧基羰基C1-C4烷基氨基或叔丁氧基羰基C1-C4烷基氨基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基。N-(低級烷氧基羰基-低級烷基)氨基甲?；牵?，N-(C1-C7烷氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；?，優(yōu)選N-(C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；?，例如N-(甲氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；?，N-(乙氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；?，N-(丙氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；琋-(異丙氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；琋-(丁氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；騈-(叔丁氧基羰基C1-C4烷基)氨基甲?；?，其中C1-C4是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選N-(甲氧基-或乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基。低級烷氧基羰氧基-低級烷基是，例如，C1-C7烷氧基羰氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選-C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基，例如甲氧基羰氧基-C1-C4烷基，乙氧基羰氧基-C1-C4烷基，丙氧基羰氧基-C1-C4烷基，異丙氧基羰氧基-C1-C4烷基，丁氧基羰氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基羰氧基-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選丙氧基羰氧基甲基。N-低級烷氧基羰基-N-低級烷基-氨基是，例如，C1-C7烷氧基羰基-N-C1-C4烷基-氨基，優(yōu)選-C1-C4烷氧基羰基-N-C1-C4烷基氨基，例如甲氧基羰基-N-C1-C4烷基氨基，乙氧基羰基-N-C1-C4烷基氨基，丙氧基羰基-N-C1-C4烷基-氨基，異丙氧基羰基-N-C1-C4烷基-氨基，丁氧基羰基-N-C1-C4烷基-氨基或叔丁氧基羰基-N-C1-C4烷基氨基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選N-(甲氧基-或乙氧基-羰基)-N-氨基。低級烷氧基亞氨基-低級烷基是，例如，C1-C4烷氧基亞氨基-C1-C4烷基，例如甲氧基亞氨基-C1-C4烷基，乙氧基亞氨基-C1-C4烷基，丙氧基亞氨基-C1-C4烷基或丁氧基亞氨基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基或乙基，優(yōu)選甲氧基亞氨基甲基，乙氧基亞氨基甲基或丙氧基亞氨基甲基。低級烷氧基-低級烷?；被?，例如，C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰基氨基，例如甲氧基-C1-C4烷酰基氨基，乙氧基-C1-C4烷?；被?，丙氧基-C1-C4烷酰基氨基，異丙氧基-C1-C4烷?；被蚨⊙趸?C1-C4烷?；被?，其中C1-C4烷酰基是例如，乙?；?，丙?；蚨□；?。低級烷氧基-低級鏈烯基是，例如，C1-C4烷氧基-C3-C5鏈烯基，例如甲氧基C3-C5鏈烯基，乙氧基-C3-C5鏈烯基，丙氧基-C3-C5鏈烯基，異丙氧基-C3-C5鏈烯基或丁氧基-C3-C5鏈烯基，其中C3-C5鏈烯基是，例如，烯丙基或甲基烯丙基，優(yōu)選3-乙氧基烯丙基。低級烷氧基-低級烷氧基是，例如，C1-C7烷氧基-C1-C4烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，例如甲氧基-C1-C4烷氧基，乙氧基-C1-C4烷氧基，丙氧基-C1-C4烷氧基，異丙氧基-C1-C4烷氧基，丁氧基-C1-C4烷氧基，異丁氧基-C1-C4烷氧基，仲丁氧基-C1-C4烷氧基或叔丁氧基-C1-C4烷氧基，其中-C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基，優(yōu)選甲氧基-或乙氧基甲氧基或2-(甲氧基)-或2-(乙氧基)乙氧基。低級烷氧基-低級烷氧基羰基氨基是，例如，C1-C7烷氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，優(yōu)選-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，例如甲氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，乙氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，丙氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，異丙氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，丁氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，異丁氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，仲丁氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基或叔丁氧基-C1-C4烷氧基羰基氨基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基，優(yōu)選N-(2-乙氧基乙氧基羰基)氨基。低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基是，例如，C1-C7烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如甲氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，乙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，異丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或丁氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基和C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選2-甲氧基乙氧基甲基。低級烷氧基-低級烷基是，例如，C1-C7烷氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如甲氧基-C1-C4烷基，乙氧基-C1-C4烷基，丙氧基-C1-C4烷基，異丙氧基-C1-C4烷基，丁氧基-C1-C4烷基，異丁氧基-C1-C4烷基，仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選乙氧基甲基。低級烷氧基-低級烷基是，例如，C1-C7烷氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如甲氧基-C1-C4烷基，乙氧基-C1-C4烷基，丙氧基-C1-C4烷基，異丙氧基-C1-C4烷基，丁氧基-C1-C4烷基，異丁氧基-C1-C4烷基，仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基。N-低級烷氧基-低級烷基氨基甲酰基是，例如，N-C1-C7烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，優(yōu)選C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲氧基-C1-C4烷基氨基甲?；已趸?C1-C4烷基氨基甲?；?，丙氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，異丙氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，丁氧基-C1-C4烷基氨基甲?；惗⊙趸?C1-C4烷基氨基甲酰基，仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選N-(2-丙氧基乙基)氨基甲?；?。低級烷基是支鏈的或直鏈的，可以是，例如，C1-C7烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基或正庚基。低級烷基R2和R3優(yōu)選是甲基，乙基或丙基。N-低級烷基氨基是，例如，N-C1-C7烷基氨基，優(yōu)選-C1-C4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基烷氨基，丙基氨基，丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基或叔丁基氨基。N，N-二-低級烷基氨基是，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基，例如，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二丙基氨基，N-甲基-N-乙基-氨基或N-甲基-N-丙基-氨基。N-低級烷基氨基-低級烷基是，例如，N--C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，例如N-甲基氨基-C1-C4烷基，N-乙基氨基-C1-C4烷基，N-丙基氨基-C1-C4烷基或N-丁基氨基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基或乙基，優(yōu)選N-甲基-氨基甲基，N-乙基氨基甲基或N-丙基氨基甲基。N-低級烷基氨基甲酰基是，例如，N-C1-C4烷基氨基甲?；鏝-甲基-氨基甲酰基，N-乙基氨基甲?；?，N-丙基氨基甲?；騈-丁基氨基甲?；?。N-低級烷基氨基甲酰基氨基是，例如，N-C1-C4烷基氨基甲?；被?，例如N-甲基氨基甲?；被琋-乙基氨基甲酰基氨基，N-丙基氨基甲?；被騈-丁基氨基甲?；被?。N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基是，例如，N-C1-C4烷基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，例如，N-甲基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，N-乙基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，N-丙基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基或N-丁基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，其中-C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基或乙氧基，優(yōu)選N-甲基氨基甲?；籽趸?，N-乙基氨基甲酰基甲氧基，2-(N-甲基氨基甲?；?乙氧基或N-丙基氨基甲酰基甲氧基。N-低級烷基氨基甲酰氧基是，例如，N-C1-C4烷基氨基甲酰氧基，例如N-甲基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基，N-丙基氨基甲酰氧基或N-丁基氨基甲酰氧基。N-苯基-N-(低級烷氧基-低級烷基)氨基是，例如，N-苯基-N-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)氨基，例如N-苯基-N-(甲氧基-C1-C4烷基)氨基，N-苯基-N-(乙氧基-C1-C4烷基)氨基，N-苯基-N-(丙氧基-C1-C4烷基)氨基，N-苯基-N-(異丙氧基-C1-C4烷基)氨基或N-苯基-N-(丁氧基-C1-C4烷基)氨基，其中-C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選N-苯基-(乙氧基甲基)氨基。N-苯基-N-低級烷基-氨基是，例如，N-苯基-N-C1-C4烷基-氨基，例如N-苯基-N-甲基-氨基，N-苯基-N-乙基-氨基，N-苯基-N-丙基-氨基，N-苯基-N-異丙基-氨基或N-苯基-N-丁基-氨基，優(yōu)選N-苯基-N-甲基-氨基。N-苯基-N-(苯基-低級烷基)-氨基是，例如，N-苯基-N-(苯基-C1-C4烷基)-氨基，例如N-苯基-N-苯甲基-氨基，N-苯基-N-(2-苯基乙基)-氨基，N-苯基-N-(3-苯基丙基)-氨基或N-苯基-N-(C1-C7-苯基丁基)-氨基，優(yōu)選N-苯基-N-(2-苯基乙基)-氨基。低級烷基膦?；?，例如，C1-C7烷基膦酰基，優(yōu)選C1-C4烷基膦?；?，例如甲基膦?；?，乙基膦?；?，丙基膦?；?，丙基-2-膦?；?，丁基膦?；?，2-甲基丙基膦酰基，丁基-2-膦?；?，2-二甲基乙基膦?；５图壨榛蚧?低級烷氧基是，例如，C1-C7烷基硫基-C1-C4烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷基硫基-C1-C4烷氧基，例如甲基硫基-C1-C4烷氧基，乙基硫基-C1-C4烷氧基，丙基硫基-C1-C4烷氧基，異丙基硫基-C1-C4烷氧基，丁基硫基-C1-C4烷氧基，異丁基硫基-C1-C4烷氧基，仲丁基硫基-C1-C4烷氧基或叔丁基硫基-C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基，優(yōu)選甲基硫基-或乙基硫基甲氧基或2-(甲基硫基)-或2-(甲基硫基)乙氧基。低級烷基硫基-低級烷氧基-低級烷基是，例如，C1-C7烷基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選C1-C4烷基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如甲基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，乙基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，丙基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，異丙基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或丁基硫基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基和C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選2-甲基硫基乙氧基甲基。N，N-二-低級烷基氨基是，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基，例如，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二丙基氨基，N-甲基-N-乙基-氨基或N-甲基-N-丙基-氨基。N，N-二-低級烷基氨基-低級烷基是，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨基-C1-C4烷基，N，N-二乙基氨基-C1-C4烷基，N，N-二丙基氨基-C1-C4烷基，N-甲基-N-乙基-氨基或N-甲基-N-丙基氨基。N，N-二-低級烷基氨基甲酰基是，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲?；?，例如N，N-二甲基氨基甲?；琋，N-二乙基氨基甲?；琋，N-二丙基氨基甲?；?，N-甲基-N-乙基-氨基甲?；騈-甲基-N-丙基-氨基甲酰基。N，N-二-低級烷基氨基甲?；被?，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基氨基，例如N，N-二甲基氨基甲?；被?，N，N-二乙基氨基甲?；被琋，N-二丙基氨基甲?；被?，N-甲基-N-乙基-氨基甲?；被騈-甲基-N-丙基-氨基甲?；被?。N，N-二-低級烷基氨基甲酰氧基是，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰氧基，例如N，N-二甲基氨基甲酰氧基，N，N-二乙基氨基甲酰氧基，N，N-二丙基氨基甲酰氧基，N-甲基-N-乙基-氨基甲酰氧基或N-甲基-N-丙基-氨基甲酰氧基。N，N-二-低級烷基氨基甲?；图壨檠趸?，例如，N，N-二甲基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，N，N-二乙基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，N，N-二丙基氨基甲?；?C1-C4烷氧基，N-甲基-N-乙基-氨基甲?；?C1-C4烷氧基或N-甲基-N-丙基-氨基甲?；?C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷氧基或N-甲基-N-丙基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，其中C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基，優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲?；籽趸，N-低級亞烷基氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-低級亞烷基氨基，例如吡咯烷基，哌啶子基或六氫吖庚因基。N，N-低級亞烷基氨基-低級烷基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，吡咯烷基-C1-C4烷基或哌啶子基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選哌啶子甲基甲基。N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基，例如2-氧代吡咯烷-1-基。N，N-(1-氧代-2-氧雜-低級亞烷基)氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(1-氧代-2-氧雜-低級亞烷基)氨基，例如2-氧代-噁唑烷-3-基。N，N-(氮雜-低級亞烷基)氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(氮雜-低級亞烷基)氨基，例如哌嗪基，N′-(-C1-C4烷基)哌嗪基，例如N′-甲基哌嗪基，或N′-(C1-C4烷酰基)哌嗪基，例如N′-乙?；哙夯?。N，N-(氮雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(氮雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基，例如哌嗪基-C1-C4烷基，N′-(-C1-C4烷基)哌嗪基-C1-C4烷基，例如N′-甲基-哌嗪基-C1-C4烷基，或N′-(C1-C4烷酰基)哌嗪基C1-C4烷基，例如N′-乙酰基-哌嗪基-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選N′-甲基哌嗪基甲基。N，N-(氧雜-低級亞烷基)氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(氧雜-低級亞烷基)氨基，例如嗎啉代。N，N-(氧雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(氧雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基，例如嗎啉代-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選嗎啉代甲基。N，N-(硫雜-低級亞烷基)氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(硫雜-低級亞烷基)氨基，例如硫代嗎啉代或S，S-二氧基硫代嗎啉代。N，N-(硫雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，5-或6-元N，N-(硫雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基，例如硫代嗎啉代-C1-C4烷基或S，S-二氧基硫代嗎啉代-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，優(yōu)選硫代嗎啉代甲基。N，N-(2-氧雜-低級亞烷基)氨基具有，例如，3至8，優(yōu)選5至7個環(huán)原子，可以是，例如，2-氧代吡咯烷基。N-羧基-低級烷基氨基甲酰基是，例如，N-羧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，例如N-羧基甲基氨基甲酰基，N-(2-羧乙基)氨基甲酰基或N-(3-羧基丙基)氨基甲酰基。N-環(huán)烷基氨基甲?；?，例如，N-C3-C7環(huán)烷基氨基甲?；?，例如環(huán)丙基-，環(huán)戊基-或環(huán)己基氨基甲酰基，優(yōu)選N-環(huán)丙基氨基甲?；-環(huán)烷基-低級烷基氨基甲?；牵纾琋-C3-C7環(huán)烷基-C1-C4烷基)氨基甲?；?，例如N-(環(huán)丙基-C1-C4)氨基甲?；?，N-(環(huán)戊基-C1-C4烷基)氨基甲?；?，或N-(環(huán)己基-C1-C4)氨基甲?；瑑?yōu)選N-(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基。N-羥基低級烷基氨基甲?；牵?，N-羥基-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如N-羥基甲基氨基甲?；?，N-(2-羥基乙基)氨基甲酰基，N-(3-羥基丙基)氨基甲?；騈-(4-羥基丁基)氨基甲酰基，優(yōu)選N-(2-羥基乙基)氨基甲?；１交?低級烷氧基羰基是，例如，苯基C1-C7烷氧基羰基，優(yōu)選苯基-C1-C4烷氧基羰基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，例如芐甲氧羰基。苯基-低級烷氧基羰基R4是，優(yōu)選，芐甲氧羰基，1-或2-萘基甲氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。苯基-低級烷氧基羰氧基-低級烷基是，例如，苯基C1-C7烷氧基羰氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選苯基-C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基分別可以是，例如，甲基，乙基，丙基或丁基；例如苯甲氧基羰氧基甲基。苯基-低級烷?；?，例如，苯基-C1-C4烷酰基，其中C1-C4烷酰基是，例如，乙?；瑑?yōu)選苯基乙酰基。苯基-低級烷基是，例如，苯基C1-C7烷基，優(yōu)選苯基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，優(yōu)選苯甲基或2-苯乙基。苯氧基-低級烷基是，例如，苯氧基C1-C7烷基，優(yōu)選苯氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，優(yōu)選芐氧基或2-苯乙氧基。吡啶基-低級烷基是，例如，吡啶基-C1-C4烷基，優(yōu)選吡啶-2-基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，甲基，優(yōu)選吡啶-2-基甲基或2-(吡啶-2-基)乙基。帶有成鹽基團(tuán)的化合物的鹽是，優(yōu)選地，酸加成鹽，與堿形成的鹽或，如果有幾個成鹽基存在的話，如果需要的話，是混合鹽或惰性鹽。鹽是，優(yōu)選地，可藥用的或無毒性的式I化合物的鹽。這些鹽通過，例如具有酸基，例如羧基或磺基的式I化合物，與適當(dāng)?shù)膲A形成，如由元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬衍生物的無毒性的金屬鹽，例如堿金屬鹽，優(yōu)選鋰、鈉、或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，還有鋅鹽，或銨鹽，以及那些與有機(jī)胺，如單一、二或三烷基胺形成的鹽，它們是未取代的或被羥基取代；優(yōu)選單一、二或三-低級烷基胺，或與季銨堿形成的鹽，例如甲基-，乙基-，二乙基-或三乙基胺，單一、二或三-(2-羥基低級烷基)胺，如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三-(羥甲基)-甲基胺或2-羥基叔丁基胺，N，N-二低級烷基-N-(羥基-低級烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或季銨氫氧化物，如四丁基銨氫氧化物。式I化合物與堿基，例如氨基，可以形成酸加成鹽，例如與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，硫酸，其質(zhì)子被取代一個或兩個；磷酸，其一個或多個質(zhì)子被取代，例如正磷酸或偏磷酸，或焦磷酸，其一個或多個質(zhì)子被取代，或與有機(jī)羧酸、磺酸、磺基或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸(glycolicacid)、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸(mallicacid)、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonic酸、煙酸或異煙酸，還有氨基酸，例如上述α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酯、葡萄糖-6-磷酸酯或N-環(huán)己基氨磺酸(形成環(huán)己烷氨基磺酸鹽(cyclamates))，或與其他酸有機(jī)化合物，如抗壞血酸形成鹽。式I化合物與酸和堿也可以形成內(nèi)鹽。不適合藥用的鹽也可以用于分離和純化。本發(fā)明的化合物具有酶抑制性質(zhì)，具體而言，它們具有抑制天然酶腎素作用，后者從腎進(jìn)入血液并引起該處的血管緊張肽原裂解，釋放十肽菌素血管緊張肽I，其然后在肺、腎和其他器官中裂解得到八肽菌素血管緊張肽II。該八肽菌素通過動脈血管收縮直接地增加血壓和通過釋放激素醛固酮間接地增加血壓，后者留住來自腎上腺的鈉離子，與細(xì)胞外液的體積的增加有關(guān)。這種增加歸因于血和緊張肽II的作用。腎素酶活性的抑制劑具有減少血管緊張肽I形成的作用。其結(jié)果是生成較少量的血管緊張肽II。這種被降低的活性肽激素的濃度是腎素抑制劑降低血壓作用的直接因素。腎素抑制劑的作用尤其可以利用體外試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)測定，在各種體系(人體血漿、提純的人體腎素與合成或天然腎素被酶作用物一起)中測量到血管緊張肽I的生成減少。尤其使用下列體外試驗(yàn)將取自腎的人體腎素提取物(0.5mGu[milli-Goldblattunits]/ml)在37℃和pH7.2的1摩爾2-N-(三羥甲基甲基)氨基乙磺酸緩沖水溶液與23μg/ml合成的腎素被酶作用物，十四肽菌素H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH中孵化1小時。因放射免疫測定法測定生成的血管緊張肽I的數(shù)量。將不同濃度的本發(fā)明的抑制劑分別加入孵化混合物中。減少50％血管緊張肽I生成的具體抑制劑的濃度稱為IC50。本發(fā)明的化合物在體外系統(tǒng)中在約10-6至約10-10mol/l的最小濃度上顯示出抑制作用。腎素抑制劑引起缺鹽動物的血壓降低。人體腎素不同于其他動物類腎素。靈長類(marmosets，Callithrixjacchus)被用于測試人體腎素抑制劑，因?yàn)槿梭w腎素與靈長類腎素在酶化催活性器官上大致相類似。下列的體內(nèi)試驗(yàn)特別被采用將試驗(yàn)化合物在神質(zhì)清醒的體重為約300g的血壓正常的雄性和雌性marmoset上試驗(yàn)。用導(dǎo)管在骨動脈中測量血壓和心率。通過靜脈注射速尿(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基-甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素內(nèi)源釋放。注射速尿30分鐘后，將試驗(yàn)物質(zhì)或者通過導(dǎo)管在側(cè)尾靜脈給藥或者通過管子以懸浮液或溶液不斷的灌輸或泵入胃中，測量它們對血壓和心率的作用。本發(fā)明的化合物在所述體內(nèi)試驗(yàn)中在約0.1至1.0mg/kg(靜脈內(nèi))劑量和在約3至30mg/kg(口服)劑量是活性的。本發(fā)明的化合物還具有能夠調(diào)節(jié)，特別是降低眼內(nèi)壓的性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以用作抗高血壓藥，還可以用于治療心機(jī)能不全或充血性心臟病，或者還可以治療升高的眼壓和青光眼。本發(fā)明涉及，例如，式I的化合物和其鹽，其中R1是芳氨基、N-芳基-N-(低級烷氧基-低級烷基)氨基、N-芳基-N-芳基-低級烷基-氨基或經(jīng)環(huán)氮原子連接的雜環(huán)基，雜環(huán)基除經(jīng)其連接的環(huán)氮原子外，還含有選自氧、氮、被低級烷基、低級烷?；?、低級烷磺?；虻图壨檠豸驶〈牡?、硫和連接1或2個氧原子的硫的雜原子，X是羰基或亞甲基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，或與和其連接的碳原子一起形成環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷?；虻图壨檠豸驶?，R5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧基羰基氧基，R6是氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、芳基-低級烷基或在雜芳基環(huán)中含5-7個環(huán)原子的雜芳基-低級烷基和R7是氫或低級烷基，或R6和R7和與其連接的碳原子一起形成環(huán)亞烷基和R8是-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、N，N-低級亞烷基-低級烷基、N，N-(氮雜低級亞烷基氨基)-低級烷基、N，N-(氧雜低級亞烷基氨基)-低級烷基、N，N-(硫雜低級亞烷基氨基)-低級烷基、氨基甲酰基-低級烷基、N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷基、氰基低級烷基或雜芳基低級烷基，其中雜芳基環(huán)含有5-7個環(huán)原子，該環(huán)含有一個環(huán)氮原子，并可含有另一個選自氧、硫和氮的雜原子。更具體地說，本發(fā)明涉及式I的化合物和其鹽，尤其是其可藥用的鹽，其中R1是苯氨基或萘氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代；N-苯基-或N-萘基-N-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代；N-苯基或N-萘基-N-(苯基-低級烷基)氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代；或經(jīng)環(huán)氮原子連接的5-8元雜環(huán)基，其可與1或2個苯基或環(huán)烷基稠合，并可含有1或2個選自氧、氮和游離或氧化的硫的其它環(huán)雜原子，X是羰基或亞甲基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基或與和它們連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷?；虻图壨檠豸驶?，R5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧羰基氧基，R6是氫、低級烷基、3-8元環(huán)烷基、3-8元環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、低級炔基、苯基，其是未取代的或如下文所定義被取代、茚基、萘基、苯基-或萘基-低級烷基，它們是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代、吡啶基-低級烷基或咪唑基-低級烷基，R7是氫或低級烷基或R6和R7和與它們相連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基基和R8是低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、N，N-低級亞烷基氨基-低級烷基、N，N-(氮雜-低級亞烷基氨基)低級烷基、N，N-(氧雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基、N，N-(硫雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基或雜芳基-低級烷基，雜芳基環(huán)含有5-7個環(huán)原子，其含有一個環(huán)氮原子，并可含有一個選自氧、硫和氮的其它環(huán)雜原子，其中苯基、萘基，和作為萘氨基、N-苯基-或N-萘基-N-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基、N-苯基-或N-萘基-N-低級烷基-氨基、茚基、苯基-或萘基-低級烷基和N-苯基-N-(苯基-低級烷基)-氨基的組成部分的苯基和萘基可被如下取代基單或多取代的，例如單或二取代的，上述取代基選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基甲?；?低級烷基、N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基、氨基、N-低級烷基-或N，N-二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、低級烷磺?；?、鹵素、硝基、苯基、作為雜原子含有1個氮、硫或氧原子、2個氮原子、1個氮原子和1個S原子或1個N原子和1個O原子的5和6元雜芳基，例如吡啶基、和/或被氰基取代，基團(tuán)R1的N可以被低級烷基、低級烷?；?、低級烷氧羰基或低級烷磺?；〈?，被氧S-單或S，S-二取代和/或被如下取代基單或二-C-取代，取代基選自低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級鏈烯氧基-低級烷基、萘氧基-低級烷基、苯氧基低級烷基、苯基-低級烷氧基-低級烷基、低級烷酰氧基-低級烷基、苯甲酰氧基-低級烷基、低級烷氧羰基氧基-低級烷基、苯氧羰基氧基-低級烷基、苯基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、氨基甲?；?低級烷基、低級烷?；被?低級烷基、苯甲酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基-低級烷氧基低級烷基、N-低級烷氧基亞氨基-低級烷基、環(huán)烷氧基-低級烷基、環(huán)烷基-低級烷氧基-低級烷基、低級烯基、低級鏈烯氧基、低級烷氧基-低級烯基、低級炔基、低級炔氧基、低級烷?；?、氧、羥基、低級烷氧基、氨基甲?；图壨檠趸-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、N-低級烷基氨基甲酰基氧基、N，N-二低級烷基氨基甲酰氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、N-低級烷基氨基甲?；?、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、低級烷酰氨基、苯甲酰氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基低級烷酰氨基、低級烷氧羰式、低級烷基氨基、低級烯氧羰基氨基、低級烷氧基低級烷氧羰基氨基、低級烷氧基-低級烷酰氨基、N-低級烷基氨基甲酰氨基、N，N-二低級烷基氨基甲酰氨基、N-低級烷?；?N-低級烷基氨基、低級烷氧羰基氨基、N-低級烷氧羰基-N-低級烷基氨基、N，N-低級亞烷基氨基、N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基、N，N-(1-氧-2-氧雜-亞烷基)氨基、羧基、低級烷氧羰基、苯基低級烷氧羰基、苯氧羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、S，S-二氧硫代嗎啉-4-基羰基、氰基、氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基、N-低級烯基氨基甲?；-環(huán)烷基氨基甲?；?、N-環(huán)烷基-低級烷基氨基甲?；?、N-羥基-低級烷基氨基甲?；?、N-低級烷氧基-低級烷基氨基甲?；-羧基-低級烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基低級烷基氨基甲?；?、低級烷氧羰基-低級烷基氨基甲?；⒈交?、二氧戊環(huán)-2-基、噁唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑烷-2-基、硝基、氨磺?；?、低級烷磺?；?、膦?；?、低級烷膦?；?、二低級烷基膦?；?或鹵素。本發(fā)明尤其涉及式I化合物和其鹽，尤其是可藥用的鹽，其中R1是苯氨基、萘氨基、N-苯基-N-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-氨基，例如N-苯基-N-(乙氧基甲基)氨基或N-苯基-N-(苯基-C1-C4烷基)-氨基，例如N-苯基-N-(2-苯基乙基)-氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分被如下取代基單或二取代的，取代基選自C1-C4烷氧基，如甲氧基、C1-C4烷氧羰基，如甲氧基-乙氧基-、異丙氧基或叔丁氧羰基、氨基甲?；?C1-C4烷氧基，如氨基甲?；籽趸?、C1-C4烷?；被?C1-C4烷基，如甲?；被谆1-C4烷氧羰基氨基-C1-C4烷基，如甲氧羰基氨基甲基、鹵素和/或吡啶基，其可以被N氧化，如吡啶-3-基或1-氧吡啶-3-基、或吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代或硫代嗎啉代，在每種情況下，它們被如下取代基單、二或三取代，取代基選自，C1-C4烷基，如甲基、羥基-C1-C4烷基，如羥甲基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基甲基或丙氧基甲基、C3-C5鏈烯氧基-C1-C4烷基，如烯丙氧基甲基C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基、C1-C4烷氧羰基氨基-C1-C4烷基，如甲氧基-或乙氧基羰基氨基甲基、C1-C4烷氧基亞氨基-C1-C4烷基，如甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基或丙氧基亞氨基甲基、羧基、C1-C7烷氧羰基，如甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-或叔丁氧基羰基、氰基、氨基甲?；-C7烷基氨基甲酰基，如N-甲基或N-丁基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲?；1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如N-(2-丙氧基乙基)氨基甲?；?、N-羧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如N-羧基甲基氨基甲酰基、嗎啉代羰基、C1-C4烷氧基，如丙氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，如甲氧基甲氧基或2-甲氧基乙氧基、C1-C7烷酰氧基，如乙酰氧基、苯甲酰氧基、C1-C4烷酰氨基，如乙酰氨基、C1-C7烷氧羰基氨基，如甲氧羰基氨基、3-6元環(huán)烷基羰基氨基，如環(huán)丙基羰基氨基、N-C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰氨基，如甲氧基乙酰氨基、N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基，如甲基氨基甲酰氨基、5或6元N，N-(1-氧代-低級亞烷基氨基或N，N-(1-氧代-2-氧雜-低級亞烷基)氨基，如2-氧吡咯烷-1-基或2-氧-噁唑烷-3-基、C1-C7烷酰基，如乙?；?、氧、硝基、C1-C4烷磺?；缂谆蛞一酋；?或鹵素、二氫吲吶-1-基、異二氫氮茚-2-基、2，3-二氫苯并咪唑-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫-1，3-苯并二嗪-1-基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪-1-基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并-噁嗪-4-基、3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基，其可被S，S-二氧化、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并[6，7-b]氮雜-1-基或5，6-二氫菲啶-5-基，X是羰基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，如甲基，或和與其連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，如環(huán)亞丙基，R4是氫或C1-C4烷?；?，如甲?；琑5是羥基，R6是氫、C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基、3-8元環(huán)烷基，如環(huán)丙基，或苯基-C1-C4烷基，如芐基或2-苯乙基，和R7是氫，或R6和R7和與它們相連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，如環(huán)亞丙基，和R8是-C1-C7烷基，如丁基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如2-甲氧基乙基、氨基C1-C4烷基，如3-氨基丙基、N-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-(N-甲基氨基)乙基、N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基或3-(N，N-二甲基氨基)丙基、5或6元N，N-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基或N，N-(氧雜)-或N，N-(硫雜)-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基，如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基、氨基甲?；?C1-C4烷基，如2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲?；?-氨基甲酰基丁基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；騈-丁基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；，N-二丙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；騈-甲基-N-丙基氨基甲?；?、氰基-C1-C4烷基，如氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基或4-氰基丁基，或吡啶基-C1-C4烷基，如2-吡啶-2-基乙基。本發(fā)明尤其涉及式I的化合物和其鹽，尤其是可藥用的鹽，其中R1是式Ia或Ib中的基團(tuán)其中A是鍵、亞甲基、亞乙基、亞氨基、氧或硫，R9是-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基或丙氧基甲基、C3-C5鏈烯氧基-C1-C4烷基，如烯丙氧基甲基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基、C1-C4烷氧羰基氨基-C1-C4烷基，如甲氧-或乙氧羰基氨基甲基、C1-C4烷氧基亞氨基-C1-C4烷基，如甲氧基亞氨基甲基、苯基、C1-C4烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或異丙氧羰基、氰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；?、C1-C4烷氧基，如丙氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，如甲氧基甲氧基或2-甲氧基乙氧基、C1-C7烷酰氧基，如乙酰氧基、苯甲酰氧基、N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基，如N-甲基氨基甲酰氨基、C1-C4烷酰氨基，如乙酰氨基、C1-C7烷氧羰基氨基，如甲氧羰基氨基、3-6元環(huán)烷基羰基氨基，如環(huán)丙基羰基氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰氨基，如甲氧基乙酰氨基或5或6元N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基或N，N-(1-氧代-2-氧雜低級亞烷基氨基，如2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代唑烷-3-基、N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基，如甲基氨基甲酰氨基，R10是氫，但也可以是C1-C4烷基，如甲基，R11是氫或鹵素和R12是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如用氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、異丙氧基C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、異丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，例如，乙基、丙基或丁基，R12尤其是3-甲氧基丙基，X是羰基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，如甲基，或和與其連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，如環(huán)亞丙基，R4是氫或C1-C4烷?；缂柞；?，R5是羥基，R6是氫、C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基、3-8元環(huán)烷基，如環(huán)丙基，或苯基-C1-C4烷基，如芐基或2-苯乙基，和R7是氫，或R8是-C1-C7烷基，如丁基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如2-甲氧基乙基、氨基C1-C4烷基，如3-氨基丙基、N-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-(N-甲基氨基)乙基，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基或3-(N，N-二甲基氨基)丙基、5或6元N，N-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基或N，N-(氮雜)-N，N-(氧雜)-或N，N-(硫雜)-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基，如2-嗎啉代乙基或3-嗎啉代丙基、或吡啶基-C1-C4烷基，如2-吡啶-2-基乙基。尤其有效的式I化合物是在每種含有下式所示stereotaxy的主鏈的化合物本發(fā)明優(yōu)選地涉及在每種下式I的化合物的立體異構(gòu)體和其鹽，尤其是其可藥用的鹽，其含有式Ia中所述的主鏈的stereotscy，式中，各變量如上文所定義。本發(fā)明優(yōu)選地涉及式Ib的化合物和其鹽，尤其是藥用的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上文所定義。本發(fā)明尤其涉及在實(shí)施例中提到的式I化合物和其鹽，尤其是其可藥用的鹽。本發(fā)明涉及上述式Id的化合物及其鹽，尤其是可藥用的鹽，其中A是亞甲基、氧或硫，R2和R3是C1-C4烷基，如甲基，R4是氫或C1-C4烷酰基，如甲?；?，R6C1-C4烷基，如甲基、乙基、異丙基、丁基或異丁基，或苯基-C1-C4烷基，如芐基，R8是C1-C7烷基，如丁基和R9是C1-C4烷氧基羰基氨基，如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基或丁氧羰基氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、乙氧基C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、異丙氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或丁氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷氧基是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，-C1-C4烷基是，如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其是甲氧基甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或3-甲氧基丙基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基-C1-C4烷基、乙氧基-C1-C4烷基、丙氧基-C1-C4烷基、異丙氧基-C1-C4烷基、丁氧基-C1-C4烷基、異丁氧基-C1-C4烷基、仲丁氧基-C1-C4烷基或叔丁氧基-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是，如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其是乙氧基甲基或2-甲氧基乙基、或N-C1-C4烷基氨基甲酰基，其中N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；騈-丁基氨基甲酰基。本發(fā)明的式I化合物和含有至少一個成鹽基團(tuán)的該化合物的鹽可通過本身已知的方法制備，例如通過a)使式II化合物或其鹽其中Y是游離或活化官能改性的羥基和X、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定義，與式R1-H(III)(其中R1如上文所定義)進(jìn)行縮合反應(yīng)以形成胺或酰胺鍵，在反應(yīng)組分中存在的自由官能基團(tuán)，除參與反應(yīng)的基團(tuán)之外，均呈被保護(hù)的形式，和脫去所存在的保護(hù)基，或b)使式IV的羧酸或其鹽或其活性酸衍生物其中R1、X、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義，與式H-N(H)-R8(V)或其帶有活化氨基的活性衍生物，其中R8與如上文所定義，進(jìn)行縮合反應(yīng)形成酰胺鍵，在反應(yīng)組分中存在的自由官能基團(tuán)，除參與反應(yīng)的基團(tuán)之外，均為被保護(hù)的形式，并脫去所存在的保護(hù)基團(tuán)，或c)為制備式I的化合物，其中R5是羥基，其他取代基如上文所定義，在式VI化合物或其鹽中其中R1、X、R2、R3、R4、R6、R7和R8如上文所定義，并且除參與反應(yīng)的酮基之外，游離官能基團(tuán)均為被保護(hù)的形式，還原酮基至羥基亞甲基，并脫去所有存在的保護(hù)基團(tuán)，或d)為制備式I化合物，其中R6是烷基、芳烷基或雜芳烷基，尤其是甲基，和R7是氫，并且其它取代基如上文所定義，在式VII化合物或其鹽中其中R′6是亞烷基、芳亞烷基或雜芳亞烷基，尤其是亞甲基，R1、X、R2、R3、R4、R5和R8如上文所定義，如果需要，自由官能基團(tuán)為被保護(hù)的形式，還原基團(tuán)R′6至所需的基團(tuán)R6，或e)為制備式I的化合物，其中R4是氫，其它取代基如上文所定義，在式VIII化合物或其鹽中其中取代基R1、X、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上文所定義，并且如果需要，游離官能基團(tuán)為被保護(hù)的形式，還原疊氮基至氨基，脫去存在的保護(hù)基團(tuán)，并且，在每種情況下，如果需要，將通過上述過程a)至e)之一制備的含有至少一個成鹽基團(tuán)的式I化合物轉(zhuǎn)化成它的鹽，或?qū)⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化成游離的化合物或另一種鹽，和/或，如果需要，分離得到的異構(gòu)體化合物，和/或?qū)⒈景l(fā)明的式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明的式I化合物。通過類似于用于已知起始物質(zhì)和中間體的反應(yīng)和合成方法進(jìn)行上述過程中的反應(yīng)和制備新的起始物質(zhì)或中間體。特寫的常用助劑，如催化劑、縮合劑和增溶劑和/或溶劑或稀釋劑，和反應(yīng)條件，如溫度和壓力條件，和如果需要的話，惰性氣體被用于本發(fā)明中，即使在下文中沒有明確被提到。用于方法變a)的式II起始物質(zhì)含有端羧基或羥甲基或是其反應(yīng)活性官能衍生物，例如，由式II的酸(Y＝羥基，X＝羰基)衍生的活性的酯或酐，或是反應(yīng)活性的環(huán)酰胺，或由式II的醇(Y＝羥基；X＝亞甲基)衍生的反應(yīng)活性酯，其中活性官能化改性的羥基尤其是用強(qiáng)無機(jī)酸、無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，用強(qiáng)有機(jī)磺酸或用疊氮酸酯化的羥基?；钚运岷痛佳苌镆部删偷匦纬?。式II的活性的酯優(yōu)選是酯化基的連接碳原子不飽和的酯，例如，乙烯酯型，如乙烯酯(例如，通過相應(yīng)的酯與乙酸乙烯酯的酯基轉(zhuǎn)移；活性的乙烯酸方法制備)、氨基甲?；?例如，通過用異噁唑鎓(isoxazolium)試劑處理相應(yīng)的酸；(1，2-噁唑啉鎓(Oxazolinium)或Woodward方法制備)或1-低級烷氧基乙烯酯(例如，通過用低級烷氧基乙炔處理相應(yīng)的酸；乙氧基乙炔方法制備)或脒基型的酯，如N，N′-二取代的脒基酯(例如，通過用適當(dāng)?shù)腘，N′-二取代的碳化二亞胺，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺處理相應(yīng)的酸；碳化二亞胺方法制備)，或N，N-二取代的脒基酯(例如，通過用N，N-二取代的氨基氰處理相應(yīng)的酸；氨基氰方法制備)，適當(dāng)?shù)姆蓟?，尤其被適當(dāng)?shù)奈娮尤〈〈谋交?例如，通過用適合的取代的苯酚，例如4-硝基苯酚、4-甲磺?；椒?、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基氫氧化重氮苯酚，在縮合劑，如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下處理相應(yīng)的酸；被活化的芳基酯方法制備)，氰甲基酯(例如，通過用氯代乙腈在堿存在下處理相應(yīng)的酸；氰甲基酯方法制備)，硫酯，尤其是苯基硫酯，其是未取代的或，例如被硝基取代(例如，通過用硫代苯酚，其是未取代的或被例如硝基取代，處理相應(yīng)的酸，尤其借助于酐或碳化二亞胺方法；被活化的硫醇酯方法)，或，尤其是氨基或酰氨基酯(例如，通過用N-羥基亞氨基或N-羥基酰氨基化合物，例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基哌啶、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸亞胺、1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-4-酮處理相應(yīng)的酸，例如，通過酐或碳化二亞胺方法；被活化的N-羥基酯方法制備)。內(nèi)酯，例如γ-內(nèi)酯，也可以使用。式II酸的酐可以是對稱的，或優(yōu)選這些酸的混合酐，例如酐與無機(jī)酸，如酰鹵，尤其是酰氯(例如，通過用磺酰氯、五氯化磷草酰氯或1-氯-N，N-2-三甲基-丙烯胺處理相應(yīng)的酸；酰氯方法制備)、疊氮化物(例如，由相應(yīng)的酸的酯，經(jīng)相應(yīng)的酰肼和用硝酸處理；疊氮化物方法制備)、酐與碳酸半酯，例如碳酸低級烷基半酯(例如，通過用氯甲酸低級烷基酯或用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應(yīng)的酸；混合O-烷基碳酸酐方法備)、或酐與二鹵代，尤其是二氯代磷酸(例如，通過用磷酰氯處理相應(yīng)的酸；磷酰氯方法制備)、酐與其它磷酸衍生物(例如，通過酐與苯基N-苯基-氨基磷酰氯或二(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯制備)或與亞磷酸衍生物，或酐與有機(jī)酸，如混合的酐與有機(jī)羧酸(例如，通過用任意取代的低級烷基或苯基低級烷基酰鹵，例如苯乙酰、新戊?；蛉阴Ｂ忍幚硐鄳?yīng)的酸；混合的羧酸酐方法制備)或與有機(jī)磺酸(例如，通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)磺酰鹵，如低級烷基或芳基，如甲基-或?qū)妆交酋Ｂ忍幚硐鄳?yīng)的酸的鹽，如堿金屬鹽；混合磺酸酐方法制備)，和對稱的酐(例如，通過在碳化二亞胺或1-二乙基氨基丙炔存在下縮合相應(yīng)的酸；對稱酐方法制備)。適當(dāng)?shù)幕罨h(huán)酰胺尤其是帶有芳香性的五元二氮雜環(huán)基的酰胺，如酰胺帶有咪唑類基團(tuán)；如咪唑(例如，用N，N′-羰基二咪唑處理相應(yīng)的酸；咪唑方法制備)，或吡唑，例如3，5-二甲基吡唑(例如，通過用乙?；耐幚眭；?，吡唑烷方法制備)。從式II的醇(Y＝羥基；X＝亞甲基)衍生的活化的酯是，例如，它們與強(qiáng)無機(jī)堿，如無機(jī)酸，如氫鹵酸，如氫氯、氫溴或氫碘酸，此外，與硫酸或鹵代硫酸，如氟硫酸，或與強(qiáng)有機(jī)磺酸，如低級烷基磺酸(其是-未取代的或被例如鹵素取代如氟)或芳香磺酸如苯磺酸(其是未取代的或被低級烷基，如甲基、鹵素，如溴和/或硝基取代)，如甲磺酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬?，或與疊氮酸形成的酯。如上所述，式II的羧酸和醇的衍生物也可就地形成。例如，N，N′-二取代的脒基酯可以通過使式II的羧酸與式III的胺化合物的混合物在適當(dāng)?shù)腘，N′-二取代的碳化二亞胺，例如N，N′-二環(huán)己基二亞胺存在下反應(yīng)而就地形成。此外，式II酸的氨基或酰氨基酯可在待?；氖絀II的起始物料存在下，通過使相應(yīng)的酸與氨基起始物質(zhì)的混合物在N，N′-二取代的碳化二亞胺，如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，和N-羥基胺或N-羥基酰胺，例如N-羥基琥珀酰亞胺在存在或不存在適當(dāng)?shù)膲A，如4-二甲基氨基吡啶下反應(yīng)形成。此外，式II的醇的活化官能衍生物可以通過將其與鹵化劑，如氫鹵酸或磺酰氯或溴，二低級烷基硫酸酯或磺化劑，如氟磺酰氯或由強(qiáng)有機(jī)磺酸衍生得到的鹵化物，如低級烷基磺酸(其是未取代的或被例如鹵素，如氟取代)或芳香磺酸，例如苯磺酸(其是未取代的或被低級烷基，如甲基、鹵素，如溴和/或硝基取代)，如甲磺酸三氟甲磺酸或?qū)妆交撬岱磻?yīng)而類似地就地形成。式II和III的化合物的縮合過程可以本身已知的方式進(jìn)行，酰氨鍵的制備過程在，例如，標(biāo)準(zhǔn)工藝中描述，例如″Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie(Houben-Weyl，MethodsofOrganicChemistry)″，4thedition，Volume15/ll(1974)，VolumeIX(1955)VolumeE11(1985)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart，″ThePeptides″(E.GrossandJ.Meienhofer，Hg.)，Volume1and2，AcademicPress，LondonundNewYork，1979/1980，orM.Bodansky，″PrinciplesofPeptideSynthesis″，Springer-Verlag，Berlin1984.式II的游離羧酸或醇(Y＝羥基)與式III的胺的縮合可優(yōu)選在一種常用的縮合劑存在下進(jìn)行。常用縮合劑是，例如，碳化二亞胺，如，二乙基-、二丙基或N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺或，尤其是，二環(huán)己基碳化二亞胺，和，此外，適合的羰基化合物，例如羰基二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物，例如，2-乙基-5-苯基-1，2-唑3′-硫酸鹽和2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽或適當(dāng)?shù)孽０坊衔?，?-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，和此外，活化的磷酸衍生物，例如，二苯基磷酰疊氮化物、二乙基磷酰氰、苯基-N-苯基氨基磷酰氯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或1-苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽。如果需要的話，加入一種有機(jī)堿，例如，帶有龐大的基團(tuán)的三低級烷基胺，如，N-乙基-N，N-二異丙基胺，和/或雜環(huán)堿，如，吡啶、N-甲基嗎啉或，優(yōu)選地，4-二甲氨基吡啶。式II的酸的活化酯、反應(yīng)活性的酐或反應(yīng)活性的環(huán)酰胺或式II醇的反應(yīng)活性的酯與相應(yīng)的胺的縮合通常在有機(jī)堿，例如單一的三低級烷基胺，如三乙胺或三丁胺，或上述有機(jī)堿之一存在下進(jìn)行。如果需要的話，也可附加地使用縮合劑，如用于游離羧酸的那些。酸酐與胺的縮合可在，例如，無機(jī)碳酸鹽，例如，銨或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀(通常與硫酸鹽一起)存在下進(jìn)行。羧基酰氯，例如由式II的酸得到的氯甲酸衍生物，優(yōu)選地在有機(jī)胺，例如上述的三低級烷基胺或雜環(huán)堿，尤其是4-二甲氨基吡啶存在下，在存在或不存在硫酸下與相應(yīng)的胺進(jìn)行縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)優(yōu)選在惰性的、非質(zhì)子傳遞的、優(yōu)選無水的溶劑或溶劑混合物中，例如，在羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺、鹵代烴，如二氯甲烷、四氫化碳或氯苯、酮，如丙酮、環(huán)醚，如四氫呋喃、酯，例如乙酸乙酯、或腈，如乙腈中或在它們的混合物中，根據(jù)需要在低或高的溫度，例如約-40℃至約+100℃，優(yōu)選約-10℃至約+50℃下進(jìn)行，如果芳磺酰酯被使用，也可在約+100℃至+200℃下進(jìn)行，并根據(jù)需要，在惰性氣體氣氛，如氮或氬氣氛中進(jìn)行。含水的溶劑，如醇，如乙醇，或芳烴溶劑，如苯或甲苯也可使用，如果堿金屬氫氧化物作為堿存在，根據(jù)需要，也可加入丙酮?？s合也可通過已知的固相合成技術(shù)進(jìn)行，該方法歸功于R.Merrifield，在例如，Angew.Chem.97，801-812(1985)，Naturwissenschaften71，252-258(1984)或在R.A.Houghten.Proc.Natl.Acad.Sci.USA82，5131-5135(1985)中描述。在起始物料中被避免反應(yīng)的官能基團(tuán)，尤其是羧基、氨基、羥基和巰基可被常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，這些保護(hù)基通常用于肽化合物，以及頭孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的合成。這些保護(hù)基可已經(jīng)存在于母體中用來保護(hù)官能基團(tuán)在反應(yīng)中不發(fā)生不想要的付反應(yīng)，例如，?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑分解等等。在某些情況下，保護(hù)基還能導(dǎo)致反應(yīng)的選擇性，例如立體選擇性。保護(hù)基的特性是它們可易于脫去，即，沒有不想要的副反應(yīng)，例如，溶劑化、還原、光解或酶化，例如在生理?xiàng)l件下。然而，保護(hù)基也可存在于最終產(chǎn)物中，換句話說，帶有被保護(hù)的官能功團(tuán)的式I化合物可具有與相應(yīng)的帶有自由官能基團(tuán)的化合物相比改善的較高代謝穩(wěn)定性或藥效性。被這類保護(hù)基的官能基團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基反應(yīng)本身以及它們的除去，例如，在標(biāo)準(zhǔn)工藝中描述，例如，J.F.W.McOmie，″ProtectiveGroupsinOrganicChemistry″，PlenumPress，LondonandNewYork1973，inTh.W.Greene，″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis″，Wiley，NewYork1981，in″ThePeptides″；Volume3(E.GrossandJ.Meienhofer，editors)，AcademicPress，LondonandNewYork1981，in″MethodenderorganischenChemie″(MethodsofOrganicChemistry)，HoubenWeyl，4thEdition，Volume15/l，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974，inH.-D.JakubkeandH.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(Aminoacids，peptides，proteins)，VertagChemie，Weinheim，DeerfieldBeachandBasel1982，andinJochenLehmann，″ChemiederKohlenhydrateMonosaccharideundDerivate″(ChemistryofCarbohydratesMonosaccharidesandDerivatives)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974.羧基被保護(hù)，例如，作為一個酯基，它可在溫和的條件下被選擇性脫去。以酯基形式被保護(hù)的羧基被酯化，尤其被低級烷基酯化，其優(yōu)選在低級烷基的1-位上有支鏈或在低級烷基的1或2位上被適當(dāng)?shù)娜〈〈?，例如甲氧羰基或乙氧羰基、叔低級烷基氧羰基，例如叔丁氧羰基、含?或2個芳基的芳甲氧羰基，其中芳基是苯基，其是未取代的或被低級烷基，如叔低級烷基，如叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基、羥基、鹵素，如氯和/或硝基單、二或三取代，例如，芐氧羰基，其被上述的取代基取代，例如4-硝基芐氧羰基或4-甲氧基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基，其被上述的取代基取代，例如二(4-甲氧基苯基)-甲氧羰基、1-低級烷氧基-低級烷氧羰基，例如，甲氧基甲氧羰基、1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基、1-低級烷硫基-低級烷氧羰基，例如，1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基、其是未取代的或被鹵素，如溴取代，例如，苯甲酰甲氧羰基，2-鹵代-低級烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基、2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，如2-三低級烷基甲硅烷基-乙氧羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二正丁基-甲基-甲硅烷基)乙氧羰基或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如三苯基甲硅烷基乙氧羰基。羧基也可以被保護(hù)成三低級烷基甲硅烷氧羰基，如三甲基甲硅烷氧羰基。被保護(hù)的羥基優(yōu)選是叔低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基。被保護(hù)的氨基可以是，例如，酰氨基、酰甲氨基、醚化巰基氨基、2-?；?低級鏈烯-1-基氨基或甲硅烷基氨基形式或疊氮基形式。在相應(yīng)的酰氨基中，酰基是，例如，含有高達(dá)18個碳原子的有機(jī)羧酸的酰基，尤其是低級烷基羰酸的?；?，其是未取代的或被例如鹵素或芳基取代，或苯甲酸的?；?，其是未取代的或被例如鹵素、低級烷氧基或硝基取代，或，優(yōu)選地碳酸半酯的?；?。該?；?，例如，低級烷?；?，如甲?；?、乙酰基、丙?；蛐挛祯；?、鹵代低級烷?；?-鹵代乙?；?-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙?；?、苯甲酰基，其是未取代的或被鹵素、低級烷氧基或硝基取代，例如，苯甲酰基、4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?-硝基苯用?；?，或低級烷氧羰基，其在低級烷基的1-位上有支鏈或在1-或2-位適當(dāng)?shù)厝〈?，例如，叔低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基、含?或2個芳基的芳基甲氧羰基，芳基是苯基，其是未取代的或被例如低級烷基，如叔低級烷基，如叔丁基、低級烷氧基，如甲氧基、羥基、鹵素，如氯和/或硝基單或多取代，例如，芐氧羰基、取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基、芴基甲氧羰基或取代的二苯基甲氧羰基，如二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基、芳酰基甲氧羰基，其中芳酰基優(yōu)選是苯甲?；涫俏慈〈幕虮焕琨u素，如溴取代，例如苯甲酰氧羰基、2-鹵代-低級烷氧羰基，例如，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基、2-(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧羰基，例如，2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，例如，2-三甲基甲硅烷基乙氧基或2-(二正丁基-甲基-甲硅烷基)乙氧羰基、或三芳基甲硅烷基-低級烷氧羰基，例如，2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。芳基甲氨基是，例如，單、二或尤其是三芳基甲氨基，其中芳基優(yōu)選是取代的或未取代的苯基。該基團(tuán)是，例如，芐基、二苯基甲基-或優(yōu)選是三苯甲氨基。在可用作氨基保護(hù)基的2-酰基-低級鏈烯-1-其中，?；?，例如低級烷基羧酸、苯甲酸，其是未取代的或被例如低級烷基，如甲基或叔丁基、低級烷氧基，如甲氧基、鹵素，如氯和/或硝基取代的相應(yīng)部分，或，尤其是，碳酸半酯，如碳酸低級烷基半酯的相應(yīng)基團(tuán)。相應(yīng)的保護(hù)基尤其是，1-低級烷?；?丙-1-烯-2-基，例如，1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，例如，1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。甲硅烷基氨基是，例如，三低級烷基甲硅烷基氨基，例如三甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷基氨基的硅原子也可以僅被兩個低級烷基，例如甲基，和式I的第二個分子的氨基或羧基取代。帶有該保護(hù)基團(tuán)的化合物可，例如，用二甲基氯代甲硅烷作為甲硅烷化劑制備。氨基也可以通過轉(zhuǎn)化為質(zhì)子化(protonated)形式而被保護(hù)，相應(yīng)的陰離子。優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)酸，如硫酸、磷酸或氫鹵酸的陰離子，如氯或溴陰離子，或有機(jī)磺酸，如對甲苯磺酸的陰離子。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是碳酸半酯的酰基，尤其是叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代的芐氧羰基，例如4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基、2-鹵代-低級烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基，和此外，三苯甲基或甲?；?。羥基可以被例如?；?，例如鹵素，如氯取代的低級烷酰基，例如2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)，或，尤其是被上述用于保護(hù)氨基的碳酸半酯的?；Ｗo(hù)。優(yōu)選的羥基保護(hù)基是，例如，2，2，2-三氯乙氧羰基、4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲基。此外，羥基也可被三低級烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基、一種易于被脫去的醚化基團(tuán)，例如，烷基，如叔低級烷基，如叔丁基、氧雜或硫雜脂族或環(huán)脂族基，尤其是2-氧雜-或2-硫雜-脂族或-環(huán)脂族烴基，例如1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基或含5-7環(huán)原子的2-氧雜-或2-硫雜環(huán)烷基，如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基、或相應(yīng)的硫雜類似物保護(hù)，以及被1-苯基低級烷基，例如，芐基、二苯甲基或三苯甲基保護(hù)，其中苯基可被例如鹵素，如氯、低級烷氧基，如甲氧基和/或硝基取代。在一個分子中出現(xiàn)兩個羥基，尤其是相鄰的羥基，或相鄰的羥基和氨基可以被例如二價保護(hù)基，如亞甲基保護(hù)，亞甲基優(yōu)選被例如一個或兩個烷基取代。在相鄰的羥基和氨基上被二價保護(hù)基中間保護(hù)的式II化合物優(yōu)選是式II′的化合物。其中Y、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7a和R8如上文所定度，Pa是如上文定義的氨基保護(hù)基，基團(tuán)＞C(R12)(R13)是羰基或，尤其是，未取代的或取代的亞烷基，如低級亞烷基，如異亞丙基、環(huán)亞烷基，如環(huán)亞己基、羥基或亞芐基。用于進(jìn)行過程a)的起始物料可以通過已知的方法制備。因此，式II化合物可通過如下步驟制備，首先還原如下式IIa的化合物中的游離羧基至羥甲基。其中Pc是羧基保護(hù)基和Pa是一價的氨基保護(hù)基和R2和R3如上文所定義；將得到的如下式IIb化合物與上文定義的引入二價保護(hù)基的試劑反應(yīng)，得到如下式IIc化合物其中R12和R13彼此獨(dú)立地是氫或烷基，尤其是低級烷基，如甲基，或兩者一起是氧代；在得到的化合物中，如果R2和R3是氫，根據(jù)需要，用上文定義的基團(tuán)R2和/或R3置換氫、除去氫；還原保護(hù)的羧基同時脫去保護(hù)基Po得到羥甲基；氧化制備的如下式IId的化合物其中基團(tuán)如上文所定義，得到相應(yīng)的醛；將其與用亞甲基置換醛基的氧的試劑反應(yīng)；水合由此制備的如下式IIe化合物其中基團(tuán)如上文所定義；反Markovnikov規(guī)則，將得到的如下式IIf化合物其中基團(tuán)如上文所定義，與引入羥基保護(hù)基Po的試劑反應(yīng)，脫去橋接連位羥基和氨基官能團(tuán)的二價保護(hù)基；氧化由此制備的如下式IIg化合物<p>為了進(jìn)一步評價在所述系統(tǒng)中蒸汽擴(kuò)散限止量的變化對消毒效果的影響，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。例14不銹鋼刀片用2.1×106桿狀stearothermophilus芽孢接種。刀片5放入如圖3所示的2.2cm×60cm的玻璃管20內(nèi)，一起放入的還有不同量的3％過氧化氫溶液。管的一端封閉，開口端由橡皮塞25密封，橡皮塞25中插入一個注射器過濾器35。玻璃管20放在真空腔室內(nèi)，并在5托壓力下處理15分鐘，與此同時，溫度由大約23℃提高到大約28℃。作為一個對照組，同樣接種的刀片放在2.2cm×60cm的玻璃管內(nèi)。管的開口端仍保持開口，沒有使用密封塞或彈簧過濾器。由此，管內(nèi)部的蒸汽擴(kuò)散將不受到限制。試驗(yàn)具有不同孔大小的不同注射器過濾器，包括具有0.2μm和0.5μm膜濾紙的MFSPTFE25mm注射器過濾器，具有0.2和0.45μm膜濾紙的NalgenePTFE50mm注射器過濾器，具有0.02μm和0.1μm膜濾紙的WhatmanAnotopTM10加消毒液的注射器過濾器，及具有0.2μm，0.45μm，1.0μm膜的GelmanAcrodiscTMCRPTFE注射器過濾器。結(jié)果如下。表14在具有注射器過濾器的容器中H2O2溶液及真空的殺牙孢活性真空15分鐘和3％的過氧化氫(a)沒有注射器過濾器和封閉塞</tables>(b)具有MFSTMPTFE25mm的注射器過濾器(1)0.2μm膜濾紙</tables>用式＞C(R12)(R13)的二價保護(hù)基保護(hù)該化合物，例如借助于氯化釕(III)/偏高碘酸鉀或高錳酸鉀將端乙烯基氧化成羧基得到如下式IIk的酸其隨后通過與胺V反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為如下式IIm的相應(yīng)的中間體。該過程還為帶有氧官能團(tuán)的主鏈的碳原子的構(gòu)型的反轉(zhuǎn)提供了好的可能性，為此，式＞C(R12)(R13)的二價保護(hù)基及氨基保護(hù)基Pa被除去，生成的如下式II′m的化合物在氨基上首先被由碳酸半酯得到的?；?，如芐氧羰基N-取代，隨后在中間將羥基轉(zhuǎn)化為離核離去基團(tuán)，如氯的條件下，例如在亞硫酰氯存在下環(huán)化，在得到如下式II″m的相應(yīng)的噁唑烷酮化合物之前使帶有羥基的碳原子構(gòu)型進(jìn)行反轉(zhuǎn)隨后再次引入氨基保護(hù)基Pa以形成有所需的中間體IIm。為得到其中Y是自由的或活性的官能團(tuán)改性的羥基和X是亞甲基的式II′的起始物料，在中間體產(chǎn)物IIm中的保護(hù)基Po被脫去，并且，根據(jù)需要，釋出的端羥基被活性地官能團(tuán)改性，根據(jù)Y的性質(zhì)，如果可能的話，通過依次脫去二價保護(hù)基＞C(R12)(R13)和氨基保護(hù)基Pa?？芍苽涫絀I的相應(yīng)化合物。為得到其中片段Y-X-是自由的或官能團(tuán)改性的羧基的式II的起始物質(zhì)，在中間體產(chǎn)物IIm/中的保護(hù)基Po首先被脫去，釋出的羥基被氧化成羧基，并且根據(jù)需要，將羧基官能團(tuán)改性。根據(jù)Y的性質(zhì)如果可能的話，通過依次脫去二價保護(hù)基＞C(R12)(R13)和氨基保護(hù)基Pa可制備式II的相應(yīng)化合物。根據(jù)需要，在每種情況下，除氫之外的基團(tuán)R4，在每種情況下通過與式R4-S(其中S是離去基團(tuán)或羥基)反應(yīng)而被引入，和/或羥基R5可被?；瘎；?。對于上述反應(yīng)順序的關(guān)鍵化合物，某些有利的制備方法是有用的。因此，為制備式IIm的化合物，其中R6是烷基或環(huán)烷基，和R7是氫，并且其他取代基如上文所定義，式IIh的醛可與如下式IIn的酰胺反應(yīng)其中R′6是亞烷基或環(huán)亞烷基和R8如上文所定義，生成的如下式IIo化合物根據(jù)需要可分離成對于帶有羥基的C原子的立體異構(gòu)體，式＞C＝R′6基團(tuán)可隨后被還原成所需的式＞CH-R6基團(tuán)，還原有利的是對于帶有式＞CH-R6的基團(tuán)的C原子立體選擇性地進(jìn)行，羥基和氨基可隨后被式＞C(R12)(R13)的二價保護(hù)基保護(hù)，得到其中基團(tuán)如上文所定義的式II′m的相應(yīng)化合物。此外，其中至少一個基團(tuán)R2和R3不是氫的式IIh的中間體也可由如下式IIp的相應(yīng)化合物通過與通常用于組成被保護(hù)的氨基酸衍生物的手性或非手性親核合成單元，例如，如下式IIq的化合物在金屬堿，如丁基鋰，有利地在四氫呋喃存在下反應(yīng)制備，水解生成的如下式IIr化合物隨后通過引入單價氨基保護(hù)基Pa和還原在得到的下式IIs的中間體中形成的如甲氧羰基得到甲?；?。用于式IIa的化合物中的羧基保護(hù)基PC尤其是上文定義的一種低級烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。氨基保護(hù)基Pa如上文所述被引入，尤其是通過與低級烷氧羰基化合物，如二低級烷氧基碳酸氫酯，如二叔丁基碳酸氫酯，優(yōu)選地在水溶液中在0°～100℃溫度下，優(yōu)選在室溫下反應(yīng)，根據(jù)需要，在水溶液中加入水溶性有機(jī)溶劑，例如環(huán)醚，如二噁烷，和堿，例如弱堿，如堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉。得到式IIc的化合物的還原過程在惰性有機(jī)溶劑，例如醚，如四氫呋喃中，根據(jù)需要，在被還原的羧基活化后(如方法a)所述)，如作為羧酸?；拢玺然Ｂ?，與適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如配位氫化物，如硼氫化鋰，在-50°～50℃，優(yōu)選-30°～20℃下進(jìn)行。式IIb或IIj的化合物用于引入二價保護(hù)基得到式IIc或IIk的化合物的反應(yīng)如引入相應(yīng)的保護(hù)基的上文所述，優(yōu)選在惰性溶劑，如鹵代烷烴，如二氯甲烷中，用適當(dāng)?shù)脑噭?，尤其是烯醇醚，如低級烷氧?低級烯烴，如異丙烯基甲基醚，在-50～50℃，尤其中-10°～40℃的溫度下進(jìn)行。用于引入除氫以外的基團(tuán)R2和/或R3的式IIc化合物的反應(yīng)在能將氫原子R2和R3作為質(zhì)子脫去以形成負(fù)碳離子的試劑存在下，如強(qiáng)堿，如六低級烷基-如六甲基二硅氮烷(disilazane)，和/或低級烷基-，如丁基鋰，在有機(jī)溶劑，例如醚，如四氫呋喃和/或烴，例如己烷中，通過作為帶良好的離去基團(tuán)的化合物，尤其是鹵化物，例如低級烷基鹵化物，如甲基碘化物引入基團(tuán)R2和R3，在-100°～50℃，優(yōu)選-80°～20℃的溫度下進(jìn)行。還原Pc保護(hù)的羧基，同時脫去保護(hù)基團(tuán)得到式IId的化合物的過程用適當(dāng)?shù)倪€原劑，尤其用氫化劑，如配位氫化物，如氫化鋰鋁，在惰性溶劑，例如醚，如四氫呋喃中，在-50°～50℃，尤其在-20℃～30℃下進(jìn)行。在式IId的化合物中將羧甲基氧化得到甲?；倪^程，例如，通過與溫和的氧化劑反應(yīng)，使得羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為醛官能團(tuán)而進(jìn)行，例如，在羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為鹵化物，例如氯化物后，例如借助于酰鹵，如草酰氯，與二低級烷基亞砜，例如二甲基亞砜，在惰性溶劑，例如二氯甲烷在-100℃～50℃，優(yōu)選-80℃～20℃溫度下進(jìn)行。為轉(zhuǎn)化甲酰基為乙烯基以制備中間體IIe，可以從相應(yīng)的能夠引入亞甲基的化合物中脫去質(zhì)子形成相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽，例如甲基三芳基鏻鹽，如甲基三苯基鏻鹽的試劑，例如強(qiáng)堿，如六低級烷基-，如六甲基二硅氮烷和/或低級烷基-，如丁基鋰，在有機(jī)溶劑，例如醚，如四氫呋喃，和/或烴，如己烷，在-80°～100℃，優(yōu)選是-50°～50℃下被使用。反Markovnikov規(guī)則的式IIe的化合物水合過程優(yōu)選通過硼氫化作用，例如用乙硼烷(其是就地生成的)或優(yōu)選用硼烷-二甲基硫配合物在有機(jī)溶劑，如醚，如四氫呋喃，在-20°至+30℃的溫度下進(jìn)行，隨后通過添加有機(jī)溶劑的水溶液，例如在水中的醚，如四氫呋喃，并且根據(jù)需要，添加堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，和過氧化氫在-20°～50℃，優(yōu)選在-10°～30℃的溫度下水解相應(yīng)的硼化合物。在式IIf的化合物中引入羥基保護(hù)基的過程如上文所述進(jìn)行，尤其是通過芐基化，例如用芐基溴，或使用三低級烷基氯代甲硅烷，如三異丙基氯代甲硅烷，在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，在堿，例如咪唑和/或催化劑，如二甲基氨基吡啶存在約-20°～50℃下進(jìn)行。二價保護(hù)基通過例如下文描述的用于脫去保護(hù)基的方法之一從式IIf的化合物中脫去，尤其是在有機(jī)堿和酸的鹽，例如對甲苯磺酸吡啶鎓存在下，在極性有機(jī)溶劑，例如醇，如甲醇中，在0°～60℃溫度下進(jìn)行。在式IIg的化合物中游離羥基，例如，如上文式IId的化合物那樣被氧化。通過式IIh和IIn的反應(yīng)制備式IIo化合物的過程，尤其在強(qiáng)堿，例如金屬烷基化物，如低級烷基-堿金屬化合物，如丁基鋰存在下，在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾?，例如氯鈦三異丙基氧化物存在下，在有機(jī)溶劑，如烴，如己烷中，在-100°～50℃的溫度下進(jìn)行，式IIn的化合物被去質(zhì)子。中間體IIo的還原，尤其是通過氫解，優(yōu)選用催化激發(fā)的氫氣在金屬催化劑，例如貴金屬催化劑，如鈀催化劑，如鈀碳存在下，在惰性溶劑，如醚，例如四氫呋喃中，在-50°～50℃溫度下，并根據(jù)需要在加壓下進(jìn)行。有利的是，氫化在適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的貴金屬-配位絡(luò)合物存在下立體選擇性地進(jìn)行。該催化劑尤其是釕或釕鹽，如Ru-II鹵化物，如RuCl2、Ru2Cl4或RuHCl，未鹵代的或鹵代的Ru-II低級烷?；?，如Ru(OAc)2或Ru(OOC-CF3)2與(S)-二(2，2′-二苯基膦基)-1，1′-二萘基(S-BINAP)或其含有代替苯基的取代的苯基，如對-甲苯基或?qū)籽趸交难苌锏呐浜衔?，和釕與(S)-二(2，2′-二苯基膦基)-5，5′-二甲基聯(lián)苯及類似的配合物。用這種類型的配合物的氫化優(yōu)選在醇，如低級烷基醇，或烷基鹵化物，如二氯甲烷中，在1～100，優(yōu)選20-30巴的壓力下，在10°～80℃，優(yōu)選在15～25℃溫度下進(jìn)行。一個實(shí)例是二[(S)-(-)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基](三乙氨基)二釕四氯化物。式IIo化合物與引入二價保護(hù)基的試劑的反應(yīng)以類似于式IIc化合物的反應(yīng)進(jìn)行，或優(yōu)選地使用二低級烷基酮的二低級烷基縮酮，如丙酮，例如二甲氧基丙烷，在惰性溶劑，如二氯甲烷中，在酸，如對甲苯磺酸存在下，在0°～50℃的溫度下進(jìn)行。羥基保護(hù)基Po，在例如上定義的條件下被脫去，優(yōu)選地使用氟化銨衍生物，例如，四低級烷基銨氟化物，如四丁基銨氟化物，在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，在0°～50℃溫度下進(jìn)行，或通過氫化脫去。式III的化合物是已知的，可以通過已知的方法制備。例如，含有雜環(huán)基R1的式III化合物可通過部分地或全部地使不飽和的非稠合或稠合的雜環(huán)基飽和來制備，雜環(huán)基是未取代的或如上文所定義被取代，飽和過程通過與還原劑，如氫氣，在氫化催化劑存在下反應(yīng)而完成，從被保護(hù)的或在于縮合過程中將與式II的基團(tuán)反應(yīng)氮原子上為保護(hù)形式的部分或全部飽和的雜環(huán)基得到式I化合物，并且根據(jù)需要在其它的官能基團(tuán)上與引入保護(hù)基的試劑反應(yīng)，如果得到的化合物含有作為取代基的羧基，該化合物與如下試劑a)～c)反應(yīng)，a)酯化羧基得到相應(yīng)的羧酸酯；和/或b)酰胺化羧基得到相應(yīng)的未取代的或取代的氨基甲?；?；和/或c)還原羧基得到甲?；?，或得到羥甲基，其根據(jù)需要，通過氧化劑被轉(zhuǎn)化為甲?；S后，得到的帶甲酰基的化合物被金屬烷基化物烷基化，形成的羥烷基化合物被還原，隨后被氧化得到相應(yīng)的羧烷基化合物，或被直接氧化得到相應(yīng)的羧烷基化合物，隨后，根據(jù)需要，在雙鍵上還原。根據(jù)方法變體b)式IV化合物與式V化合物的縮合以及預(yù)-和后處理以a)中描述的方式用類似于那里所述的可用作?；瘎┑幕罨人嵫苌锏幕衔铮抢锩枋龅挠糜谥苽漉０辨I和保護(hù)基的縮合和，如果保護(hù)基不是式I的所需最終產(chǎn)物的成分，那里描述了用于脫去保護(hù)基的方法。該方法的一個特定的變體用于制備那些式I化合物，其中R5是羧基和其他取代基如上文所定義。在這里與式V化合物反應(yīng)的活性的酯是具有式IVa的式IV化合物的內(nèi)酯(γ-內(nèi)酯)在反應(yīng)組分中存在的游離官能基團(tuán)除參與反應(yīng)的基團(tuán)之外均根據(jù)需要如上所述處于被保護(hù)的形式，存在的保護(hù)基如上文所述被脫去。形成酰氨鍵的縮合在根據(jù)方法變體a)的適當(dāng)條件下進(jìn)行。尤其是，式IVa的γ-內(nèi)酯與式V的伯胺在沒有溶劑或在極性溶劑，例如，低級醇，如甲醇或乙醇，極性醚，例如四氫呋喃或二噁烷、腈，例如乙腈、酰胺，如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺、脲，例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基脲、低級烷氧基-低級醇，例如二甘醇單甲醚、二甲基亞砜或上述溶劑的混合物或一種或多種上述溶劑與水的混合物存在下，在-30°～100℃，優(yōu)選20°～80℃的溫度下反應(yīng)，上述的論點(diǎn)應(yīng)用于保護(hù)基。用于方法變體b)的起始物質(zhì)通過已知的方法制備，例如通過類似于上述式II化合物的制備方法制備，例如，使如下式IIh的醛其中的取代基如上定義，<p>實(shí)施例1酪農(nóng)干酪用上述方法制備，對于通常和低脂肪的品種，每1000lbs.奶油調(diào)味品注入2lbs.和4lbs.的二氧化碳。表1顯示了每一種實(shí)驗(yàn)的加工參數(shù)以及它們的結(jié)果。最終產(chǎn)品的味道和外觀是在包裝后1-2天通過測定產(chǎn)品的pH值、品嘗(“感覺的”)并觀察包裝的內(nèi)封口是否變凸起而測試的。只要pH值大約在4.7-6，產(chǎn)品的pH值就認(rèn)為是正常的。感覺測定是在有無二氧化碳的情況下根據(jù)香味的變化進(jìn)行的。如果測不出味道的變化就注明“新鮮”。檢查包裝內(nèi)封口的影響；如果沒有影響就注明“完整無損”。也要測定二氧化碳頂隙。對照樣品的儲存期表明是大約21天，而每1000lbs.奶油用4lbs.的二氧化碳噴射的酪農(nóng)干酪儲存期至少大約為45天(試驗(yàn)終點(diǎn))?！北砘綜(R12)(R13)和Pc。式IVa的優(yōu)選起始物質(zhì)可以象式IVc中間體那樣經(jīng)分子內(nèi)縮合并脫去保護(hù)基Pc，例如，通過用酸，例如用在甲苯中的冰醋酸處理。然而，優(yōu)選的是，式IIh的醛與如下式IVe的有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)其中M是金屬基團(tuán)，例如鋰，Pc是如方法變體a)中定義的羧基保護(hù)基，如果需要，反應(yīng)在路易斯酸，如氯化鋅存在下進(jìn)行，反應(yīng)得到如下式IVf的相應(yīng)化合物其通過在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，例如在鈀碳存在下，例如在常壓和室溫下經(jīng)三鍵完成全氫化進(jìn)行環(huán)化，隨后脫去Pc保護(hù)基，尤其如上文所述，經(jīng)分子內(nèi)縮合，得到式IVa(R6＝R7＝H)的相應(yīng)化合物。隨后，通過式R″6-Y1(IVg)化合物和根據(jù)需要與式R″7-Y1(IVn)的化合物反應(yīng)在該化合物中引入基團(tuán)R6和根據(jù)需要除了氫之外的基團(tuán)R7，其中R″6是除氫之外的基團(tuán)R6，和根據(jù)需要，R″7是除氫之外的基團(tuán)R7和Y1是如方法變體a)中所述的活化官能改性的羥基，例如鹵素或磺酰氧基，如低級烷基磺酰氧基或取代的或未取代的苯磺酰氧基，有利的是，反應(yīng)在堿，例如堿金屬二硅氮化物(disilazide)，如六甲基二硅氮化鈉存在下進(jìn)行。在用于方法變體c)的式VI的起始物料中，除被還原的酮基外，官能基團(tuán)，根據(jù)需要，被方法a)中定義的保護(hù)基保護(hù)。用于該式VI化合物中酮基的還原的合適還原劑是在該方法的反應(yīng)條件下選擇性地或比還原存在于式VI化合物中的酰氨基更快地還原單獨(dú)地酮基的還原劑。還原劑尤其是適當(dāng)?shù)呐饸浠?，例如堿金屬硼氫化物，尤其是硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉，或適當(dāng)?shù)匿X氫化物，例如帶有龐大基團(tuán)的堿金屬低級烷基-鋁氫化物，如氫化鋰三叔丁基鋁。還原過程也可以用氫氣在適當(dāng)?shù)闹亟饘俅呋瘎?，例如雷?nèi)鎳或鉑催化劑或鈀催化劑，例如載于活性碳的鉑或鈀存在下進(jìn)行，或通過Meerwein-Ponndorf-Verley方法借助于醇化鋁，優(yōu)選2-丙醇化鋁或乙醇化鋁。還原過程優(yōu)選用化學(xué)計(jì)量的或適當(dāng)過量的還原劑，在惰性溶劑中在-80℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選20°～100℃溫度下進(jìn)行，根據(jù)需要，還原在惰性氣體中，為氣或氬氣中進(jìn)行。如果還原劑還與溶劑，例如質(zhì)子溶劑的質(zhì)子反應(yīng)，則過量的還原劑是必需的。如果使用硼氫化鈉，極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇是合適的，如果使用其他還原劑，方法a)中提到的極性溶劑，例如四氫呋喃是合適的。優(yōu)選還原酮基使連接所形成的羥基的C原子上形成優(yōu)選的(S)構(gòu)型的還原劑和還原方法。酮基也可以通過用適當(dāng)?shù)奈⑸?，例如?xì)菌、酵母或真菌、優(yōu)選在約15°～50℃，例如約15°～約25℃的溫度下，在含水或水/有機(jī)溶液中，如在含水乙醇中處理酶促還原。用作方法c)的起始物料的式VI的4-酮基酰胺可使用通過式I的相應(yīng)羥基酰胺化合物的溫和氧化得到。該方法的變體尤其適用于就上述酮基酰胺的立體選擇還原的可能性而言的在帶有形成的羥基的碳原子上有具體的stereotaxy的式I化合物的制備。在用于方法變體d)的式VII起始物料中，不參與反應(yīng)的官能團(tuán)被a)中定義的適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)。用于氫化式VII化合物中的烯烴雙鍵的適當(dāng)?shù)臍浠瘎┦窃谠摲椒ǖ姆磻?yīng)條件下選擇性地或比還原存在于式VII化合物中的酰氨鍵更快地還原雙鍵的還原劑。在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙職浠瘎鐨錃馐怯绕溥m用的。適用于氫化的催化劑是例如，金屬，例如，鎳、鐵、鈷或釕或貴金屬或其氧化物，如鈀或銠或其氧化物，根據(jù)需要，它們吸附在適當(dāng)?shù)妮d體材料上，如硫酸鋇、氧化鋁或活性碳上，或以骨架催化劑的形式，例如雷內(nèi)鎳，但尤其是均相或多相的光學(xué)活性的金屬-或貴金屬-配位絡(luò)合物，尤其是在帶有基團(tuán)R6的C碳原子上產(chǎn)生特定的所需構(gòu)型的那些配合物。尤其適用的催化劑是上述的光學(xué)活性的貴金屬配位絡(luò)合物，尤其是二[(S)-(-)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘基](三乙氨基)二釕四氯化物。用于催化氫化的常規(guī)溶劑是極性有機(jī)或無機(jī)溶劑，例如，水、醇、酯、二噁烷、冰醋酸或這些溶劑的混合物。氫化在0℃～250℃，優(yōu)選在室溫至約100℃，在1-200巴的氫壓下進(jìn)行。用于方法d)的起始物料通過已知的方法制備，例如通過將如下式IIo的化合物(其如方法變體a)中所述制備)，根據(jù)需要，分離成關(guān)于帶羥基的C原子的立體異構(gòu)體，用二價保護(hù)基團(tuán)＞C(R12)(R13)保護(hù)羥基和氨基，使得到的如下式VIIa化合物與斷裂羥基保護(hù)基Po的試劑反應(yīng)，氧化釋出的羥基化合物上的羥基得到如下式VIIb的相應(yīng)的羧酸其中R2、R3、R′6和R8如上文所定義，如方法變體a)所述將其酰氨化得到如下的式VIIc的相應(yīng)的二酰胺脫去式＞C(R12)(R13)的二價保護(hù)基和氨基保護(hù)基Pa，并根據(jù)需要，在每種情況下，通過與式R4-S的化合物反應(yīng)引入除氫之外的基團(tuán)R4和/或用?；瘎；疪5，式中S是離去基團(tuán)或羥基。在用于方法變體e)的式VIII起始物料中，不參與反應(yīng)的官能團(tuán)被上述方法a)所述的保護(hù)基團(tuán)這一保護(hù)。在式VIII化合物中適用于還原疊氮基的還原劑是在該方法的反應(yīng)條件下，選擇性地或比還原存在于式VIII化合物中的酰氨基更快地還原酮基或疊氮基的還原劑。適當(dāng)?shù)呐饸浠?，例如堿金屬硼氫化物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉，或適當(dāng)?shù)匿X氫化物，例如，堿金屬鋁氫化物，如氫化鋰鋁，或堿金屬低級烷氧基-鋁氫化物，例如帶有龐大基團(tuán)的堿金屬低級烷基-鋁氫化物，如氫化鋰三叔丁基鋁是優(yōu)選的化合物。還原過程也可以用氫氣在適當(dāng)?shù)闹亟饘俅呋瘎?，例如雷?nèi)鎳或鉑催化劑或鈀催化劑存在下，例如在活性碳上的鉑或鈀存在下進(jìn)行。還原過程優(yōu)選用化學(xué)計(jì)量的或適當(dāng)過量的還原劑，在惰性溶劑中，在-80℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選-20°～100℃溫度下，如果需要，在惰性氣體，例如氮或氬中進(jìn)行。如果還原劑還與溶劑，例如質(zhì)子溶劑的質(zhì)子反應(yīng)，則過量的還原劑是必需的。如果使用硼氫化鈉，極性質(zhì)子溶劑，如甲醇、乙醇或異丙醇是合適的，如果使用其他還原劑，用于方法a)所述的極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如四氫呋喃或乙醚是合適的。式VIII的中間體的制備舉例如下使式VIIIa的化合物其中，Po為羥基保護(hù)基，R2和R3定義如前，與亞硫酰鹵如亞硫酰溴反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VIIIb的化合物其中Hal為鹵素，如溴；使式VIIIb的化合物與式VIIIc的取代的丙二酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，其中，R例如為低級烷基；隨后使經(jīng)水解和脫羧得到的式VIIId的鏈烷酸化合物進(jìn)行鹵代內(nèi)酯化如果需要的話，通過用常規(guī)方法將中間體轉(zhuǎn)化成手性酰胺和分離成非對映體而在相對于ROOC基團(tuán)的α-位的碳原子上引入非氫的基團(tuán)R7和/或拆分為對映體后得到相應(yīng)的式VIIIe化合物將式VIIIe的化合物與堿金屬疊氮化合物如疊氮化鈉反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VIIIf的疊氮化合物按照常規(guī)方法如在方法a)中對式Im化合物所述的方法，將保護(hù)基Po斷裂下去，氧化形成的末端羥甲基得到羧基，使形成的酸與式H-N(H)-R1(III)的胺反應(yīng)，再與式H-N(H)-R8(V)的胺反應(yīng)。可以按照已知的方法例如通過溶劑分解，優(yōu)選水解、醇解或酸解，或通過還原，優(yōu)選氫解或化學(xué)還原，和光解，如果需要的話可以分步進(jìn)行或同步進(jìn)行，也可以使用酶方法，使不是所希望的式I的終產(chǎn)物的成分的保護(hù)基例如羧基、氨基和/或羥基斷裂。例如，在上述有關(guān)“保護(hù)基”部分的標(biāo)準(zhǔn)工作中描述了保護(hù)基的斷裂方法。因此，例如，保護(hù)的羧基如叔低級烷氧基羰基，2-位上被三取代的甲硅烷基或1-位上被低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷氧基羰基，或者取代或未取代的二苯基甲氧羰基，可以通過一種適宜的酸如甲酸或三氯乙酸處理而轉(zhuǎn)化成游離的羧基，如果需要的話，還可加入核化合物如酚或茴香醚。取代或未取代的芐氧羰基可通過例如氫解釋出，所謂氫解即在金屬氫化催化劑如鈀催化劑存在下用氫氣進(jìn)行處理。此外，適宜的取代的芐氧羰基如4-硝基芐氧羰基也可通過還原轉(zhuǎn)化成游離的羧基，例如通過采用一種堿金屬連二硫酸鹽如連二硫酸鈉，或采用一種還原性金屬如鋅或還原性金屬鹽如鉻(II)鹽如氯化鉻(II)進(jìn)行還原，該還原通常在一種給氫的且能與金屬一起產(chǎn)生初生氫的試劑存在下進(jìn)行，這種試劑如為一種酸，特別是一種適宜的羧酸，如取代或未取代的低級鏈烷酸，取代基如可為羥基，例如乙酸、甲酸、乙醇酸、二苯基乙醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氯扁桃酸或酒石酸，或一種醇或硫醇，優(yōu)選加入水。2-鹵代低級烷氧基羰基(如果需要的話，將2-溴低級烷氧基羰基轉(zhuǎn)化成2-碘低級烷氧基羰基后)或芳?；籽豸驶部梢酝ㄟ^用上述的還原金屬或金屬鹽處理轉(zhuǎn)化成游離羧基。芳?；籽豸驶瑯涌梢酝ㄟ^用親核試劑優(yōu)選成鹽試劑進(jìn)行處理斷裂下來，所說的成鹽試劑例如為苯硫酚鈉或碘化鈉。2-(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧基羰基如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧基羰基也可通過用可給出氟陰離子的氫氟酸鹽處理而轉(zhuǎn)化成游離羧基，例如，采用堿金屬氯化合物如氯化鈉或氯化鉀進(jìn)行，如果需要的話，所述過程可在大環(huán)多醚(“冠醚”)存在下進(jìn)行；或者在質(zhì)子極性溶劑如二甲基亞砜或N，N-二甲基乙酰胺存在下采用有機(jī)季堿的氟化物進(jìn)行，例如，四低級烷基氟化物如四乙基氟化銨或四丁基氟化銨或N，N，N-三低級烷基-N-芳基-氟化銨，如四乙基氟化銨或四丁基氟化銨?？砂凑粘Ｒ?guī)溶劑分解方法釋出諸如有機(jī)甲硅烷氧基羰基，例如三低級烷基甲硅烷氧基羰基如三甲基甲硅烷氧基羰基保護(hù)的羧基，例如用如上所述的水、醇或酸，或用氟化物進(jìn)行處理。酯化的羧基也可酶解釋出，例如用酯酶或適宜的肽酶。保護(hù)的氨基可以按照已知的方法釋出，這取決于保護(hù)基的性能，優(yōu)選通過溶劑分解或還原進(jìn)行釋出。2-鹵代低級烷氧基羰基氨基(如果需要的話，將2-溴低級烷氧基羰基氨基轉(zhuǎn)化成2-碘低級烷氧基羰基氨基)或芳?；籽豸驶被?-硝基芐氧羰基氨基可以通過在適宜的羧酸如含水乙酸存在下采用一種適宜的還原劑如鋅進(jìn)行處理而斷裂。芳?；籽豸驶被部赏ㄟ^用親核試劑優(yōu)選成鹽試劑如苯硫酚鈉進(jìn)行處理而斷裂，4-硝基芐氧羰基氨基也可通過用堿金屬鹽例如連二硫酸鈉進(jìn)行處理而斷裂。取代或未取代的二苯基甲氧羰基氨基、叔低級烷氧基羰基氨基或2-(三取代甲硅烷基)-低級烷氧基羰基氨基如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧基羰基氨基可以用一種適宜的酸例如甲酸或三氟乙酸進(jìn)行處理而釋出，取代或未取代的芐氧羰基氨基可以通過例如采用氫解即在適宜的氫化催化劑如鈀催化劑存在下用氫氣進(jìn)行處理而釋出，取代或未取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基可以通過例如在水存在或不存在下，采用一種酸，如無機(jī)酸如鹽酸，或有機(jī)酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸，進(jìn)行處理而釋出，由甲硅烷基保護(hù)的氨基可以通過例如水解或醇解而釋出。由2-鹵代乙?；?-氯乙?；Ｗo(hù)的氨基可以在一種堿存在下用硫脲進(jìn)行處理，或者用一種硫醇鹽如硫脲的堿金屬硫醇鹽進(jìn)行處理，再對形成的縮合產(chǎn)物進(jìn)行溶劑分解如醇解或水解而釋出。由2-(三取代的甲硅烷基)-低級烷氧基羰基如2-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧基羰基保護(hù)的氨基也可以通過用一種給出氟離子的氫氟酸鹽進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成游離氨基，如同上述對相應(yīng)的保護(hù)的羧基的釋出過程。直接鍵合于雜原子如氮原子上的甲硅烷基也可采用氟離子進(jìn)行斷裂。以疊氮基形式保護(hù)的氨基通過還原，例如在氫化催化劑如氧化鉑、鈀或雷內(nèi)鎳存在下用氫氣進(jìn)行催化氫化，用巰基化合物如二硫蘇糖醇或巰基乙醇還原，或在酸如乙酸存在下用鋅進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化為游離氨基。催化氫化優(yōu)選在約20-25℃下，在惰性溶劑如鹵代烴，例如二氯甲烷中，或在水，或者水與有機(jī)溶劑如醇或二噁烷的混合物中進(jìn)行，或在冷卻或加熱的條件進(jìn)行。由適宜的酰基、三低級烷基甲硅烷基保護(hù)的羥基或巰基，或由取代或未取代的1-苯基-低級烷基保護(hù)的羥基或巰基可類似地釋出相應(yīng)的經(jīng)保護(hù)的氨基的方法釋出。由2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)的羥基或巰基可通過例如堿水解而釋出，由叔低級烷基或2-氧雜或硫雜的脂族或環(huán)脂族烴基保護(hù)的羥基或巰基可通過酸解而釋出，例如用無機(jī)酸或強(qiáng)的羧酸如三氟乙酸進(jìn)行處理。由吡啶基二苯甲基保護(hù)的巰基可通過例如采用pH為2-6的汞(II)鹽處理，或用鋅/乙酸或電解還原處理而釋出，乙酰氨基甲基和異丁酰氨基甲基可通過例如與pH2-6的汞(II)鹽反應(yīng)而釋出，2-氯乙酰氨基甲基可通過例如1-哌啶子基硫代甲酰胺處理而釋出，S-乙硫基，S-叔丁硫基和S-磺基可通過例如采用硫酚、硫代甘氨酸、苯硫酚鈉或1，4-二硫代蘇糖醇進(jìn)行硫解而釋出。通過二價保護(hù)基一起保護(hù)的兩個羥基或相鄰的氨基和羥基可通過在酸溶劑分解而釋出，特別是在無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸存在下進(jìn)行酸溶劑分解而釋出，所說的二價保護(hù)基優(yōu)選例如用烷基一取代或二取代的亞甲基，例如低級亞烷基如異亞丙基，亞環(huán)烷基如亞環(huán)己基，或亞芐基。2-鹵代低級氧基羰基也可通過例如上述的還原劑除去，如還原性金屬如鋅，還原性金屬鹽如鉻(II)鹽，或通過硫化合物，如連二亞硫酸鈉或優(yōu)選硫化鈉和二硫化碳除去。如果存在幾個被保護(hù)的官能團(tuán)，如果需要的話，可以選擇保護(hù)基，這樣，采用三氟乙酸處理，或用氫氣和氫化催化劑如鈀/炭催化劑處理可同時將多個保護(hù)基斷裂下來。相反，也可以選擇基團(tuán)使所述的基團(tuán)并不同時斷裂，而是按照所要求的次序斷裂或僅部分?jǐn)嗔?。在上述各個方法中，如果反應(yīng)條件允許，起始化合物也可使用它們的鹽。具體地說，可能采用的輔助方法是將經(jīng)改變可變基團(tuán)R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和NH-R8的方法可得到的化合物轉(zhuǎn)化I的其它化合物，將由該方法可得到的立體化合物的混合物分離成單個的立體異構(gòu)體，將由該方法可得到的游離的成鹽化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽或?qū)⒂稍摲椒傻玫降柠}轉(zhuǎn)化成游離化合物。因此，舉例來說，在可得到的式I化合物中以游離形成或以活性形式存在的羧基可被酯化或酰胺化，或酯化或酰胺化的羧基可被轉(zhuǎn)化游離的羧基。對式I的化合物中羧基的酯化或酰胺化而言，如果需要的話，可使用游離酸，或者游離酸可轉(zhuǎn)化成上述活性衍生物中的一種，且它可與醇、氨或伯胺或仲胺反應(yīng)，或?qū)︴セ裕坞x酸或活性鹽如銫鹽可與醇的活性衍生物反應(yīng)。例如，羧酸的銫鹽可與醇相應(yīng)的鹵化物或磺酸酯反應(yīng)。羧基的酯化也可采用其它通常的烷基化試劑進(jìn)行，例如采用重氮甲烷、米爾文鹽或1-取代的3-芳基三氮烯。對于將酯化或酰胺化的羧基轉(zhuǎn)化成游離羧基而言，可以使用上述用于斷裂羧基保護(hù)基的一種方法，或如果需要的話可采用在下列文獻(xiàn)中所述的反應(yīng)條件下的堿水解Organikum，17thEdition，VEBDeutscherverlagWissenschaften，Berlin1988。式I的化合物中酯化的羧基可通過采用氨或伯胺或仲胺進(jìn)行氨解轉(zhuǎn)化成取代或未取代的甲酰胺基。氨解可在下述文獻(xiàn)中所述反應(yīng)條件下進(jìn)行Organikum，15thEdition，VEBDeutscherverlagderWissenschaften，Berlin(East)1976。式I的化合物中游離的氨基可被酰基化成烷?；被蛲檠豸驶被鵕4或烷基化為一烷基氨基或二烷基氨基R4。?；屯榛赏ㄟ^對保護(hù)基所述的任一種方法進(jìn)行，或由在下述文獻(xiàn)中所述方法進(jìn)行Organikum，17thEdition，VEBDrutscherVerlagderWissenschaften，Berlin(East)1988。式I的化合物中游離的羥基可被?；?，例如引入基團(tuán)R5而非羥基。?；赏ㄟ^對保護(hù)基所述的任一種方法采用?；噭┻M(jìn)行，或由在下述文獻(xiàn)中所述方法進(jìn)行Organikum，17thEdition，VEBDeutscherverlagderWissenschaften，Berlin(East)1988?？傻玫降氖絀的化合物中，相應(yīng)的亞砜或砜可從硫化物制備。為得到磺?；M(jìn)行的氧化可采用大多數(shù)的常規(guī)氧化劑進(jìn)行。特別優(yōu)選采用在式I的具體化合物的其它官能團(tuán)如氨基或羥基存在下，選擇性地氧化硫基或硫化物硫的那些氧化劑，例如芳族或脂族過氧羧酸，如過苯甲酸、單過對苯二甲酸、間氯過苯甲酸、過乙酸、過甲酸或三氟過乙酸。采用過氧羧酸進(jìn)行的氧化在適于氧化的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，例如氯代烴如二氯甲烷或氯仿，醚如乙醚，酯如乙酸乙酯等，氧化溫度為-78℃至室溫，如-20℃至+10℃，優(yōu)選0℃。過氧羧酸也可以在現(xiàn)場形成，如采用乙酸或甲酸中的過氧化氫，乙酸或甲酸也可包含乙酸酐，例如采用30％-90％的在乙酸/乙酸酐中的過氧化氫。其它的一些過氧化合物也是適宜的，例如，在溫度為-70℃至30℃，如-20℃至室溫下，于低級鏈烷醇/水混合物如甲醇/水或乙醇/水中或者在含水乙酸中的過一硫酸鉀；在溫度為0℃至50℃，如約室溫下，于甲醇或甲醇/水混合物中的偏高碘酸鈉。如果采用化學(xué)計(jì)量的氧化劑，也可得到相應(yīng)的亞砜。立體異構(gòu)體混合物即非對映體和/或?qū)τ丑w的混合物，例如外消旋混合物可通過已知的適宜的分離方法分離成相應(yīng)的異構(gòu)體。因此，非對映體混合物可通過例如分級結(jié)晶、色譜及溶劑分配等方法分離成單個的非對映體。在將旋光對映體轉(zhuǎn)化成非對映體后，外消旋體相互間也可分離開，例如通過與旋光活性化合物如旋光活性酸或堿反應(yīng)，通過用旋光活性化合物填充的柱材料的色譜方法或酶方法，例如通過兩種對映體中僅一種進(jìn)行選擇性反應(yīng)。該分離可以在起始物質(zhì)之一的步驟中或?qū)κ絀的化合物本身進(jìn)行。在式I化合物的單一手性中心上的構(gòu)型可以按控制的方法進(jìn)行反轉(zhuǎn)。例如，如果需要的話，在將鍵合的親核取代基轉(zhuǎn)化成適宜的離核的離去基團(tuán)并與引入原始取代基的試劑反應(yīng)后，帶有親取代基如氨基或羥基的不對稱碳原子的構(gòu)型可通過第二級的親核取代而反轉(zhuǎn)；或者按照與歐洲專利申請EP-A-0236734相類似的方法通過氧化和還原來反轉(zhuǎn)具有羥基的碳原子如式I中帶有R5的碳原子的構(gòu)型。另外，同樣優(yōu)選的是將羥基R5進(jìn)行活性官能改性及隨后用帶有羥基的C原子上相反構(gòu)型的羥基或酰氧基R5替換。因此，首先可用氨基保護(hù)基Pa如芐氧羰基對R4為氨基及R5為羥基的式I的化合物的氨基進(jìn)行保護(hù)，然后在轉(zhuǎn)化羥基R5成離去基團(tuán)X1如氯的條件下，例如在亞硫酰氯存在下，將該化合物環(huán)化，同時反轉(zhuǎn)原始帶有羥基R5的C原子的構(gòu)型，從而得到相應(yīng)的式IX的噁唑烷酮化合物。然后，可以用常規(guī)方法，特別是水解法從式IX的活性中間體中釋出式I的相應(yīng)化合物?？梢杂靡阎椒ㄖ苽渚哂兄辽僖粋€成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽。例如，可以用下述化合物處理生成帶酸基團(tuán)的式I化合物的鹽金屬化合物，如適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸的堿金屬鹽，例如2-乙基己酸鈉，有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物，如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉以及氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀，相應(yīng)的鈣化合物，或氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量或稍過量的成鹽劑。用常規(guī)方法，如用酸或適當(dāng)?shù)年庪x子交換劑處理可獲得式I化合物的酸加成鹽。例如用弱堿中和鹽如酸加成鹽至等電點(diǎn)，或用離子交換劑處理，可以生成含有酸基團(tuán)和堿性成鹽基團(tuán)如游離羧基和游離氨基的式I化合物的內(nèi)鹽。可以將鹽按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如，金屬鹽和銨鹽可以通過適當(dāng)?shù)乃崽幚磙D(zhuǎn)化，酸加成鹽可以通過適當(dāng)?shù)膲A性試劑處理轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還涉及有關(guān)制備方法的實(shí)施方案，其中，在任何階段中作為中間體所獲得的化合物用作起始物料，并接著進(jìn)行還沒有進(jìn)行的步驟，可以在任意階段中止所說的方法，或在反應(yīng)條件下生成起始物料或以反應(yīng)衍生物或鹽的形式使用起始物料，可以按照本發(fā)明方法獲得的化合物是在所述方法的工藝條件下制備的，然后再就地使用。本發(fā)明優(yōu)選使用導(dǎo)致獲得上述優(yōu)選或更優(yōu)選化合物的起始物料。本發(fā)明還涉及新的起始物料和/或中間體，同時還涉及它們的制備方法?？梢圆捎媚軌?qū)е芦@得所列特別優(yōu)選化合物的那些起始物料，及選擇相應(yīng)的反應(yīng)條件。具體而言，如果存在官能基團(tuán)的話，可以以適當(dāng)?shù)姆绞接帽Ｗo(hù)基團(tuán)將所述的起始化合物保護(hù)起來，如果需要，可以在不同的反應(yīng)階段除去或引入保護(hù)基團(tuán)。另外，本發(fā)明還涉及含有式I化合物的藥物制劑。本發(fā)明的可藥用的化合物例如可以用于制備包含有效量的活性成分和有效量的無機(jī)或有機(jī)的，固體或液體的可藥用載體的藥物制劑。本發(fā)明的藥物制劑是指那些給予溫血動物(人和動物)以腸道藥，如經(jīng)鼻、直腸或口服給藥，或非腸道給藥，如肌內(nèi)或靜脈給藥的藥物制劑，所說的制劑只包括有效劑量的藥物活性成分，或還同時包括有效量的可藥用載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體藥物環(huán)境、所治療的疾病及給藥方式。藥物制劑含有大約1-95％，優(yōu)選大約20-90％的活性成分。本發(fā)明的藥物制劑可以以例如單位劑量的形式存在，如以安瓿、小瓶、栓劑、普通藥片或包衣片，或膠囊的形式存在。本發(fā)明的藥物制劑是按已知方法制備的，如是按常規(guī)的溶解、凍干、混合、造?；蚱鹿に囍苽涞?。優(yōu)選使用含有活性成分的溶液，另外，也可以使用懸浮液，特別是等滲水溶液或懸浮液，可以在使用之前制備這些制劑，例如，對于僅含有活性物質(zhì)或同時還含有載體如甘露醇的凍干制劑即可如此。藥物制劑可以進(jìn)行滅菌處理和/或含有助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、加溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且可以按照已知方法制備，如采用常規(guī)的溶解或凍干法制備。上述溶液或懸浮液可以含有增粘物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。油懸浮液包括作為油質(zhì)成分常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油。具體而言，所說的油是液體脂肪酸酯，該酯含有作為脂肪酸成分的具有8-22個，特別是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如，月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸或山俞酸，或者是相應(yīng)的不飽和酸，如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸。如果需要，可以添加抗氧化劑，如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯中的醇部分所含碳原子不超過6個，且為一元醇或多元醇，例如一元醇、二元醇或三元醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構(gòu)體，以及上述所有的乙二醇和丙三醇。因此，所說的脂肪酸酯為例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“LabrafilM2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefosse，巴黎)、“Myglyol812”(鏈長C8-C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，ChemischeWerkeWitten/Ruhr，德國)，但特別優(yōu)選植物油，如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油以及上述所有的花生油。可以在無菌條件下，按常規(guī)方法制備注射制劑，然后再于此條件下裝入安瓿或小瓶中，最后將容器密封。把活性成分與固體載體混合起來可以獲得口服藥物制劑，如果需要，可以將所得混合物造粒，如果需要或必要，在加入適當(dāng)?shù)闹鷦┖?，將混合物加工成片劑、糖衣片劑或膠囊。也可以把它們加入到能夠釋放活性成分或使它們定量分散的塑性載體中。具體地說，適宜的載體是填充劑，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣、磷酸氫鈣，粘合劑，如淀粉漿，例如玉米淀粉、小麥淀米、大米淀粉或馬鈴薯淀粉，明膠，黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。具體的助劑是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣片劑帶有適當(dāng)?shù)哪c溶衣，如果需要，可以特別使用濃縮的糖溶液，并且如果需要，該糖溶液中可以含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇和/或二氧化鈦，于適當(dāng)有機(jī)溶劑中的包衣溶液，或者，為了制備腸溶衣適當(dāng)纖維制劑如鄰苯二甲酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液。膠囊是指硬明膠膠囊和軟明膠膠囊，是明膠與增韌劑如甘油或山梨醇的密封膠囊。硬明膠膠囊可以含有顆粒狀活性成分，以及例如填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，如果需要，可以含有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分最溶解或懸浮在適宜的油性賦形劑中，如脂油、石蠟油或液體聚乙二醇，也可以加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。例如為了區(qū)分或編碼不同的活性成分劑量，可以向片劑或片劑包衣和膠囊殼中加入染料或顏料。本發(fā)明還涉及式I化合物在治療高血壓和/或青光眼方面的用途，具體地說，是在患有高血壓或青光眼需要治療的溫血動物方面的應(yīng)用。溫血動物如大約70kg體重的人的給藥劑量，特別是用于抑制高血壓蛋白原酶，降低高血壓和/或緩解青光眼癥狀的活性劑量為大約3mg-3g，優(yōu)選大約10mg-1g，例如每人每天約300mg，優(yōu)選分1-4次單次劑量，例如可以是等分劑量。兒童劑量通常是成人的大約一半。例如通過測定血清中活性成分的濃度可以將所需單次劑量控制或調(diào)節(jié)到最佳量。通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明，所有的溫度均為攝氏度(℃)，壓力單位為毫巴(mbar)。在下述實(shí)施例中采用如下縮寫和代號在薄層色譜和快速柱色譜中使用的流動相體系A(chǔ)乙酸乙酯-正己烷1∶1B乙酸乙酯-正己烷1∶2C乙酸乙酯-正己烷1∶3D乙酸乙酯-正己烷1∶4E乙酸乙酯-正己烷1∶5F乙酸乙酯-正己烷1∶6G乙酸乙酯-正己烷1∶10H乙酸乙酯-正己烷3∶1I二氯甲烷-甲醇98.5∶1.5J二氯甲烷-甲醇98∶2K二氯甲烷-甲醇97∶3L二氯甲烷-甲醇95∶5M二氯甲烷-甲醇92.5∶7.5N二氯甲烷-甲醇20∶1O二氯甲烷-甲醇10∶1P二氯甲烷-甲醇9∶1Q二氯甲烷-甲醇4∶1R二氯甲烷-甲醇-濃氨水200∶10∶1S二氯甲烷-甲醇-濃氨水90∶10∶1T二氯甲烷-甲醇-濃氨水65∶10∶1U二氯甲烷-甲醇-濃氨水40∶10∶1V二氯甲烷-甲醇-水-冰醋酸170∶26∶3∶1W二氯甲烷-甲醇-水-冰醋酸150∶54∶10∶1X乙酸乙酯-冰醋酸100∶1Y二氯甲烷-乙醚1∶1Z二氯甲烷-乙醚9∶1C18-Nucleosil(5μm)上的HPLC梯度；柱尺寸4.6×250mmI30分鐘內(nèi)90％水/10％乙腈/0.1％三氟乙酸至0％水/100％乙腈/0.1％三氟乙酸II30分鐘內(nèi)50％水/50％乙腈/0.1％三氟乙酸至0％水/100％乙腈/0.1％三氟乙酸III60分鐘內(nèi)100％水/0％乙腈/0.1％三氟乙酸至0％水/100％乙腈/0.1％三氟乙酸IV60分鐘內(nèi)100％水/0％乙腈/0.1％三氟乙酸至10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸V60分鐘內(nèi)70％水/30％乙腈/0.1％三氟乙酸至10％水/90％乙腈/0.1％三氟乙酸簡寫“Rf(A)”是指Rf值在溶劑體系A(chǔ)中測得。溶劑用量比為體積比。關(guān)于流動相體系的定義，快速色譜和中壓色譜使用相同的代號。使用的短的代號和縮寫有下列定義atm以大氣壓為壓力單位bar以巴為壓力單位c用于測量旋光度的濃度C18-Nucleosil具有十八烷基的HPLC“反相”柱材料的商品名(Nucleosil5C18，Macherey&amp;Nage1，F(xiàn)RG)Ghiralcel三乙酰纖維素的CA-1商品名(Daicel，Japan)TLC薄層色譜DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺Ethylacetate乙酸乙酯FAB-MS“快速原子轟擊質(zhì)譜”FC“快速色譜”h小時HPLC高效液體色譜Hyflo過濾助劑的商品名(Fluka，Buchs，Switzerland)IR紅外光譜bp在以mmHg為壓力單位的壓力下的沸點(diǎn)ml毫升min分鐘MS質(zhì)譜Rf在TLC中物質(zhì)的遷移帶距離與由起點(diǎn)到流動相前沿距離的比值Rt在HPLC中物質(zhì)的停留時間(分鐘)mp熔點(diǎn)(溫度)IR光譜值的單位為cm-1，特殊溶劑在圓括號中給出。此外s、m、w分別是指特定譜帶的強(qiáng)度為強(qiáng)、中、弱。質(zhì)譜測量值通過常規(guī)MS方法或“快速原子轟擊質(zhì)譜”(FAB-MS)方法測得。在第一種情況下的質(zhì)量數(shù)據(jù)與非質(zhì)子化的分子離子(M)+或質(zhì)子化的分子離子(M+H)+有關(guān)。旋光度的測量值具體的旋轉(zhuǎn)角[α]D，欲分析的物質(zhì)的濃度為g/ml，所述的溶劑在括號中給出。在元素分析時，首先給出通過化學(xué)式計(jì)算出的重量百分?jǐn)?shù)的計(jì)算值，再給出實(shí)際的測量值。實(shí)施例15(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺在室溫下，將95mg(40，5N-異亞丙基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2-(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺溶解在95％三氟乙酸中。20min后，在水泵抽真空下濃縮該溶液。粗產(chǎn)物用FC(10g硅膠，流動相0)純化。得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.31；Rt(1)＝19.0和19.8min；FAB-MS(M+H)+＝490。起始物料的制備如下a)(40，5N-異亞丙基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺將100mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺溶解于5ml的二氯甲烷中，并在5℃下向其中加入0.07ml的1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。1h后，向其中滴加滴加溶解于1ml的二氯甲烷中的96mg的3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例1r)，0.09ml的二異丙基乙基胺和3mg的4-DMAP，在25℃下攪拌1h。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮后，粗產(chǎn)物用FC(10g硅膠，流動相B)純化。得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(A)＝0.55；Rt(II)＝21.0min。b)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺將2.9g的3-[3-N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺溶解于45ml的乙腈和45毫升的四氯化碳中，將該溶液加到8.56g的高碘酸鈉和150mg的水合氯化釕與85ml水形成的水溶液中。5h后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取而分離出粗產(chǎn)物。然后將粗產(chǎn)物溶解于200ml的乙醚中，該溶液用10g的Hyflo進(jìn)行攪拌，30min后，濾出Hyflo。濾液經(jīng)濃縮后，殘留物用FC(100g硅膠，流動相S)純化。得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.35；Rt(II)＝11.4min；FAB-MS(M+H)+＝457。c)3-[3-N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺將7.2g的3-[3-叔丁氧羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺溶解于70ml的四氫呋喃中，在室溫下再加入25ml的1M的氯化四丁基銨的四氫呋喃溶液。2h后蒸出反應(yīng)混合物。經(jīng)FC分離非對映體混合物(500g的硅膠，流動相A/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，非對映體IRf(乙酸乙酯)＝0.39；FAB-MS(M+H)+＝443，非對應(yīng)體IIRf(乙酸乙酯)＝0.33；FAB-MS(M+H)+=443。d)3-[3-叔丁氧羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺將13g的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-2(R，S)，7，7-三甲基壬酸(N-丁基)酰胺和20ml的2，2-二甲氧基丙烷溶解于40ml的二氯甲烷中，在室溫下向其中加入0.3g的對甲苯磺酸水合物。2h后，加入1ml的三乙胺。反應(yīng)混合物濃縮后，粗產(chǎn)物用FC純化(500g的硅膠，流動相D)。分離出標(biāo)題化合物非對映體混合物Rf(D)＝0.27/0.22。e)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-2(R，S)，7，7-三甲基壬酸(N-丁基)酰胺在10g的鈀-炭(10％Pd)存在下，于室溫及常壓下，將13.3g的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-7，7-二甲基-2-亞甲基壬酸(N-丁基)酰胺在200ml的四氫呋喃中進(jìn)行氫化反應(yīng)4h來制備標(biāo)題化合物。由Hyflo過濾反應(yīng)混合物并將濾液濃縮。得到的標(biāo)題化合物為2(R)與2(S)非對映體以約(5∶4)的比率的混合物Rf(A)＝0.26；Rt(II)＝34.0和34.4min；FAB-MS(M+H)+＝559。f)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-7，7-二甲基-2-亞甲基壬酸(N-丁基)酰胺將14.6g的甲基丙烯酸丁酰胺溶解于400ml的四氫呋喃中，所得溶液在-75℃下用130ml的1.6M的正丁基鋰的己烷溶液進(jìn)行去質(zhì)子化。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。在-75℃下，在30min內(nèi)向溶液中加入160ml的1.0M的氯化三丙氧基鈦的己烷溶液。15min后，在-70℃后向其中滴加18.7g的2(S)-叔丁氧羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-己醛在100ml的無水四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌15min。將其緩慢加溫至0℃40min后，在-15℃下將200ml的飽和氯化銨溶液加入。懸浮液經(jīng)Hyflo過濾，產(chǎn)物用乙醚萃取。用FC分離非對映體混合物(600g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物，非對映體IRf(A)＝0.44；Rt(11)＝36.0min；非對映體IIRf(A)＝0.36；Rt(11)＝35.3ming)2(S)-叔丁氧羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-己醛在-60℃下，將在200ml二氯甲烷中的14.7ml的二甲基亞砜滴加至在200ml二氯甲烷中的13.4ml的草酰氯中。15min后，在-60℃下，于40min內(nèi)，在劇烈攪拌下向其中滴加入在320ml二氯甲烷中的43.2g2(S)-叔丁氧羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-己-1-醇的溶液。然后向其中加入58ml的三乙胺，反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌90min。將其加溫至-10℃，再加入200ml的20％的硫酸氫鉀溶液，隨后混合物再攪拌，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。得到43g的標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化可用于反應(yīng)中Rf(A)＝0.62，Rf(D)＝0.3；Rt(II)＝34.8min。h)2(S)-叔丁氧羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-己-1-醇將5.7g的3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷溶解于100ml的甲醇中，向其中加入180mg的對甲苯磺酸吡啶鎓。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌72h后，將其濃縮，粗產(chǎn)物用FC純化(300g的硅膠，流動相G和B)。得到純的標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.42；IR(CH2Cl2)＝3600W，3440m，1705S(cm-1)。i)3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷將5.6g的3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷溶解于50ml的二氯甲烷中，在室溫下，順序向其中加入1.6g的咪唑4.3g的三異丙基氯硅烷和20mg4-DMAP。在20℃下將反應(yīng)混合物攪拌16h，過濾除去沉淀出來的鹽，濃縮的殘留物用FC純化(500g的硅膠，流動相為1∶20的乙酸乙酯與己烷的混合物)，得到純的標(biāo)題化合物Rf(G)＝0.45；IR(CH2Cl2)1690S(cm-1)。j)3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷將68.6g的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2，2-二甲基丁-3-烯基)-1，3-噁唑烷溶解于500ml的四氫呋喃中，在0℃下，向其中滴加10ml的甲硼烷/二甲硫復(fù)合物。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1h，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h。在室溫下順序緩慢滴加60ml的3∶1(V/V)的四氫呋喃與水的混合物、61ml的2N的氫氧化鈉溶液，在0℃下，緩慢滴加35ml的30％的過氧化氫溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1h并用200ml的飽和碳酸鉀溶液稀釋。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，取FC純化(600g硅膠，流動相B)，得到純的標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.47；FAB-MS(M+H)+＝302。k)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2，2-二甲基丁-3-烯基)-1，3-噁唑烷在-40℃下，將255ml的1.6M的丁基鋰的己烷溶液加至85ml的六甲基二硅氮烷在800ml的四氫呋喃中的溶液中。15min后，在0℃下將140g的溴化甲基三苯基磷鎓加入，在30℃下將反應(yīng)混合物攪拌30min。在-30℃下將溶解于200ml四氫呋喃中的77g的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2-甲?；?2-甲基丙基)-1，3-噁唑烷加至反應(yīng)溶液中，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1h，在0℃下將600ml的己烷加入。過濾除去沉淀出來的三苯膦氧化物，濾液用400ml飽和氯化銨溶液稀釋后，用乙醚萃取。粗產(chǎn)物用FC純化(400g的硅膠，流動相G)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.55；Rf(乙酸乙酯)＝0.44[α]D＝+4.2(C＝1.25(CHCl3))；MS(M+)＝283。1)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2-甲?；?2-甲基丙基)-1，3-噁唑烷在-60℃下，將58ml的二甲基亞砜滴加至37.4ml的草酰氯于750ml的二氯甲烷中的溶液中。5min后，于-60℃下滴加入77.8g的3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-3-羥基-2，2-二甲基丙基-1，3-噁唑烷于250ml的二氯甲烷中的溶液中。在-30℃將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后于-60℃下加入133ml的三乙胺，在30min內(nèi)將混合物加溫至0℃。用水洗滌反應(yīng)混合物數(shù)次后蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于200ml甲苯中，溶液用硫酸鈉干燥，過濾再次濃縮。得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.70，Rf(D)＝0.35；[α]D＝+20.7(C＝1.25(CHCl3))；FAB-MSM+H)+＝286。m)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，3-噁唑烷在-10℃下，將85.5g的3-[3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4(S)-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯在300ml的四氫呋喃中的溶液加至22g的氫化鋰鋁于700ml的四氫呋喃中的懸浮液中，然后將混合物在0℃下攪拌30min。此后，在0℃下順序向混合物中加入22ml的水、22ml的5N的氫氧化鈉溶液和66ml水，混合物再攪拌30min。懸浮液經(jīng)Hyflo過濾并蒸發(fā)。在二氯甲烷中用硫酸鈉干燥后，得到純的標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶。mp.45-6℃；Rf(A)＝0.53，Rf(D)＝0.18；[α]D＝+52.8(c＝0.91h(CHCl3)；FAB-MS(M+H)+＝288；元素分析計(jì)算值(C15H29NO4)C62.69％，H10.17％，N4.87％；實(shí)驗(yàn)值C62.88％，H10.11％，N4.86％。n)3-[3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4(S)-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯在-40℃下，將500ml的1.6M的正丁基鋰的己烷溶液加至168ml的六甲基二硅氮烷在800ml的四氫呋喃中的溶液中。20min后，在-70℃-75℃下向溶液中滴加50ml的甲基碘，再滴加入86.2g的3-[3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4(S)-基]丙酸甲酯在400ml的四氫呋喃中的溶液。在-70℃下攪拌反應(yīng)混合物15min，然后在1h內(nèi)加溫至0℃，30min后，向其中加入300ml的飽和氯化銨溶液和400ml的水。用乙醚萃取再用真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物bp0.003＝95-8℃；[α]D＝+23.7(c＝1.0inCHCl3)；Rf(D)＝0.42；FAB-MS(M+H)+＝316元素分析計(jì)算值(C16H20NO5)C60.93％，H9.27％，N4.44％；實(shí)驗(yàn)值C61.10％，H9.14％，N4.66％.o)3-[3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4(S)-基]丙酸甲酯在0℃下，將120ml的異丙基甲基醚加至159.5g的4(S)-叔丁氧羰基氨基-5-羥基戊酸甲酯和3g的對甲苯磺酸水合物在500ml的二氯甲烷中的溶液中。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌2h，在室溫下攪拌3h。用100ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)溶液并將其濃縮。用FC純化(800g的硅膠，流動相E)，得到標(biāo)題化合物[α]D＝+20.5(C＝0.8(CHCl3))；Rf(D)＝0.24；MS(M+)＝287。p)4(S)-叔丁氧羰基氨基-5-羥基戊酸甲酯將130.5mg的2(S)-叔丁氧羰基谷氨酸甲酯和76.7ml的三乙胺溶解于500ml的四氫呋喃中，在-20℃及氬氣氛下滴加入76ml的氯甲酸甲酯。在-15℃下攪拌混合物20min后，再于30min內(nèi)分批加入10g的硼氫化鋰。在-20℃下攪拌混合物15min，然后用2N的硫酸將其酸化至PH為3，隨后用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶而純化。得到標(biāo)題化合物mp48-9℃；Rf(O)＝0.58，Rf(V)＝0.46；[α]D＝-11.5(c＝0.96(CHCl3)；FAB-MS(M+H)+＝248，元素分析計(jì)算值(C11H21NO5)C53.43％，H8.56％，N5.66％；實(shí)驗(yàn)值C53.22％，H8.64％，N5.67％。q)2(S)-叔丁氧羰基谷氨酸甲酯將100g的(S)-谷氨酸甲酯和52.1g的碳酸氫鈉溶解于300ml的水與300ml的二噁烷中。在室溫下向溶液中加入150g的碳酸氫二叔丁酯。3h后，用370ml的2M的硫酸氫鉀溶液稀釋反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。經(jīng)乙醚/己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物mp75-6℃；[α]D＝-10.8(C＝1.0，乙酸中)；Rf(D)＝0.43。r)3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉在100mg的鈀-炭(10％pd)存在下，于室溫及常壓下，將495mg的N-芐氧羰基-3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉在20ml的甲醇中進(jìn)行氫化反應(yīng)4h。由Hyflo過濾反應(yīng)混合物并將之濃縮。得到純油狀的標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.28；Rt(11)＝3.5min；FAB-MS(M+)＝191。s)N-芐氧羰基-3(R，S)二甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉將1.87g的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸和5ml的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛于20ml的甲苯中于80℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物濃縮后，殘余物用FC純化(50g硅膠，流動相D)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.29；MS(M+)＝325。t)N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸在5g的雷內(nèi)鎳存在下，在室溫及5.1巴(5atm)下，于100ml的1N氫氧化鈉溶液中將5g的喹啉-3-甲酸進(jìn)行氫化16h。通過Hyflo過濾反應(yīng)混合物，在0-5℃下向其中加入100ml的四氫呋喃和6g的氯甲酸芐酯。1h后，將反應(yīng)混合物濃縮至其一半，并用乙醚萃取。然后水相被酸化至PH為2.5，用二氯甲烷萃取。通過乙醚/己烷重結(jié)晶得到純化的標(biāo)題化合物mp113℃；Rf(X)＝0.43MS(M)+＝311元素分析計(jì)算值(C11H17NO4)C69.44％，H5.50％，N4.50％；實(shí)驗(yàn)值C69.27％，H5.68％，N4.49％.實(shí)施例24(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-萘-1-基)酰胺用與實(shí)施例1中所描述的類似方法，由195mg的(30.4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二甲酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-萘-1-基)酰胺制備標(biāo)題化合物，該化合物用FC(50g硅膠，流動相S)純化。得到純的標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.22；Rf(Y)＝0.43；FAB-MS(M+H)+＝442。起始物料的制備舉例如下a)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-萘-1-基)酰胺在室溫下，在5ml二氯甲烷中的370mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺，0.56ml的乙基二異丙基胺、413mg的雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酰氯、350mg的1-萘基胺和10mg的4-DMAP攪拌24h，制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用FC(70g硅膠，流動相Z和Y)純化。得到純的標(biāo)題化合物Rf(Y)＝0.50。實(shí)施例35(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基-羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從150mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和0.25ml的1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基-羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.36)制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝432。實(shí)施例45(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(2，3-二氫吲哚-1-基-羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和0.120ml的二氫吲哚開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(2，3-二氫引哚-1-基-羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.71)制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.33；Rf(T)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝418。實(shí)施例54(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-苯基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和0.1ml的苯胺開始，經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-N-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-苯基)酰胺(Rf(Y)＝0.63)制備標(biāo)題化合物并用FC(30g硅膠，流動相N)純化后，得到產(chǎn)物Rf(S)＝0.36；FAB-MS(M+H)+＝392。實(shí)施例64(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-(甲氧羰基氨基甲基)苯基]]酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從300mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和473mg的2-(甲氧羰基氨基甲基)苯胺，經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-(甲氧羰基氨基甲基)苯基]]酰胺(Rf(B)＝0.35)制備標(biāo)題化合物并用硅膠(流動相S)純化，得到產(chǎn)物Rf(S)＝0.24；FAB-MS(M+H)+＝479。所用的胺化合物是在5℃下在3.1ml的二異丙基乙基胺存在下，用溶于30ml的二氯甲烷中的2.0g的2-(氨基甲基)苯胺與1.3ml的氯甲酸甲酯反應(yīng)制備，并用色譜純化，(80g硅膠，流動相A)，得到2-(甲氧基羧基氨基甲基)-苯胺Rf(A)＝0.23；Rf(Z)＝0.31。實(shí)施例74(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)-酰胺7-[N-(4-溴萘-1-基)]酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和233mg的4-溴萘胺開始，經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-(4-溴萘-1-基)]酰胺(Rf(Y)＝0.61)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.20；Rf(T)＝0.28；FAB-MS；(M+H)+＝520。實(shí)施例85(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(5，6-二氫菲啶基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和190mg的二氫菲啶開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(5，6-二氫菲啶基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.61)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.36；FAB-MS(M+H)+＝480。用作起始物料的5，6-二氫菲啶的制備舉例如下在室溫下，將5.0g6(5H)菲啶酮在有1.46mg氫化鋰鋁的50ml四氫呋喃中還原26h。粗產(chǎn)物用FC(250g硅膠，二氯甲烷)純化，得到產(chǎn)物Rf(二氯甲烷與己烷1∶1)＝0.25。實(shí)施例95(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和0.14ml的1，2，3，4-四氫異喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(1，2，3，4-四氫異硅啉-2-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.49)，制備標(biāo)題化合物，標(biāo)題化合物經(jīng)FC(30g硅膠，流動相N)純化，得到產(chǎn)物Rf(S)＝0.28；Rf(T)＝0.44；FAB-MS(M+H)+＝432。實(shí)施例104(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-(甲酰氨基甲基)苯基]]酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從300mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和394mg的2-(甲酰氨基甲基)苯胺開始，經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-(甲酰氨基甲基)苯基]]酰胺(Rf(0)＝0.46)制備標(biāo)題化合物Rf(T)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝449。所用的胺化合物在室溫下，用溶于50ml的二氯甲烷中的2.6g的2-(氨基甲基)苯胺與3.91g的甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)4h制備。用250g的硅膠純化(流動相N)，得到2-(甲酰氨基甲基)苯胺Rf(N)＝0.22。實(shí)施例114(S)-甲酰氨基-3(S)-羥基-l(R)，6，6，-三甲基-庚二酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-苯基)酰胺將28mg的4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6，-三甲基-庚二甲酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-苯基)酰胺(實(shí)施例5)與16mg的甲酸4-硝基苯酯在2ml的二氯甲烷中攪拌2h。然后將濃縮的粗產(chǎn)物用色譜(10g硅膠流動相0)進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物Rf(T)＝0.42；FAB-MS(M+H)+＝420。實(shí)施例125(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基-哌啶-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1和1a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從30mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基-哌啶-1-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體I；實(shí)施例13)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)FC(5g硅膠，流動相O和U)純化，得到純的立體異構(gòu)體Rf(U)＝0.71；Rf(II)＝3.8min；FAB-MS(M+H)+＝456。實(shí)施例135(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基-哌啶-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1和1a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從30mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基-哌啶-1-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體II)制備標(biāo)題化合物，經(jīng)FC(5g硅膠，流動相O和U)純化，得到純的立體異構(gòu)體Rf(U)＝0.75；Rf(II)＝4.2min；FAB-MS(M+H)+＝456。在上面的實(shí)施例12和13中用作為起始物料且為純3(R)-或3(S)立體異構(gòu)體形式的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基-哌啶-1-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺由60g的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和0.05ml的哌啶-3(R，S)-甲酸乙酯制備。得到的非對映體混合物經(jīng)FC(10g硅膠，流動相A和乙酸乙酯)純化。得到非對映體IRf(A)＝0.20；和非對映體IIRf(A)＝0.13。實(shí)施例145(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-9-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-壬酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1和1a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從90mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-9-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-壬酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.44；FAB-MS(M+H)+＝418。起始物料的制備舉例例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-9-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-壬酸(N-丁基)酰胺在100℃下，將174mg的3-(3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-碘-2，2-二甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺在2ml1，2，3，4-四氫喹啉中攪拌6h。在高真空下濃縮反應(yīng)混合物，將形成的粗產(chǎn)物用色譜(65g硅膠，20∶1的二氯甲烷和乙醚的混合物)純化。得到標(biāo)題化合物，黃色的油狀物Rf(20∶1的二氯甲烷和乙醚的混合物)＝0.21。b)3-[3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-碘-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺在0℃下，向5ml的二氯甲烷中的300mg的3-[3-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例1c)的溶液中加入168mg的N-碘琥珀酰胺和196mg的三苯膦，將反應(yīng)混合物攪拌7h。粗產(chǎn)物按照常規(guī)方法處理后用色譜純化(65g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.55。實(shí)施例155(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-羧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺在25℃下，在1ml的1N氫氧化鈉溶液和2ml的二噁烷中，將49mg的5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-羧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(來自實(shí)施例1)攪拌1h。用1.05ml的2N鹽酸溶液酸化反應(yīng)混合物，經(jīng)濃縮后，用FC純化(10g硅膠，流動相V和W)。得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.09；Rf(I)＝17.0/18.0min；FAB-MS(M+H)+＝476。實(shí)施例165(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從100mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和213mg的2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(按照H.Bartsch和O.Schwarz在ArchPharm.315，538(1982)中所述的方法制備)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.51)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物的Rf(S)＝0.34；Rf(T)＝0.39；FAB-MS(M+H+＝506。實(shí)施例175(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺在室溫下，使25mg的5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺與10mg在2ml的二氯甲烷中的甲酸4-硝基苯酯一起攪拌26h。粗產(chǎn)物用FC純化(20g硅膠，流動相S)。得到純的標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.49；FAB-MS(M+H)+＝534。實(shí)施例185(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從100mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和267mg的2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(按照J(rèn).HeterocyclicChem.22，177(1985)中R.C.M.Butler等所述的方法制備)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.44)制備，并經(jīng)FC純化(50g硅膠，流動相S)，得到標(biāo)題化合物非對映體混合物Rf(S)＝0.36；Rf(T)＝0.40；FAB-MS(M+H)+＝508。實(shí)施例195(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和218mg的3(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(按照Arch.Pharm.315，538(1982)中H.Bartsch和O.Schwarz所述的方法制備)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.80)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.38；Rf(T)＝0.47；FAB-MS(M+H)+＝506。實(shí)施例205(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺使28mg的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺溶解于2ml的4N的鹽酸的二噁烷溶液中，在20℃下，將溶液攪拌30min。反應(yīng)混合物用二噁烷稀釋并凍干。粗產(chǎn)物用FC純化(5g硅膠，流動相N和O)。得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(O)＝0.32；Rt(I)＝23.8min；FAB-MS(M+H)+＝532。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺在室溫下，將下述物質(zhì)的混合物進(jìn)行攪拌41mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺、4mg的對甲苯磺酸水合物和3ml的甲醇。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(TLC指示)，加入1ml的甲苯，然后，將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物用FC純化(10g硅膠，流動相為乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.10。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2a)類似的方法，由57mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺、66mg的雙(2-氧代-3-惡唑烷基)膦酰氯、58mg的3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉和0.08ml三乙胺制備標(biāo)題化合物，并經(jīng)FC純化(20g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(A)＝0.31/0.34；Rt(II)＝26.3/26.6min。c)3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r)類似的方法，由367mg的N-芐氧羰基-3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.62；MS(M)+＝233。d)N-芐氧羰基-3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1S)的類似的方法，由622mg的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸和2.2ml的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛制備并經(jīng)FC純化(50g硅膠，流動相G和E)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.48；MS(M)+＝367。實(shí)施例215(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20)的類似的方法，由88mg的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺和1ml的4N的鹽酸的二惡烷溶液制備標(biāo)題化合物，用FC純化(10g硅膠，流動相N和O)。得到標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(O)＝0.25；Rt(I)＝19.7min。起始物料制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20a)的類似的方法，由150mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺和5mg的對甲苯磺酸水合物制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用FC純化(10g硅膠，流動相A)，得到標(biāo)題化合物Rf(X)＝0.45；Rf(O)＝0.74；Rt(II)＝26.4min。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1a)類似的方法，由183mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和115mg的3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物，并經(jīng)FC純化(10g硅膠，流動相A)，得到產(chǎn)物Rf(A)＝0.32。c)3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉按實(shí)施例1r)類似的方法，由495mg的N-芐氧羰基-3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物Rt(II)＝3.5min；[α]＝-25.6(c＝0.7，(乙醇))。d)N-芐氧羰基-3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉從1.5g的N-芐氧羰基-3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例1S)開始，用中壓色譜(ChiralcelCA-1柱，95％乙醇作為洗脫劑)提純，得到標(biāo)題化合物[α]＝-5.4(c＝1.0，氯仿中)。實(shí)施例225(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21)所描述的類似的方法，由59mg的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(0)＝0.25；Rt(I)＝19.8min；FAB-MS(M+H)+＝490。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20a)中所描述的類似方法，由126mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺和5mg的對甲苯磺酸水合物制備標(biāo)題化合物Rf(X)＝0.44；Rf(O)＝0.74；Rt(II)-26.5min。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1a)所描述的類似的方法，由183mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和115mg的3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物；Rf(A)＝0.32。c)3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r)類似的方法由495mg的N-芐氧羰基-3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物Rt(II)＝3.5min；[α]D＝+25.1(c＝0.66(乙醇))。d)N-芐氧羰基-3(R)或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用中壓色譜(ChiralcelCA-1柱，95％乙醇作為洗脫劑)，從1.5g的N-芐氧羰基-3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4四氫喹啉(實(shí)施例1s)開始，得到標(biāo)題化合物[α]D＝+5.5(c＝0.9，(氯仿))。實(shí)施例235(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21)中所描述的類似的方法，由29mg的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺和2ml的4N的鹽酸的二噁烷溶液制備標(biāo)題化合物，并用FC純化(5g硅膠，流動相N和O)。得到產(chǎn)物Rf(O)＝0.11；Rt(I)＝18.2min。FAB-MS(M+H)+＝503。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20a)中所描述的類似的方法，由40mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，并用FC純化(10g硅膠，流動相N)得到產(chǎn)物非對映體混合物Rf(O)＝0.30/0.33。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2a)類似的方法由92mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和123mg的1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸(N，N-二甲基)酰胺制備標(biāo)題化合物，并用FC純化(30g硅膠，流動相梯度A至乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，為立體異構(gòu)混合物Rf(A)＝0.11/0.13；Rt(II)＝17.2/17.4min。c)1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸(N，N-二甲基)酰胺用與實(shí)施例1r)類似的方法，由620mg的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸(N，N-二甲基)酰胺制備并經(jīng)重結(jié)晶純化(乙醚/己烷)，得到標(biāo)題化合物mp130℃。d)N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸(N，N-二甲基)酰胺用與實(shí)施例1a)類似的方法，由0.6g的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸、0.55ml有1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺和0.3g的二甲胺制備并用FC純化(50g硅膠，流動相梯度A至乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.15；MS，(M)+＝338.實(shí)施例245(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-丁氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法從100mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和205mg的2(R，S)-丁氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)5-(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[2(R，S)-丁氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.33)制備，標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.27；Rf(T)＝0.39；FAB-MS(M+H)+＝533。所用的胺化合物的制備舉例如下在60℃下，將600mg的2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例16)和1.2ml的丁胺的混合物攪拌1h。將反應(yīng)混合物濃縮后，殘余物直接用FC純化(50g硅膠，20∶1的二氯甲烷與乙醚的混合物作為流動相)，制2(R，S)-丁氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪；Rf(20∶1的二氯甲烷與乙醚的混合物)＝0.32。實(shí)施例255(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-丁氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從100mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和204mg的3(R，S)-丁氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N)-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[2(R，S)-丁氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.18)，制備標(biāo)題化合物作為非對映體混合物Rf(S)＝0.16；FAB-MS(M+H)+＝531。用作起始物料的胺化合物制備舉例如下在60℃下，將500mg的3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例1r)和1ml的正丁胺的混合物攪拌1h。粗產(chǎn)物用FC純化(50g硅膠，流動相Z)，得到3(R，S)-丁氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(Z)＝0.21。實(shí)施例265(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-嗎啉-4-基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)中所描述的類似方法，從183mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和195mg的1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)甲酸嗎啉酰胺開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7.7，-三甲基-8-[3(R，S)-碼啉-4-基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(乙酸乙酯)＝0.22；Rt(II)＝17.1/16.8min)制備并用FC純化(5g硅膠，流動相N和O)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(O)＝0.08；Rt(I)＝18.1min；FAB-MS；(M+H)+＝545。用作起始物料的胺化合物制備舉例如下用與實(shí)施例1a)中所描述的類似的方法，使1.2g的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸，1.1ml的1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺和0.67ml的嗎啉進(jìn)行反應(yīng)。粗產(chǎn)物用FC純化(50g硅膠，流動相梯度A-乙酸乙酯)得到N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸嗎啉酰胺；Rf(A)＝0.24；MS(M)+＝380。用與實(shí)施例1r)類似的方法，使1.52g的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸嗎啉酰胺反應(yīng)。從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸嗎啉酰胺mp155℃；Rf(O)＝0.78。實(shí)施例27.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺將92mg的5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例18)溶解于3ml的5N甲胺的二甲基甲酰胺溶液中，溶液在室溫下靜置26h。濃的粗產(chǎn)物用FC純化(50g硅膠，流動相T)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(T)＝0.26/0.31；FAB-MS(M+H)+＝507。實(shí)施例285(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例27)類似的方法，由30mg的5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例16)和2ml的5N甲胺的二甲基甲酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.14；FAB-MS(M+H)+＝491。實(shí)施例295(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-(R，S)-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從80mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和123mg的3(R，S)-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉開始經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.39制備并用FC純化(30g硅膠，流動相T)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(T)＝039；FAB-MS(M+H)+＝474。起始物料的制備舉例如下a)3(R，S)-乙酰胺-1，2，3，4-四氫喹啉在室溫及常壓下，在100mg的鈀-炭(10％pd)存在下，在100ml的四氫呋喃中使868mg的1-芐基-3(R，S)-乙酰基-1，2，3，4-四氫喹啉氫化至飽和。將反應(yīng)混合物過濾，濃縮的濾液用FC純化(50g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.29；Rf(D)＝0.08。b)1-芐基-3(R，S)-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉。將0.78ml的草酰氯溶解于15ml的二氯甲烷中，將溶液冷卻至-65℃。在此溫度下，首先向其中滴加0.85ml的二甲亞砜，再向其中滴加1.6g的1-芐基-3(R，S)-1羥乙基-1，2，3，4-四氫喹啉與3.3ml的三乙胺在25ml的二氯甲烷中的溶液。3h后，加入10ml的20％的硫酸氫鉀溶液。粗產(chǎn)物用二氯甲烷萃取后再用FC純化(500g硅膠，流動相D)，得到產(chǎn)物Rf(D)＝0.27。c)1-芐基-3(R，S)-1-羥乙基-1，2，3，4-四氫喹啉在10min內(nèi)，將1.12ml的甲基碘滴加至懸浮于50ml的乙醚中的0.435g的鎂粉中，將混合物攪拌0.5h后，向其中滴加溶解于10ml乙醚中的1.5g的1-芐基-3(R，S)-甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉。再將混合物攪拌0.5h，然后將混合物倒入冰水中。粗產(chǎn)物用二氯甲烷萃取后再用FC純化(150g硅膠，流動相B)，得到產(chǎn)物Rf(B)＝0.31；Rf(D)＝0.15。d)1-芐基-3(R，S)-甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例例29b)類似的方法，使5.4g的1-芐基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉與2.8ml的草酰氯，3.0ml的二甲基亞砜及12ml的三乙胺反應(yīng)。用FC純化(500g硅膠，流動相D)，得到產(chǎn)物Rf(D)＝0.26；Rf(B)＝0.41。e)1-芐基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉將6.24gl-芐基-3(R，S)-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解于60ml的四氫呋喃中，向其中加入920mg的硼氫化鋰，在室溫下，攪拌混合物4h。然后在冰冷卻下滴加120ml的甲醇，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用FC純化(250g硅膠，流動相Z)，得到產(chǎn)物Rf(Z)＝0.36。f)1-芐基-3(R，S)-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫呋喃在室溫下，將5.6g的1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸(實(shí)施例1t))與12.7ml的芐基溴及25.1g的碳酸銫于100ml的二甲基甲酰胺中攪拌24h。然后將經(jīng)濃縮的粗產(chǎn)物用FC純化(250g硅膠，流動相為1∶1的二氯甲烷與己烷的混合物)。得到標(biāo)題化合物Rf(1∶1的二氯甲烷與己烷的混合物)＝0.31。實(shí)施例305(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甘氨酸基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和384mg的2(R，S)-(叔丁氧羰基甲氨基羰基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[2(R，S)-叔丁氧羰基甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.45)制備并用FC純化(30g的硅膠，流動相U)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(U)＝0.26；Rf(V)＝0.52；FAB-MS(M+H)+＝535。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下在80℃下將1.0g的2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪和1.2g的甘氨酸-叔丁基酯在10ml的甲苯中加熱。5h后，蒸發(fā)混合物，用FC(100g的硅膠，流動相Z)分離出純的2(R，S)-(叔丁氧羰基甲氨基羰基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(Z)＝0.38。實(shí)施例315(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20和20a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從58mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺開始，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.10)制備并用FC純化(5g硅膠，流動相N)得到標(biāo)題化合物Rf(O)＝0.20；Rt(I)＝20.8min；FAB-MS(M+H)+＝504。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1a)中所描述的類似的方法，從69mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺，0.01ml的草酰氯、45mg的3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，0.08ml二異丙基乙基胺，和3mg4-DMAP制備，并經(jīng)FC純化(20g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(A)＝0.30。b)3-(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r)類似的方法，由1.55g的N-芐氧羰基-3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.62；Rt(II)＝4.7min。c)N-芐氧羰基-3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1S)類似的方法，由1.5g的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸和3.7ml的N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛制備并用FC純化(100g硅膠，流動相D和B)，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.75；MS(M)+＝339。實(shí)施例325(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20和20a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從41mg的(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔下氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺開始，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.15；Rt(II)＝17.7min)，制備標(biāo)題化合物Rf(O)＝0.28；Rt(I)＝21.7min；FAB-MS(M+H)+＝518。起始物料的制備舉例如下a)(40.5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例31a)類似的方法，從69mg的3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-下基)酰胺和88mg的3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備并經(jīng)FC純化(20g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(A)＝0.34；Rt(II)＝32.7/32.8min。b)3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r)類似的方法，由2.19g的N-芐氧羰基-3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.37；MS(M)+＝219。c)N-芐氧羰基-3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1s)類似的方法，由1.87g的N-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸和5.1ml的N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.78；MS(M)+＝353。實(shí)施例335(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20和20a)所述的相應(yīng)的反應(yīng)步驟的類似方法，從74mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺經(jīng)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.29)Rf(O)＝0.20；Rt(I)＝21.8分；FAB-MS(M+H)+＝510。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)-辛酸(N-丁基)酰胺如實(shí)施例31a)所描述從69mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和85mg6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物，用FC純化(20g硅膠，流動相B)Rf(A)＝0.50。b)6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉根據(jù)Z.Hoffman和W.Konigs在ChemischeBerichte，16，727(1883)中描述的相似方法從6.7g1，2，3，4-四氫喹啉和2.7ml溴制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例345(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[6-溴-3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20和20a)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似的方法從320mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[6-溴-3(R，S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.31；Rt(I)＝29.6分，其用實(shí)施例1a)的相似方法從228mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和240mg6-溴-3(R，S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉制備)經(jīng)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[6-溴-3(R，S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(x)＝0.50；Rt(II)＝26.9/27.1分)制備得到標(biāo)題化合物的非對映體混合物Rf(O)＝0.21；Rt(I)＝22.7分；FAB-MS(M+H)+＝582。所用的胺化合物起始物料的制備舉例如下類似于實(shí)施例33b)，從410mg3(R，S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉和0.11ml溴制備6-溴-3(R，S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(D)＝0.15；MS(M)+＝285。實(shí)施例355(S)-氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相似方法從205mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-丙酸(N-丁基)酰胺和581mg2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(實(shí)施例18)經(jīng)(40，5N-異亞丙基)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(經(jīng)80g硅膠純化，用20∶1的二氯甲烷與乙醚的混合物至1∶1的二氯甲烷與乙醚的混合物作為流動相梯度洗脫；Rf(1∶1二氯甲烷和乙醚混合物)＝0.43)制備得到標(biāo)題化合物，用FC純化(30g硅膠，流動相S)Rf(S)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝494。起始物料的制備舉例如下a)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1b)相似的氧化法從在5ml乙腈、5ml四氯化碳和10ml水中的268mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-丙酸(N-丁基)酰胺、802mg高碘酸鈉、17mg氯化釕(III)水合物制備得到標(biāo)題化合物。用50g硅膠純化(流動相U)Rf(U)＝0.33。b)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷5(S)-基]丙酸(N-丁基)酰胺類似于實(shí)施例1c)，從490mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-丙酸(N-丁基)酰胺和396mg氟化四丁基銨三水合物制備標(biāo)題化合物。用80g硅膠純化(用乙酸乙酯作流動相)Rf(乙酸乙酯)＝0.40。c)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-丙酸(N-丁基)酰胺通過在15ml四氫呋喃中的500mg3-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-辛酸與0.2mlN-甲基嗎啉和0.26ml氯甲酸異丁酯于-40℃反應(yīng)制備標(biāo)題化合物，反應(yīng)混合物于0℃1小時后，在反應(yīng)混合物中加入0.75mln-丁基胺。于室溫1小時后，反應(yīng)混合物傾入1N鹽酸，用二氯甲烷萃取酰胺。用50g硅膠純化(流動相B)。這樣得到標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.28；Rf(T)＝0.60。d)3-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-丙酸1.48g4[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]丁-1-烯用在21ml乙腈、21ml四氯化碳和39ml的水的混合物中的78mg氯化釕(III)水合物和3.71g高碘酸鈉氧化。粗產(chǎn)物用250g硅膠純化(流動相先用T，然后用U)。得到棕色油狀標(biāo)題化合物Rf(T)＝0.25。e)4-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(2，2-二甲基-4-三異丙基甲硅烷氧基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]丁-1-烯在二氯甲烷和二甲氧基丙烷各10ml中的1.80g6(S)-叔丁氧基羰基氨基-8，8-二甲基-5(S)-羥基-10-三異丙基甲硅烷氧基癸-1-烯與50mg對甲苯磺酸水合物在室溫?cái)嚢?小時。該混合物被濃縮后，殘留物用250g硅膠純化，用乙酸乙酯∶己烷為1∶20的混合物作流動相Rf(乙酸乙酯∶己烷為1∶20)＝0.40。f)6(S)-叔丁氧基羰基氨基-8，8-二甲基-5(S)-羥基-10-三異丙基甲硅烷氧基癸-1-烯于55℃在50ml四氫呋喃中從3.70ml4-溴-1-丁烯和880mg鎂粉制備Grignard試劑。于5-10℃將上述溶液滴加到在25ml四氫呋喃中的3.0g2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷氧基-4，4-二甲基己醛(實(shí)施例1g))溶液中。加入后1小時，將該混合物傾入0.1N鹽酸溶液中，用二氯甲烷萃取并濃縮。粗產(chǎn)物中含兩種非對映體，其比率為5(S)∶5(R)約5∶1。標(biāo)題化合物(非極性非對映體)通過250g硅膠純化(流動相E)得到Rf(E)＝0.30。實(shí)施例365(S)氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3，3-雙-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰在]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從80mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和380mg3，3-二(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3，3-二(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.22)制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.18；FAB-MS(M+H)+＝548。所用的胺化合物起始物料的制備舉例如下常規(guī)反應(yīng)條件下，在10ml四氫呋喃中1.00gN-芐氧基羰基-3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例1S))用過量二異丙基氨化鋰(1.5當(dāng)量)脫質(zhì)子，然后于-70℃加入0.80ml氯甲酸甲酯。30分鐘后，將混合物傾入0.1N鹽酸并用二氯甲烷萃取。將進(jìn)一步用常規(guī)方法處理后得到的粗產(chǎn)物溶于30ml四氫呋喃并在1.00g負(fù)載于活性炭的鈀(含10％pd)存在下氫化直到反應(yīng)結(jié)束。用100g硅膠純化后(流動相B)，制得3，3-雙(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(B)＝0.50。實(shí)施例375(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從100mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和215mg2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(用30g硅膠純化，流動相Z；Rt(B)＝0.33)制備標(biāo)題化合物，用FC純化(30g硅膠，流動相S)，其為非對映體混合物Rf(S)＝0.35；FAB-MS(M+H)+＝536。起始物料的制備舉例如下a)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺類似于實(shí)施例1b)，970mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺用2.6g高碘酸鈉和55mg氯化釕(III)水合物氧化。經(jīng)165g硅膠純化(流動相S)，得到純標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.44。b)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺類似于實(shí)施例1c)，在25ml四氫呋喃中，1.43g3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺用1.1g氟化四丁基銨三水合物處理。用FC純化(150g硅膠，流動相A)，得到標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(A)＝0.40。c)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基丙酸(N-丁基-酰胺類似于實(shí)施例35c)，0.98g3-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基丙酸與0.4mlN-甲基嗎啉、0.5ml氯甲酸異丁酯和1.5ml正丁基胺反應(yīng)。用FC純化(流動相D，250g硅膠)，得到兩個非對映體的混合物Rf(D)＝0.40/0.31。d)3-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基-丙酸類似于實(shí)施例35d)，3.6g4-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-3(R，S)-異丙基丁-1-烯用8.3g高碘酸鈉和176mg氯化釕(III)水合物氧化。用FC純化(流動相T，500g硅膠)，得到標(biāo)題化合物Rf(T)＝0.36。e)4-[N-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-(4-三異丙基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-3(R，S)-異丙基丁-1-烯在25ml二氯甲烷和二甲氧基丙烷中，4.4g6(S)-叔丁氧基羰基氨基-8，8-二甲基-5(S)-羥基-3(R，S)-異丙基-10-三異丙基甲硅烷氧基癸-1-烯和134mg對-甲苯磺酸水合物于室溫被攪拌2小時。反應(yīng)混合物被濃縮后，殘留物用FC純化(500g硅膠，流動相D)Rf(D)＝0.61。f)6(S)-叔丁氧基羰基氨基-5(S)-羥基-3(R，S)-異丙基-10-三異丙基甲硅烷氧基-8，8-二甲基癸-1-烯用與實(shí)施例35f)描述的相似方法，從23.9g1-溴-2(R，S)-異丙基-3-丁烯(按D.Mesnardetal.，C.R.Acad.Sci.Paris，t.277，SeriesC-567制備)、3.3g鎂粉和11.25g2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-三異丙基甲硅烷氧基-4，4-二甲基己醛(實(shí)施例1g)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用FC純化(900g硅膠，流動相E)，得到標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(E)＝0.31。實(shí)施例385(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例2和2a)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從100mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例37a)和213mg2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(Arch.Pharmacol.315，538)1982)經(jīng)(40，5N)-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Z)＝0.30)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.34；FAB-MS(M+H)+＝520。實(shí)施例395(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20a)相似的方法，從535mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(D)＝0.44)，用與實(shí)施例1a)相似的方法從500mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和859mg2(R，S)-甲氧氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪制備并經(jīng)FC用150g硅膠從流動相D到乙酸乙酯梯度洗脫提純，經(jīng)該原料制備得到的標(biāo)題化合物用FC純化(30g硅膠，流動相D)，其為非對映體混合物Rf(D)＝0.22/0.33；Rf(乙酸乙酯)＝0.39/0.50；FAB-MS(M+H)+＝635。使用的起始物料2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪的制備舉例如下在8ml3N甲胺在二甲基甲酰胺的溶液中，溶入880mg2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(實(shí)施例18)，該溶液在室溫靜置20小時。濃縮反應(yīng)混合物并用FC純化(80g硅膠，流動相D)，得到標(biāo)題化合物Rt(D)＝0.38。使用的起始物料純3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺非對映體的制備舉例如下a)類似于實(shí)施例1b)，將7.0g3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺用12.8g高碘酸鈉和140mg氯化釕(III)水合物氧化，用300g硅膠純化(流動相S)得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.44；Rf(O)＝0.62。b)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺在室溫和常壓下，在200ml四氫呋喃中，在2.0g負(fù)載于活性炭的鈀(含5％Pd，Degussa)存在下，氫化10.0g3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺3小時制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)Hyflo過濾并濃縮。用于FC純化(300g硅膠，流動相A和乙酸乙酯)。得到純的標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶mp132-3℃；Rf(A)＝0.22；[α]D＝-46.5(C＝1.0，溶于氯仿)；FAB-MS(M+H)+＝471；C26H50N2O5元素分析計(jì)算值C66.35％，H10.71％，N5.95％；測量值C66.23％，H10.86％，N5.93％。c)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺類似于實(shí)施例1a)，27.5g3-[N-丁氧基羰基-4(S)(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑基-5(S)-基]-2-(R，S)-異丙基丙酸與11.4ml1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺與10.7ml正丁基胺反應(yīng)。非對映體混合物用FC經(jīng)800硅膠分離，用甲苯和乙酸乙酯(從10∶1到3∶1)作梯度洗脫。得到純標(biāo)題化物(非對映體I)Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.36；FAB-MS(M+H)+＝461；非對映體IIRf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.28；FAB-MS(M+H)+＝461。d)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R，S)-異丙基丙酸類似于實(shí)施例37d)，30g4-[3-叔丁氧基羰基-4(S)(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-3(R，S)-異丙基丁-1-烯用52.8g高碘酸和600mg氯化釕(III)水合物氧化。用FC純化標(biāo)題化合物(900g硅膠，流動相B和D)Rf(A)＝0.22。e)4-[N-叔丁氧基羰基-4(S)(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-5(S)-基]-3-(R，S)-異丙基丁-1-烯在150ml-二氯甲烷和60ml二甲氧基丙烷中，44.8g10-芐氧基-6(S)-叔丁氧基羰基氨基-5(S)-羥基-3(R，S)-異丙基-8，8-二甲基癸-1-烯和1.2g對甲苯磺酸水合物在室溫?cái)嚢?0小時。將反應(yīng)混合物濃縮后，殘留物直接用FC900g硅膠純化(流動相G)Rf(D)＝0.56；FAB-MS；(M+H)+＝488。f)10-芐氧基-6(S)-叔丁氧基羰基氨基-5(S)-羥基-3(R，S)-異丙基-8，8-二甲基癸-1-烯用與實(shí)施例37(f)描述的相似的方法，88.5g1-溴-2(R，S)-異丙基-3-丁烯與13g鎂粉和41.9g6-芐氧基-2(S)-叔丁基羰基氨基-4，4-二甲基己醛反應(yīng)。FC經(jīng)1Kg硅膠純化(流動相G和E)Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.47；Rt(I)＝33.8/34.2min；FAB-MS(M+H)+＝520。g)6-芐氧基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4，4-二甲基己醛類似于實(shí)施例1g)，從28.1g6-芐氧基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4，4-二甲基己-1-醇、10.5ml草酰氯、11.4ml二甲亞砜和45ml三乙胺制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.62；Rt(I)＝28.1min；FAB-MS(M+H)+＝350。h)6-芐氧基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4，4-二甲基己烷-1-醇類似于實(shí)施例20a)，在500ml甲醇中從75.2g4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁基)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和2.0g對甲苯磺酸水合物制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.31；FAB-MS(M+H)+＝352；C20H33NO4元素分析計(jì)算值C68.34％，H9.46％，N3.99％；測定值C68.14％，H9.37％，N3.98％。i)4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁基)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在0℃，溶于150ml四氫呋喃中的55g3-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(實(shí)施例1j)的溶液被加到在300ml四氫呋喃懸浮的10g氫化鉀中。該混合物于25℃攪拌1小時后被冷卻到0℃，滴加23ml芐基溴，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。將反應(yīng)混合物小心地用400ml水稀釋并用乙醚萃取。粗產(chǎn)物用FC純化(500g硅膠，流動相F)Rf(D)＝0.47；[α]D＝+27.8(C＝1.0在氯仿中)；FAB-MS(M+H)+＝392；C23H37NO4元素分析計(jì)算值C70.55％，H9.52％，N3.58％；測量值(C70.74％，H9.59％；N3.64％。實(shí)施例405(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1描述的相似的方法從294mg5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例39)制備標(biāo)題化合物，其為非對映體混合物Rf(S)＝0.36(兩個點(diǎn))；FAB-MS(M+H)+＝535。實(shí)施例415(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1和1a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相似的方法，從200mg3[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例37a))和0.2ml1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基]羥基]-辛酸(N-丁基)酰胺(用50g硅膠純化，用二氯甲烷和乙醚混合物20∶1至9∶1梯度洗脫；Rf[9∶1的二氯甲烷和乙醚混合物)＝0.30)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.34；FAB-MS(M+H)+＝461。實(shí)施例425(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4，-苯并噻嗪-4-基羥基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1和1a)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從100mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R，S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例37a))和160mg2(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.42)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.73；FAB-MS(M+H)+＝521。使用的胺化合物制備舉例如下580mg2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪被溶于在甲醇中的3m16N氨溶液中，于50℃攪拌該溶液16小時。用色譜法經(jīng)50g硅膠純化得到2(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪Rf(Y)＝0.19。實(shí)施例435(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1和1a的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從400mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和1.02g2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4，-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(Y)＝0.55)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(T)＝0.40；FAB-MS(M+H)+＝492。實(shí)施例445(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺將137mg氟化四丁基銨加入到在3ml四氫呋喃中的165mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺的溶液中，并將該混合物于室溫?cái)嚢?小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物類似于實(shí)施例1)直接在5ml95％的三氟乙酸中反應(yīng)。用FC純化(30g硅膠，流動相S)，得到標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(T)＝0.30；FAB-MS(M+H)+＝462。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從100mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和303mg3(R，S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物Rf(Z)＝0.30。b)3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉常規(guī)反應(yīng)條件下，在2.0g10％負(fù)載于活性炭的鈀存在下，將在250ml四氫呋喃中的25.2g1-芐基-3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉氫化。粗產(chǎn)物用500g硅膠純化，用1∶1二氯甲烷和己烷混合物洗脫，得到7.6g標(biāo)題化合物Rf(1∶1二氯甲烷和己烷混合物)＝0.19。c)1-芐基-3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉在120ml-二氯甲烷中將11.6g-1-芐基-3(R，S)-羥基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例29e)、8.54g叔丁基二甲基氯甲硅烷和4.05g咪唑于室溫?cái)嚢?0小時。過濾出沉淀，濃縮濾液后得到的粗產(chǎn)物用900g硅膠純化(流動相Z)。得到16g標(biāo)題化合物，為黃色油Rf(Z)＝0.66。實(shí)施例454(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-(3-吡啶基)苯基]]酰胺在2ml25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中加入30mg4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，-三甲基庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-(3-吡啶基)苯基]]酰胺中，同時用冰冷卻。該混合物于0℃攪拌2小時。加入2ml甲苯后，反應(yīng)混合物被濃縮，殘留物用FC經(jīng)15g硅膠純化，用流動相二氯甲烷和甲醇(從90∶10到80∶20)梯度洗脫。得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.22；Rt(IV)＝27.4min；FAB-MS(M+H)+＝469。所用的起始物料的制備舉例如下a)4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N[2-(3-吡啶基)苯基]]酰胺從143mg(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-(3-吡啶基)苯基]]酰胺用類似于20a)的方法制備標(biāo)題化合物，用FC經(jīng)15g硅膠純化，用流動相二氯甲烷和甲醇(從97∶3至94∶6)梯度洗脫Rf(P)＝0.42。b)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-(3吡啶基)苯基)]酰胺0.06ml1-氯-N，N，2-三甲基丙基胺于0℃加入到在3ml二氯甲烷中的3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基2-，2-二甲基丙氧基2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺的溶液中。30分鐘后，加入在1ml二氯甲烷中的2-(3-吡啶基)苯胺溶液和3mg4-DMAP，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用FC色譜經(jīng)80g硅膠色譜分離(流動相B和A)Rf(H)＝0.16。實(shí)施例464(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，-三甲基-庚二羰酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-(N-氧化-3-吡啶基)苯基]]酰胺31mg4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-(N-氧-3-吡啶基)苯基]]酰胺如實(shí)施例45)描述進(jìn)行反應(yīng)，得到的粗產(chǎn)物用FC經(jīng)10g硅膠純化(流動相P)。得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.12；Rt(IV)＝26.9min。起始物料的制備舉例如下a)4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-(N-氧化-3-吡啶基)苯基]]酰胺19mg間-氯過苯甲酸加到在2ml二氯甲烷中的30mg4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[2-(3-吡啶基)苯基)]酰胺的溶液中，并將該混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。再加入5mg間-氯過苯甲酸，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柚敝练磻?yīng)完全。反應(yīng)混合物直接用色譜分離(10g硅膠，流動相M)，不作進(jìn)一步處理，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.15；FAB-MS(M+H)+＝585。實(shí)施例475(S)-甲?；被?4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例17)描述的相似的方法，195mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例18))與128mg甲酸4-硝基苯基酯反應(yīng)。產(chǎn)物用30g硅膠純化(流動相M)。得到的標(biāo)題化合物為黃色固體Rf(N)＝0.20；FAB-MS(M+H)+＝536。實(shí)施例485(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-((S)，(S)-二氧代-3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪-4-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中描述的相似方法，從228mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和120mg3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪-4-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.32)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(S，S-二氧代-3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物。當(dāng)如實(shí)施例21a)所述與在甲醇中的對甲苯磺酸水合物反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用2ml水稀釋并用228mg過硫酸氫鉀制劑氧化，產(chǎn)物用常規(guī)萃取方法分離Rf(K)＝0.51；Rt(I)＝23.6min)；并用FC純化(10g硅膠，流動相O)Rf(O)＝0.14；Rt(I)＝17.3min；FAB-MS(M+H)+＝482。所用的胺化合物起始物料的制備舉例如下a)3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪于室溫將1.47ml三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯滴加到在35ml二氯甲烷中的1.0gN-叔丁氧基羰基-3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪溶液中，并加入1.41ml2，6-二甲基吡啶。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用5ml甲醇稀釋并濃縮。粗產(chǎn)物用FC純化(30g硅膠，流動相G)。得到純標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.26；Rt(I)＝19.5min；C8H9NS元素分析計(jì)算值C.63.54％，H6.00％，N9.26％；測定值C63.22％，H6.01％，N8.99％。b)N-叔丁氧基羰基-3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪5.78g2-乙?；虼谆?N-叔丁氧基羰基)苯胺溶于10ml四氫呋喃中，于室溫加入5.72g碳酸鉀和16.4ml36％甲醛溶液。反應(yīng)混合物于40-50℃攪拌3小時，然后用硫酸氫鉀溶液中和。用氯仿萃取中間體，經(jīng)硫酸鈉干燥，加入80mg對甲苯磺酸水合物并于室溫?cái)嚢?0小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物用FC純化[100g硅膠，流動相G)Rt(D)＝0.45。c)2-乙?；蚧谆?N-叔丁氧基羰基)苯胺于0℃將38.6ml偶氮羧酸二異丙酯加到在50ml四氫呋喃中的51.4g三苯膦溶液中。30分鐘后，滴加在20ml四氫呋喃中的21.0gN-(叔丁氧基羰基)-2-(羥甲基)苯胺和15ml硫代乙酸溶液。反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時，然后于室溫?cái)嚢?2小時。粗產(chǎn)物用FC純化(500g硅膠，流動相G)Rf(3∶1甲苯和冰醋酸混合物)＝0.43；MSM+＝281。d)N-(叔丁氧基羰基)-2-(羥甲基)苯胺將22.5g碳酸氫二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)和21ml三乙胺加入到在100ml二氯甲烷中的12.3g2-氨基芐醇溶液中。該混合物于室溫?cái)嚢?4小時。用10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌數(shù)次，然后濃縮。得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.61。實(shí)施例495(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b)相似的反應(yīng)步驟所描述的相似方法，從114m3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和129mg7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉(A，P.Terent′evetal.Khim.Geter.Soedin12，1663(1969))類似于20b)描述的方法經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.16；Rf(乙酸)＝0.55)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(用10g硅膠純化，流動相A和乙酸乙酯Rf(X)＝0.43)制備標(biāo)題化合物Rf(W)＝0.63；Rt(I)＝20.5min；FAB-MS(M+H)+＝477。實(shí)施例505(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21，21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從183mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和125mg3(R，S)-乙氧基羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧基羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(用20g硅膠純化，流動相ARf(X)＝0.68；Rt(I)＝31.6min)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧基羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(用10g硅膠純化，流動相A和GRt(X)＝0.47；Rt(I)＝24.9min)制備標(biāo)題化合物Rf(W)＝0.55；Rt(I)＝21.3min；FAB-MS(M+H)+＝549。用類似于A.P.Terent′evetal.Klim.Geter.Soedin12，1663(1969)的方法從246mg3(R，S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例31b)制備3(R，S)-乙氧基羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(A)＝0.57；Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.49。實(shí)施例515(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從205mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙基(N-丁基)酰胺和200mg2(R，S)-乙氧基羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧基羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.24)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧基羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(用10g硅膠純化，流動相A和GRf(X)＝0.50；FAB-MS(M+H)+＝620)制備標(biāo)題化合物Rf(W)＝0.25；Rt(I)＝20.7/20.9min；FAB-MS(M+H)+＝520。起始物料的制備舉例如下a)2(R，S)-乙氧基羰基-2(R，S)-甲在-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪類似于實(shí)施例1r)，從800mgN-芐氧基羰基-2(R，S)-乙氧基羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用FC純化(50g硅膠，流動相B)。得到純標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.55；MSM+＝221。b)N-芐氧基羰基-2(R，S)-乙氧基羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪在20ml四氫呋喃中的5.0gN-芐氧基羰基-2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪溶液于-20℃加入到8.8ml2M二異丙基氨化鋰在四氫呋喃中的溶液中。20分鐘后，滴加1.6ml碘甲烷，反應(yīng)混合物于0℃攪拌4小時。加入30ml飽和氯化銨溶液后，用乙酸乙酯萃取混合物。粗產(chǎn)品用FC純化(200g硅膠，流動相E)。得到純標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.25；FAB-MS(M+H)+＝356。實(shí)施例525(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺于0℃將95mg(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺與在二氯甲烷中的2ml20％三氟乙酸溶液-起攪拌2小時。用與實(shí)施例45)所描述的相似方法處理，粗產(chǎn)物用FC(10g硅膠，流動相M)純化，得到標(biāo)題化合物的非對映體混合物Rf(S)＝0.16/0.20；Rt(IV)＝35.0/35.3min；FAB-MS(M+H)+＝510。起始原料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21a)相似的方法，從170mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，用FC經(jīng)25g硅膠純化，用流動相二氯甲烷和甲醇(從J到K)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.56。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例45b)相似的方法，100mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺與0.06ml1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺、140mg3(R，S)-甲基磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉和4mg4-DMAP反應(yīng)制備標(biāo)題化合物，粗產(chǎn)物用FC經(jīng)80g硅膠純化，用流動相己烷和乙酸乙酯(從B到A)梯度洗脫Rf(A)＝0.15。c)3(R，S)-甲基磺?；?1，2，3，4-四基喹啉于50℃在690mg氧化鉑存在下，將在200ml冰醋酸中的6.5g3-甲基磺?；鴼浠?3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)CeliteR545過濾后，濾液被濃縮，粗產(chǎn)物用FC經(jīng)200g硅膠純化，用99∶1的二氯甲烷和甲醇作流動相Rf(K)＝0.45；C10H13NO2S元素分析計(jì)算值C56.85％，H6.20％，N6.63％；測定值C56.95％，H6.17％，N6.77％。d)3-甲基磺酰基喹啉28mg鎢酸鈉二水合物、8ml水和2滴冰醋酸的混合物被加到在11ml二惡烷中的6.1g3-甲基硫代喹啉溶液中。在65℃和30分鐘內(nèi)滴加7.1ml30％的過氧化氫溶液，同時劇烈攪拌。然后將反應(yīng)混合物加熱到80℃并再攪拌1小時。冷卻后，用100ml二氯甲烷稀釋該混合物，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。用FC經(jīng)150g硅膠純化粗產(chǎn)物，用流動相己烷和乙酸乙酯(從D到A)梯度洗脫，得到純標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.31。e)3-甲基硫代喹啉將5.0g甲基硫醇鈉(Sodiummethanethiolate)加到在110ml二甲基甲酰胺中的7.4g3-溴喹啉溶液中，同時攪拌，該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶入100ml水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，殘留物用FC經(jīng)100g硅膠純化，用1∶2乙醚和石油醚混合物作流動相。得到標(biāo)題化合物MP40℃；Rf(F)＝0.24；C10H9NS元素分析計(jì)算值C68.53％，H5.18％，N7.99％；測定值C68.76％，H5.16％，N7.97％。實(shí)施例535(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-甲磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基[辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從100mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羥基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和140mg3-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹唑啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.33)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(J)＝0.37)制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.32；Rt(IV)＝35.5min；FAB-MS(M+H)+＝511。所用的起始物料3-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫喹唑啉的制備舉例如下用0℃同時攪拌下，將0.17ml甲磺酰氯加到在14ml二氯甲烷中的300mg1，2，3，4-四氫喹唑啉(通過R.F.Smithetal.在J.Heterocycl.Chem.2(1965)中描述的方法制備)和0.47ml三乙胺混合物中。5分鐘后，加入飽和氯化鈉溶液，接著攪拌一下混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮有機(jī)相。用FC經(jīng)30g硅膠純化粗產(chǎn)物(流動相P)，得到3-甲基磺酰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉Rf(K)＝0.65；IR(KBr)3360(m)，1600(m)，1500(m)；1320(S)，1145(S)，770(S)。實(shí)施例545(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從70mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和88mg3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.55)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(s)＝0.24)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.10；Rt(IV)＝33.5min；FAB-MS(M+H)+＝489。所用的起始物料3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備舉例如下于0℃同時攪拌下，將5.6ml吡啶和2.96ml乙酰氯連續(xù)加入到在150ml二氯甲烷中的5.3g3-氨基喹啉溶液中。于0℃45分鐘后，讓混合物恢復(fù)到室溫，接著再攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入150ml冰水中。用乙酸乙酯萃取堿性水相后，合并的有機(jī)相用5％碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。于50℃常壓和60mg負(fù)載于活性炭的鈀(10％pd)存在下，將用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到的300mg3-(乙酰基氨基)喹啉(Rt(D)＝0.43)氫化20小時。反應(yīng)混合物用CeliteR545過濾后，粗產(chǎn)物用色譜法經(jīng)25g硅膠純化(流動相P)，得到3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(P)＝0.49；MS(M)+＝190。實(shí)施例554(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R，)6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；籽趸交?]酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從120mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和83mg2-(氨基甲?；籽趸?苯胺經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基酰胺7-(N-(2-氨基甲?；籽趸交鵠酰胺(Rf(X)＝0.33)和4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(s)-羥基-1(R)，6，-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-(2-氨基甲?；籽趸交?酰胺(Rf(X)＝0.11；Rt(I)＝21.5min)制備標(biāo)題化合物Rf(W)＝0.33；Rt(I)＝15.7min；FAB-MS(M+H)+＝465。所用的起始物料2-(氨基甲?；籽趸?苯胺的制備舉例如下將8.0g碳酸鉀和11.4g磺代乙酰胺加入到在50ml丙酮中的4.0g2-硝基苯酚溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流7小時，然后濃縮。殘留物溶于氯仿并用0.05N氧化鈉溶液萃取。用四氫呋喃重結(jié)晶粗產(chǎn)物得到2-(氨基甲?；籽趸?硝基苯，mp190-1℃；Rf(0)＝0.55。于室溫常壓和100mg負(fù)載于活性炭的鈀(10％pd)存在下，氫化2.0g2-(氨基甲?；籽趸?硝基苯2小時。反應(yīng)混合物經(jīng)Hyflo過濾并濃縮。得到白色結(jié)晶2-(氨基甲酰基甲氧基)苯胺MP117℃；Rf(O)＝0.36；FAB-MS(M+H)+＝167；C8H10N2O2元素分素計(jì)算值C57.82％，H6.07％，N16.86％；測定值C57.71％，H6.04％，N16.87％。實(shí)施例564(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯基)]酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從120mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和100mg2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯胺經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-(2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯基]酰胺(Rf(X)＝0.31；Rt(I)＝25.4min)和4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基苯基]酰胺(Rf(X)＝0.16)制備標(biāo)題化合物Rf(W)＝0.57；Rt(I)＝16.0min；FAB-MS(M+H)+＝495。所用的起始物料2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯胺的制備舉例如下用實(shí)施例55)描述的方法讓0.84g5-甲氧基-2-硝基苯酚與1.66g碳酸鉀和1.84g碘代乙酰胺反應(yīng)，得到2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基硝基苯mp185-7℃；Rf(O)＝0.58。于室溫常壓和在30ml甲醇中300mg阮內(nèi)鎳存在下氫化930mg2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基硝基苯12小時，反應(yīng)混合物用Hyflo過濾并濃縮。用甲醇重結(jié)晶粗產(chǎn)物得到2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯胺，mp139-140℃；Rf(O)＝0.25。實(shí)施例574(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基苯基)]酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中描述的相似方法，從120mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和100mg2-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基苯胺經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-(2-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基苯基]酰胺(Rf(X)＝0.35；Rt(I)＝25.6min)和4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基苯基)]酰胺(Rf(X)＝0.11)制備標(biāo)題化合物Rf(W)＝0.69；Rt(I)＝16.3min；FAB-MS(M+H)+＝495。所用的起始物料苯胺衍生物的制備舉例如下用實(shí)施例55)描述的相似方法讓1.41g4-甲氧基-2-硝基苯酚，3.04g碳酸鉀與3.61g碘代乙酰胺反應(yīng)，制得2-氨基甲酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯mp190-1℃；Rf(O)＝0.58；FAB-MS(M+H)+＝227；C9H10N2O5元素分析計(jì)算值C47.79％，H4.46％，N12.38％；測定值C47.90％，H4.48％，N12.58％。用實(shí)施例55)描述的相似方法，從1.13g2-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基硝基苯制備2-氨基甲?；籽趸?5-甲氧基苯胺mp121-2℃；Rf(O)＝0.37；FAB-MS(M+H)+＝197。實(shí)施例584(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧羰基)苯基)]酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中描述的相似方法，從120mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和100mg2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧基羰基)苯胺經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7[N-(2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧基羰基)苯基)]酰胺(Rf(X)＝0.35；Rt(I)＝26.5min)和4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧基羰基)苯基]]酰胺(Rt(X)＝0.09；Rt(I)＝22.0min)制備標(biāo)題化合物；Rf(W)＝0.70；Rt(I)＝16.6min；FAB-MS(M+H)+＝523。用與實(shí)施例55)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法制備所用的起始物料苯胺衍生物1.08g5-甲氧基羰基-2-硝基苯酚與1.82g碳酸鉀和2.02g碘代乙酰胺反應(yīng)得到2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧基羰基)硝基苯，mp138-9℃；Rf(O)＝0.63；FAB-MS(M+H)+＝255；C10H10N2O6元素分析計(jì)算值C47.25％，H3.97％，N11.02％；測定值C47.08％，H4.04％，N10.79％。從1.16g2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧基羰基)硝基苯制備2-氨基甲?；籽趸?4-(甲氧基羰基)苯胺；mp179-80℃；Rf(O)＝0.37；MSM+＝224；C10H12N2O4元素分析計(jì)算值C53.57％，H5.39％，N12.49％；測定值C53.41％，H5.32％，N12.53％。實(shí)施例594(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-(甲氧羰基)苯基]]酰胺用與實(shí)施例21，21a和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從120mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和100mg2-氨基甲?；籽趸?5-(甲氧基羰基)苯胺經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-氨基甲?；籽趸?5-(甲氧基羰基)苯基]酰胺(用20g硅膠純化，乙酸乙酯作流動相Rf(X)＝0.26；Rt(I)＝25.7min)和4(S)-叔丁氧基羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-[N-[2-氨基甲?；籽趸?5-(甲氧基羰基)苯基]]酰胺(用10g硅膠純化，乙酸乙酯和S為流動相Rf(X)＝0.10；Rt(I)＝21.5min；FAB-MS(M+H)+＝623)制備標(biāo)題化合物，Rf(W)＝0.68；Rt(I)＝16.4min；FAB-MS(M+H)+＝523。起始物料的制備舉例如下a)2-氨基甲?；籽趸?5-(甲氧基羰基)苯胺類似實(shí)施例56)從1.0g2-氨基甲酰基甲氧基-5-(甲氧基羰基)硝基苯制備標(biāo)題化合物mp181-2℃；Rf(O)＝0.35；MSM+＝224。b)2-氨基甲?；籽趸?5-(甲氧基羰基)硝基苯類似于實(shí)施例55)從3.66g4-甲氧基羰基-2-硝基苯酚、6.91g碳酸鉀和4.62g碘代乙酰胺制備標(biāo)題化合物mp185-7℃；Rf(O)＝0.56。實(shí)施例605(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽用與實(shí)施例21、21a)和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從300mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺和236mg3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(用20g硅膠純化，用流動相ARt(I)＝29.6/29.9min)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(經(jīng)用乙酸乙酯從碳酸鈉溶液萃取后，用FC經(jīng)硅膠純化，流動相HRf(P)＝0.50)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(V)＝0.33；Rt(I)＝19.1/19.3min；FAB-MS(M+H)+＝517。類似于實(shí)施例1r，起始物料3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)N-芐氧基羰基-3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(從N-芐氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R，S)-甲酸酸和甲胺用實(shí)施例1a)描述的方法制備的。上述起始物料的Rf(P)＝0.46。實(shí)施例615(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用實(shí)施例1)描述的方法，從300mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和465mg3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，接著反應(yīng)得到(40，5N-異亞丙基)5-(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(用實(shí)施例1a)描述的相似方法；Rf(A)＝0.38)，得到標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.31；FAB-MS(M+H)+＝476。起始物料胺化合物的制備舉例如下于0℃同時攪拌下，將2.3g氫化鉀懸浮液(20％在油中)加到在30ml四氫呋喃中的2.6g1-芐基-3(R，S)-羥基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶液中，燃后加入1.9ml碘甲烷。1小時后，濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用160g硅膠純化，用20∶1己烷和乙酸乙酯混合物洗脫。得到黃色固體1-芐基-3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(20∶1己烷和乙酸乙酯混合物)＝0.32。在常規(guī)條件下，在0.6g負(fù)載于活性炭的鈀存在下，氫化在30ml四氫呋喃中的2.9g上述得到的產(chǎn)物的溶液。用80g硅膠純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷作洗脫劑，得到3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(二氯甲烷)＝0.32；Rf(A)＝0.56。實(shí)施例625(S)-甲?；被?4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用實(shí)施例17描述的相似方法，140mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例28)與100mg甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.33；FAB-MS(M+H)+＝519。實(shí)施例635(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3-乙?；?2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從80mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和113mg1-乙酰基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑(用I.BntulainLiebigsAnn.Chem.718，260(1968)描述的方法制備)經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3-乙?；?，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基羰基辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(H)＝0.46)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3-乙?；?，3，-二氫-1H-苯并咪唑-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.20)制備得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.24；Rt(IV)＝34.4min；FAB-MS(M+H)+＝461。實(shí)施例645(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟所描述的相似方法，從80mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和178mg3(R，S)-乙基磺酰基-l，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙基磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體混合物Rf(A)＝0.09/0.14)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙基磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.08)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.13/0.16；Rt(IV)＝35.9/36.3min；FAB-MS(M+H)+＝524。起始物料胺化合物的制備舉例如上a)3(R，S)-乙基磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉于50℃在30mg氧化鉑存在下，氫化在15ml冰醋酸中的0.3g3-乙基磺?；?2小時。如實(shí)施例52c)類似的方法處理后，用FC經(jīng)30g硅膠(流動相I)純化，得到標(biāo)題化合物mP88-90℃，Rf(k)＝0.51；IR(KBr)3380(S)，1590，1500(m)，1270(S)，1130(S)，750(S)；C11H15NO2S元素分析計(jì)算值C58.64％，H6.71％，N6.22％；測定值C58.95，H6.75，N6.21％。b)3-乙基磺酰基喹啉類似于實(shí)施例52d)，于65℃同時劇烈攪拌下，將1.3ml30％過氧化氫溶液加到由1.2g3-乙基硫代喹啉和14mg鎢酸鈉二水合物在6ml二噁烷-水(2∶1混合物)和l滴冰醋酸組成的混合物中。將該混合物于80℃攪拌1小時，然后冷卻，用常規(guī)方法處理。用FC經(jīng)30g硅膠純化(流動相A)得到純標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.34；IR(KBr)1305(S)，1150和1130(S)C11H11NO2S元素分析計(jì)算值C59.71％，H5.01％，N6.33％；測定值C59.82％，H5.03％，N6.49％。c)3-乙基硫代喹啉類似于實(shí)施例52d)從2.1g3-溴喹啉和在30ml二甲基甲酰胺中的4.2g乙硫醇鈉制備標(biāo)題化合物，用FC經(jīng)30g硅膠純化，用1∶2的乙醚和石油醚混合物作流動相。得到標(biāo)題化合物Rf(F)＝0.31。實(shí)施例655(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從50mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和63mg3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.30)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.07)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.29/0.31；Rt(IV)＝18.6/18.9min；FAB-MS(M+H)+＝490。起始物料3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備舉例如下在冰冷卻下，將1.35ml乙酰氯滴加到由2.5g3-羥基喹啉(用Mills和Watson在J.Chem.Soc.，97，753(1910)中描述的方法制備)、8.6ml吡啶和50ml二氯甲烷組成的混合物中。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入50ml水。常規(guī)處理和粗產(chǎn)物用FC經(jīng)50g硅膠純化(流動相C)后得到3-甲基羰氧基喹啉Rf(A)＝0.55；IR(CH2Cl2)1770(S)cm-1。于55℃常壓下，在1.12g負(fù)載于活性炭的鈀(10％鈀)存在下，氫化溶于280ml二噁烷的2.80g上述酯2小時。反應(yīng)混合物用Celite′545過濾并濃縮。用FC經(jīng)80g硅膠(流動相F)純化殘留物，得到3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(A)＝0.65。實(shí)施例665(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從80mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和101mg2(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.35)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.53)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.23/0.30；Rt(IV)＝38.1/39.3min；FAB-MS(M+H)+＝490。起始物料2(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備舉例如下于室溫下10.0g喹哪啶酸與5.4ml碘甲烷通過實(shí)施例97f)描述的方法反應(yīng)20小時。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)80g硅膠(流動相C)純化，得到白色固體喹哪啶酸甲酯Rf(50∶50∶6的己烷、乙酸乙酯和冰酯酸混合物)＝0.65。于室溫和140mg氧化鉑存在下，氫化在9ml乙醇的1.0g上述酯1小時。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)60g硅膠(流動相P)純化得到2(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(A)＝0.80；MS(M)+＝191。實(shí)施例675(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，32mg5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺在溶于二噁烷的2ml4N鹽酸中反應(yīng)(1小時，0℃)制備標(biāo)題化合物，用FC經(jīng)10g硅膠(流動相P)純化，為非對映體混合物Rf(S)＝0.07；Rt(IV)＝31.7/32.0min；FAB-MS(M+H)+＝490。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺類似于實(shí)施例20a)從40mg(40，5N-異亞丙基)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.19，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝590。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺類似于實(shí)施例1a)，從237mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和268mg2(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉制備標(biāo)題化合物用FC經(jīng)30g硅膠純化，用97∶3∶0.5的二氯甲烷，甲醇和濃氨水混合物作流動相Rf(95∶5∶1的二氯甲烷、甲醇和冰醋酸混合物)＝0.50；FAB-MS(M+H)+＝630。c)2(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉于室溫在0.07g負(fù)載于活性炭上的鈀(10％pd)存在下，氫化在15ml乙醇中的0.33g2-(甲基氨基羰基)喹喔啉6小時Rf(P)＝0.45。d)2-(甲基氨基羰基)喹喔啉在常規(guī)反應(yīng)條件下，0.5g2-喹喔啉酰氯與甲胺鹽酸鹽反應(yīng)制備標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.69。實(shí)施例685(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[4-乙酰基-3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52、52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中描述的相似方法，從38mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[4-乙?；?3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺經(jīng)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[4-乙?；?3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.39)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(P)＝0.07；Rt(IV)＝30.7/31.2min；FAB-MS(M+H+＝532。起始物料的制備舉例如下40mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例67b)與0.09ml乙酸酐加熱到120℃1小時。反應(yīng)混合物直接經(jīng)50g硅膠色譜處理，用97∶3∶1的二氯甲烷、甲醇和濃氨水混合物作流動相。得到標(biāo)題化合物Rf(97∶5∶1的二氯甲烷、甲醇和濃氨水混合物)＝0.55；FAB-MS(M+H)+＝672。實(shí)施例695(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1)和1a)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從300mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和570mg3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(乙酸乙酯)＝0.36；Rf(N)＝0.27)制備標(biāo)題化合物，用80g硅膠純化(流動相S)，為非對映體混合物Rf(S)＝0.21；FAB-MS(M+H)+＝489。于50℃，1.2g3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉與二甲基甲酰胺中的10ml3N甲胺溶液中反應(yīng)30小時制備起始物料胺化合物，濃縮反應(yīng)混合物，用FC經(jīng)硅膠純化粗產(chǎn)物(流動相N)，得到3(R，S)-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，為白色固體Rf(N)＝0.25。實(shí)施例705(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21、21a和21b相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相似方法，從300mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺和240mg2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.45)和5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.28)制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(V)＝0.55；Rt(I)＝23.2min；FAB-MS(M+H)+＝519。實(shí)施例715(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21，21a)和21b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中描述的相似方法，從205mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和237mg2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(類似于實(shí)施例1a)Rf(A)＝0.30)和5(S)-叔下氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.53；FAB-MS(M+H)+＝635)，其用實(shí)施例1描述的方法制備，制備標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(V)＝0.42；Rt(I)＝18.0min；FAB-MS(M+H+＝535。起始物料胺化合物的制備舉例如下于室溫將5.3ml在己烷中的2M三甲基鋁溶液加到在30ml二氯甲烷中的0.92ml2-甲氧基乙基胺溶液中。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時，然后在15分鐘內(nèi)滴加在20ml二氯甲烷中的1.22g2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪溶液。該反應(yīng)混合物于40℃攪拌16小時后，加入水并用氯仿萃取。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(P)＝0.59。實(shí)施例725(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(S)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺在冰冷卻下，將2ml在二氯甲烷中的25％三氟乙酸溶液加到40mg5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(S)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺中。于0℃繼續(xù)攪拌。反應(yīng)結(jié)束時(用TLC指示)加入1ml甲苯，真空下快速蒸發(fā)出溶劑，油狀殘留物用FC直接純化(10g硅膠，流動相P)。得到標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(S)＝0.27；Rt(IV)＝35.0/35.2min；FAB-MS(M+H)+＝478。起始物料的制備例如下a)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(S)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21a)描述的相似的方法，從114mg(40，5H-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(12)，7(S)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，用FC經(jīng)25g硅膠(流動相A和B)純化Rf(A)＝0.15；FAB-MS(M+H)+＝578。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基胺基-4(S)-羥基-2(R)，7(S)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺在0℃氮?dú)夥障?，?.07ml1-氯-N，N，2-三甲基丙基胺加到在2ml二氯甲烷中的90mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[3-羧基-2(S)-甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺溶液中，接著攪拌30分鐘。然后加入溶于少量二氯甲烷的157mg2(R，S)-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪和4-DMAP。該混合物恢復(fù)到室溫后，再攪拌5小時，反應(yīng)混合物直接用80g硅膠色譜處理，從E到A的洗脫劑梯度洗脫。得到純的標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(A)＝0.30/0.40。C)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[3-羧基-2(S)-甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺在劇烈攪拌下，將在4.8ml四氯化碳和4.8ml乙腈混合物中的311mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[4-羥基-2(S)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺加到928mg偏高碘酸鈉、19mg氯化釕(III)水合物和0.6ml水的混合物中。1小時后，用30ml二氯甲烷和5ml異丙醇稀釋，分離出水相并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相濃縮，殘留物溶入10ml甲苯并再次濃縮。用FC經(jīng)25g硅膠純化黑色殘留物，用50∶50∶1的己烷、乙酸乙酯和冰醋酸混合物洗脫Rf(B)＝0.18；FAB-MS(M+H)+＝443。d)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[4-羥基-2(S)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺于室溫溶于12ml四氫呋喃中的475mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[4-三異丙基甲硅烷氧基-2(S)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺溶液與溶于四氫呋喃中的1.63ml1M氟化四丁基銨一起攪拌3小時。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)50g硅膠(流動相H)純化。得到標(biāo)題化合物，為純非對映體Rf(H)＝0.48。e)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-[4-三異丙基甲硅烷氧基-2(S)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺用實(shí)施例1d)描述的相似方法，從450mg5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)，7(S)-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.63。f)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)，7(S)-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺在氬氣中在25巴壓力下，在10mg四氯化雙[(S)-(-)-2，2′雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘基](三甲基氨基)二釕存在下氫化溶于30ml無水甲醇中的550mg5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)甲基-2-亞甲基-9-三異丙基甲硅烷氧基壬酸(N-丁基)酰胺溶液直到反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物，由此得到的粗產(chǎn)物用25g硅膠(流動相A)純化。得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.34。g)5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-7(S)-甲基-2-亞甲基-9-三異丙基甲硅烷氧基壬酸(N-丁基)酰胺于-75℃氬氣下，在30分鐘內(nèi)將在己烷中的23.9ml1.6M正丁基鋰溶液加入到在80ml四氫呋喃中的2.7g異丁烯酸丁基酰胺溶液中。然在將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。冷卻到-75℃后，在30分鐘內(nèi)將在己烷中的29.0ml1.0M氯三異丙氧基鈦溶液滴加到該清液中，于-75℃將黑色反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后在10分鐘內(nèi)加入在18ml四氫呋喃中的3.1g2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基-6-三異丙基甲硅烷氧基己醛溶液。該混合物于-75℃攪拌1小時后，滴加19ml飽和氯化銨溶液，恢復(fù)到室溫后，用乙醚萃取白色懸浮液。用25ml水和25ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)400g硅膠純化(從D到B梯度洗脫)，分離立體異構(gòu)體。得到標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(A)＝0.53；非對映體IIRf(A)＝0.45。h)2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基-6-三異丙基甲硅烷氧基己醛在氬氣下將在44ml甲苯中的3.35g2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基-6-三異丙基甲硅烷氧基己酸甲酯冷卻到-75℃，在30分鐘內(nèi)滴加在甲苯中的12.9ml20％的氫化二異丁基鋁。該混合物在-75℃攪拌45分鐘。然后快速加入2.8ml甲醇終止反應(yīng)并將該混合物傾入50ml酒石酸鉀鈉半飽和水溶液中。用乙醚萃取該混合物，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。標(biāo)題化合物(Rf(E)＝0.34)粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。i)2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基-6-三異丙基甲硅烷氧基己酸甲酯于0℃同時攪拌下，將2.40g碳酸氫二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)加入到在11ml二噁烷和5.5ml水中的2.63g2(S)-氨基-4(S)-甲基-6-三異丙基甲硅烷氧基己酸甲酯中。然后讓該混合物恢復(fù)到室溫并攪拌過夜。真空除去二噁烷后，留下的水相加入1M硫酸氫鉀溶液調(diào)PH＝2并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用5％碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)400g硅膠純化(從J到L并洗脫)。得到標(biāo)題化合物Rf(C)＝0.63。j)2(S)-氨基-4(S)-甲基-6-三異丙基甲硅烷基己酸甲酯將100ml0.5N鹽酸加到在100ml四氫呋喃中的10.0g3，6-二氫-3(S)-[4-三異丙基甲硅烷氧基-2(S)-甲基丁基]-6(R)-異丙基-2，5-二甲氧基吡嗪溶液中，該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入1N氫氧化鈉調(diào)PH至9，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用棉絨過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)900g硅膠純化，用500∶10∶1的二氯甲烷、甲醇和25％氨水混合物洗脫。除了再分離的起始物料外，得到標(biāo)題化合物Rf(二氯甲烷-甲醇-濃氨水之比為140∶10∶1)＝0.34。K)3，6-二氫-3(S)-[4-三異丙基甲硅烷氧基-2(S)-甲基丁基)-6-(R)-異丙基-2，5-二甲氧基吡嗪于-75℃至-65℃和氬氣下，將34.1ml在己烷中的1.6M正丁基鋰溶液慢慢滴加到在15ml四氫呋喃中的10.2ml2(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪混合物中。該反應(yīng)混合物于-75℃攪拌30分鐘，接著通過一個套管滴加被冷卻到-75℃的在70ml四氫呋喃中的16.6g4-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)-甲基丁基溴化物溶液。讓反應(yīng)物混合恢復(fù)到-20℃，在該溫度繼續(xù)攪拌2小時，然后在1小時內(nèi)讓該混合物恢復(fù)到室溫。經(jīng)常規(guī)操作后，粗產(chǎn)物用FC經(jīng)900硅膠(流動相J)純化。得到純標(biāo)題化合物，為純非對映體Rf(G)＝0.73l)4-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)-甲基丁基溴化物于0℃將15.4mltriisopropylsilyltriflate加入到在320ml二氯甲烷中的8.7g(R)-4-溴-3-甲基丁烷-1-醇溶液中，然后在30分鐘內(nèi)加入6.6ml3，6-盧剔啶。接著將反應(yīng)混合物傾入100m冰水中，水相用2N鹽酸酸化(PH3)。用二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相用5％碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物用FC經(jīng)200g硅膠(流動相J)純化，得到標(biāo)題化合物Rf(j)＝0.48。m)(R)-4-溴-3-甲基丁烷-1-醇用Schmid和BarnerinHelv.Chim.Acta，62.464(1979)描述的以氫化二丁基鋁還原的方法從18.8g(R)-4-溴-3-甲基丁酸乙酯制備標(biāo)題化合物，用FC經(jīng)200g硅膠純化，用己烷和乙醚(從9∶1到3∶1)梯度洗脫Rf(C)＝0.24。n)(R)-4-溴-3-甲基丁酸乙酯用Schmid和Bauer(Helv.Chim.Acta，62，464(1979))描述的制備3(S)-對映體的相似方法從11.7g(R)-3-甲基-丁內(nèi)酯(通過Mattesetal.inJ.Med.Chem.，30，1948(1987)描述的方法制備)制備標(biāo)題化合物，接著用FC經(jīng)100g硅膠純化，用9∶1的己烷和乙醚混合物作流動相Rf(C)＝0.77。實(shí)施例735(S)-甲酰氨-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺。按照實(shí)施例47)中描述的方法，從100mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例27))制備標(biāo)題化合物，隨后用FC(30g硅膠，流動相S)提純標(biāo)題化合物，非對映異構(gòu)體混合物Rf(S)＝0.24；FAB＝MS(M+H)+＝535。實(shí)施例745(S)-氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或-3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四甲氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺。用與實(shí)施例52，52a和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，仿照實(shí)施例92，從80mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)(3-羧基-2，2-二甲丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基-丙酸(N-丁基)酰胺和77mg3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h))經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.27；FAB-MS(M+H)+＝721)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.26；FAB-MS(M+H)+＝681制備標(biāo)題化合物，純的非對映體Rf(P)＝0.39；Rt(1V)＝41.8min；FAB-MS(M+H)+＝581。起始物料的制備舉例如下a)3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基丙酸N(丁基)酰胺在10ml乙酸乙酯中的576mg3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基丙酸(N-丁基)酰胺于Pd/C(5％Pd)存在的條件下加氫，粗產(chǎn)物用硅膠純化Rf(2∶1，乙酸乙酯和己烷的混合物)＝0.44；FAB-MS(M+H)+＝519。用與實(shí)施例(1b)中所描述的類似的方法進(jìn)一步反應(yīng)制得標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.55；FAB-MS(M+H)+＝533。b)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)基]-2(R)-芐基丙酸(N-丁基)酰胺在室溫下將3ml2，2-二甲氧基丙烷和6ml二氯甲烷中的580mg2(R)-芐基-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺和13mg對-甲苯磺酸攪拌2h。常規(guī)處理得到標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.60；FAB-MS(M+H)+＝609。c)2(R)-芐基-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺在室溫下將8.5ml丁胺中的502mg3(R)-芐基-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃的溶液攪拌20h并濃縮，殘余物用色譜法(硅膠，流動相A)純化制得標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.47；FAB-MS(M+H)+＝569。d)3(R)-芐基-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃。將1.76g5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氧呋喃在30ml四氫呋喃中的溶液于-78℃，氬氣氛下加至9.14ml1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃溶液和30ml四氫呋喃混合物中，攪拌該混合物30min。然后滴加在30ml四氫呋喃中的0.63ml溴化芐。該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3.5h后加入1.6ml丙酸使反應(yīng)停止，混合物用乙醚稀釋。有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液和1M碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠純化(流動相D)得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.23；FAB-MS(M+H)+＝496。e)5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊)基]-2-氧代四氫呋喃制得的5.52g9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羥基-7，7-二甲基壬酸乙酯粗產(chǎn)物在100ml甲苯和4ml冰醋酸中于110℃，氬氣氛下回流4.5h。反應(yīng)混合物冷卻后用乙酸乙酯稀釋，再用常規(guī)方法處理。粗產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，流動相B)，分出5(S)和5(R)兩種立體異構(gòu)體。由此得到黃色油狀純的標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(B)＝0.26；FAB-MS(M+H)+＝406；和非對映體IIRf(B)＝0.22。f)9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羥基-7，7-二甲基壬酸乙酯5.85g9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羥基-7，7-二甲基-壬-2-炔酸乙酯在100ml四氫呋喃中的溶液于1.2gPt/C(5％Pt；24h后再加入1.2g催化劑)存在的條件下，在常壓室溫下氫化33h。用Hyflo過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到黃色油狀的粗標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝452。g)9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羥基-7，7-二甲基壬-2-炔酸乙酯在-78℃，氬氣氛及攪拌下，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液22.2ml加至在40ml四氫呋喃中的5.1ml二異丙胺的溶液中。30min后，冷卻-78℃的2.5ml丙酸乙酯在20ml四氫呋喃中的溶液經(jīng)套管滴入。黃色反應(yīng)液在-78℃再攪拌1h，然后滴加在30ml四氫呋喃中的5.0g6-芐氧基-2(S)-叔丁氧羰基氨基-4，4-二甲基己醛(實(shí)施的39f))。將混合物攪拌4.5h后加入飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)停止，然后使反應(yīng)混合物升至室溫并用常規(guī)方法處理。粗產(chǎn)物用FC(硅膠，洗脫劑C)純化。制得的標(biāo)題化合物為4(S)和4(R)非對映體的混合物，二者的比例約為5.4∶1∶Rf(C)＝0.28；FAB-MS(M+H)+＝448。h)3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉6.54g3-(甲氧羰基氨基)喹啉在240ml乙醇中的溶液于0.68gPO/C(10％Pd)存在下于50℃常壓下加氫20h。常規(guī)處理后用400g硅膠色譜分離，8∶1的二氯甲烷和乙醚混合物為流動相。從而得到3(R，S)-甲氧羰基氨-1，2，3，4-四氫喹啉晶體Rf(P)＝0.84；MSM+＝206。1.0g由此得到的產(chǎn)物以8∶2的庚烷和丙醇混合物為洗脫劑，用ChiralcelOD-Prep柱(500×50mm)色譜分離。以兩種純的立體異構(gòu)體晶體形式制得標(biāo)題化合物立體異構(gòu)體I[α]DRT＝+28.7(c＝1；二氯甲烷)；立體異構(gòu)體II[α]DRT＝-28.5(c＝1；二氯甲烷)。i)3-(甲氧羰基氨基)喹啉將3.2ml氯甲酸甲酯在0℃于30min內(nèi)滴加至在30ml二氯甲烷和15ml吡啶中的5.0g3-氨基喹啉中。隨后再將反應(yīng)混合物攪拌30min并用常規(guī)方法處理。制得標(biāo)題化合物晶體Rf(H)＝0.41。實(shí)施例755(S)-氨基-2(R)-丁基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例的52，52a和52b相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，仿照實(shí)施例92)，從81mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)(3-羧基-2，2-二甲丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁基丙酸(N-丁基)酰胺和83mg3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-丁基-4(S)羥基07，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝687)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-丁基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.15；FAB-MS(M+H)+＝647)制備標(biāo)題化合物，純的非對映體Rf(P)＝0.48；FAB-MS(M+H)+＝547。起始物料的制備舉例如下a)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]2(R)-丁基-丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例74a)相類似的方法，從338mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁基丙酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.77；FAB-MS(M+H)+＝499。b)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基(S)-基]-2(R)-丁基丙酸(N-丁基)酰胺仿照實(shí)施例74b和74c)，從455mg3(R)-丁-2-烯基-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃制得3-[N-叔丁氧基羰基-4(S)(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基丙酸(N-丁基)酰胺(471mg；Rf(C)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝573，然后在Pd/C(5％Pd)存在下于10ml乙酸乙酯中在室溫加氫1h，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝485。c)3(R)-丁-2-烯基-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃用實(shí)施例74d)描述的方法，從546mg5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃和0.17ml巴豆基溴制得標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.32；FAB-MS(M+H)+＝460。實(shí)施例765(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從150mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和181mg3(R，S)-甲氧基甲基羰基氨基-l，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.58)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.49)(以與實(shí)施例92)中描述的類似方法)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.17；Rf(V)＝14.，7min；FAB-MS(M+H)+＝519。仿照實(shí)施例109b)，使3(R，S)-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉與甲氧基乙酰氯反應(yīng)制備3(R，S)-甲氧甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉結(jié)晶Rf(P)＝0.63；MSM+＝220。實(shí)施例775(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從90mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，2-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和163mh3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)--5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(K)＝0.24)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.27)制得標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.19；Rt(1V)＝38.0min；FAB-MS(M+H)+＝505。用做起始物料的3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉的制備舉例如下于0℃及攪拌條件下將0.35ml氯甲酸乙酯加至30ml二氯甲烷中的473mg1，2，3，4-四氫喹唑啉(參見實(shí)施例153))和1.03ml三乙胺的混合物中。5min后加入飽和氯化鈉水溶液，隨后將反應(yīng)混合物略微地?cái)嚢枰幌虏⒂贸Ｒ?guī)方法處理。用FC(硅膠)純化后得到3-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉Rf(K)＝0.57；FAB-MS(M+H)+＝207。實(shí)施例785(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-苯基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從50mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和83mg3(R，S)-苯基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)苯基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.47)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基8-[3(R，S)苯基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.20)制得標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.30；Rt(V)＝28.1/28.6min；FAB-MS(M+H)+＝552。用做起始物料的3(R，S)-苯基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備可使用例如J.Am.Chem，Soc.，66，1168(1944)中描述的方法Rf(1∶1己烷-二氯甲烷混合物)＝0.13；Rf(A)＝0.80。實(shí)施例795(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從65mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和68mg2(R，S)-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(其中該化合物用Bartsch和Schwarz在J.HeterocyclicChem.，20，45(1983)中描述的方法制備)，經(jīng)(4)，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.47)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.16)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.34；Rt(V)＝17.3min；FAB-MS(M+H)+＝459。實(shí)施例805(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7，-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺在5mg對甲苯磺酸水合物存在下，于室溫將3ml甲醇中的166mg(40，5N)-異亞丙基)-5(S)叔丁氧羰基-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺攪拌過夜。該混合物濃縮后用硅膠(流動相N)純化粗產(chǎn)物Rf(N)＝0.30；FAB-MS(M+H)+＝592。起始物料的制備舉例如下a)(40.5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例的(1a)相類似的方法，從120mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和203mg3(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪制備標(biāo)題化合物，經(jīng)硅膠純化(流動相Y)標(biāo)題化合物Rf(Y)＝0.64。b)3(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將4.0g3(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例20)在室溫下與100ml甲醇中的0.8g鎂粉一起攪拌2h。放熱反應(yīng)結(jié)束后濃縮混合物，殘余物溶于二氯甲烷中，有機(jī)相用0.1N鹽酸洗滌。常規(guī)處理后用250g硅膠(流動相B)純化粗產(chǎn)物Rf(B)＝0.26。實(shí)施例815(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1)中所描述的相類似的方法，從78mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例80))制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.37；FAB-MS(M+H)+＝492。實(shí)施例825(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72)中所描述的相類似的方法，從91mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(R)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物非對映體混合物Rf(S)＝0.26；Rt(IV)＝35.2min；FAB-MS(M+H)+＝478。起始反應(yīng)物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(R)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72a)中所描述的相類似的方法，從123mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(R)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.12；FAB-MS(M+H)+＝578。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(R)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72b)中所描述的相類似的方法，從90mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[3-羧基-2(R)-甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物非對映體混合物Rf(A)＝0.31。c)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[3-羧基-2(R)-甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72c)中所描述的相類似的方法，從425mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)[4-羥基-2(R)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R)甲基丙酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，并用FC(35g硅膠，50∶50∶1己烷，乙酸乙酯和冰醋酸的混合物為流動相)純化Rf(B)＝0.22。d)3[N-叔丁氧羰基-4(S)-[4-羥基-2(R)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72d)中所描述的相類似的方法，從694mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[4-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，粗產(chǎn)物用FC(60g硅膠，流動相A)純化Rf(H)＝0.45。e)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[4-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)-甲基丁基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72e)中所描述的相類似的方法，從800mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)，7(R)-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.69。f)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-9-三異丙基甲硅烷氧基-2(R)，7(R)-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72f)中所描述的相類似的方法，從885mg5(S)叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(R)-甲基-2-亞甲基-9-三異丙基甲硅烷氧基壬酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.36。g)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7(R)-甲基-2-亞甲基-9-三異丙基甲硅烷氧基壬酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72g)中所描述的相類似的方法，從3.2g2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R)-甲基-6-三異丙基甲硅烷氧基己醛(Rf(D)＝0.36，該化合物用與實(shí)施72h-72n中所描述的相類似的方法，從(S)-3-甲基丁內(nèi)酯制得)制備標(biāo)題化合物，并用FC(400g硅膠，流動相梯度E-B)純化，分出兩種立體異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(A)＝0.58；和非對映體IIRf(A)＝0.47。實(shí)施例835(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從50mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和54mg3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.38)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.08；FAB-MS(M+H)+＝562)制得標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.24；Rt(V)＝16.6/17.5min；FAB-MS(M+H)+＝462。用做起始物料的3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備舉例如下將1.05g無水碳酸鉀和0.48ml甲基碘加入1.0g3-羥基喹啉在8.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h。乙醚稀釋，過濾所得懸浮液，濃縮濾液。粗產(chǎn)物用FC(60g硅膠，流動相F)純化得到3-甲氧基喹啉Rf(A)＝0.53。在0.07g/Pd/C(10％Pd)存在下，于50℃將0.34g3-甲氧基喹啉在15ml乙醇中的溶液加氫8h，常規(guī)處理后，用FC(硅膠，流動相k)純化粗產(chǎn)物，得到3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(A)＝0.61。實(shí)施例845(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a及52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和107mg2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.41)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺Rf(K)＝0.30)制備標(biāo)題化合物非對映體混合物Rf(S)＝0.26/0.28；Rt(1V)＝39.9/40.4min，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝494。用做起始物料的胺化合物的制備舉例如下a)2(R，S)-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪將3ml三氟乙酸的25％二氯甲烷溶液在0℃加至435mg4-叔丁氧羰基-2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪中并將混合物攪拌3h。濃縮反應(yīng)混合物并用色譜分離殘余物(30g硅膠，99∶1二氯甲烷和甲醇混合物)，得到標(biāo)題化合物Rf(99∶1二氯甲烷/甲醇)＝0.67。b)4-叔丁氧羰基-2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪將1.9g4-叔丁氧羰基-2(R，S)-羥基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪溶于20ml四氫呋喃，并在0℃加入1.5g20％氫化鉀油懸浮液。然后滴加1.3ml甲基碘。使該混合物升至室溫，反應(yīng)結(jié)束后將混合物倒入水中。常規(guī)處理后用FC250g(硅膠，二氯甲烷為流動相)純化Rf(D)＝0.45。c)4-叔丁氧羰基-2(R，S)-羥基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪。將2.3g碳酸二叔丁酯和10mg4-DMAP加至10ml四氫呋喃中的1.47g2(R，S)-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪中，混合物攪拌17h。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物用FC直接分離(150g硅膠，流動相D)，得到標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.52。d)2((R，S)-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪使1.6g2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪與20ml四氫呋喃中的1.06g硼氫化鋰反應(yīng)。加入10ml甲醇后濃縮混合物，殘余物用FC(80g硅膠，流動相S)純化，得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.29。實(shí)施例855(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體I)，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.34)制得標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(S)＝0.24；Rt(1V)＝36.4min；FAB-MS(M+H)+＝505。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從50mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和68mg3(R，S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物，所得粗產(chǎn)物用FC(25g硅膠，流動相梯度為由B至A)純化，分離出3(S)和3(R)兩種立體異構(gòu)體，得到純的標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(A)＝0.19；非對映體IIRf(A)＝0.15。實(shí)施例865(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體II，實(shí)施例85a))，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.32)制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rt(S)＝0.25；Pt(1V)＝36.6min；FAB-MS(M+H)+＝505。實(shí)施例875(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21，21a和21b)中所描述的相類似的方法，從205mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和205mg2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.39和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(10g硅膠，流動相A和乙酸乙酯純化，Rf(X)＝0.50；Rt(I)＝28.5min；FAB-MS(M+H)+＝604)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.38；Rt(I)＝21.5/21.7min；FAB-MS(M+H)+＝504。胺化合物的制備舉例如下a)2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪氬氣氛下將0.8ml碘代三甲基硅烷加至1.37gN-芐氧羰基-2(R，S)烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的25ml二氯甲烷溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h，然后加入10ml甲醇并將該混合物濃縮。殘余物用50ml10∶1的己烷和乙醚混合物萃取兩次，然后溶于乙酸乙酯中，該溶液用1N碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。粗產(chǎn)物用FC(100g硅膠，流動相D)純化，得到純的標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.17。b)N-芐氧基羰基-2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪從3.0gN-芐氧基羰基-2(R，S)-羥基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，2.75g-二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉和1.7ml3-溴-1-丙烯，仿照實(shí)施例61)制備標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.32；Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.61。c)N-芐氧羰基-2(R，S)-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪仿照實(shí)施例84)，從50.0gN-芐氧羰基-2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪和5.4g硼氫化鋰，(仿照實(shí)施例61)制備標(biāo)題化合物Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.26，Rt(1)＝23.8min；MSM+＝299。d)N-芐氧羰基-2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪仿照實(shí)施例(1t)，從40.0g2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，39ml氯甲酸芐酯和22.3g碳酸氫鈉制備標(biāo)題化合物Rf(3∶1甲苯與乙酸乙酯混合物)＝0.55；Rt(I)＝27.8min。實(shí)施例885(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(R，S)-丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺同與實(shí)施例21，21a和21b)中所描述的相類似的方法，從205mg3-[N-叔丁氧基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和291mg2(R，S)-丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，經(jīng)(40，5N-亞異丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝646)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(V)＝0.58；Rt(I)＝29.3min；FAB-MS(M+H)+＝606)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.29；Rt(I)＝22.0/22.2min；FAB-MS(M+H)+＝506。仿照實(shí)施例1r)，從1.8gN-芐氧羰基-2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-2，4-苯并噁嗪(實(shí)施例87b))制備2(R，S-丙氧基甲基-3，4-二氫2H-1，4-苯并噁嗪，用FC(80g硅膠，流動相梯度10∶1至3∶1的甲苯和乙酸乙酯混合物)純化粗產(chǎn)物Rf(3∶1甲苯與乙酸乙酯混合物)＝0.50；FAB-MS(M+H)+＝208。實(shí)施例895(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21，21a和21b)所描述的相類似的方法，從300mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和359mg2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.22；Rt(I)＝31.3/31.6min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.31；Rt(I)-26.6min；FAB-MS(M+H)+＝578)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.33；Rt(I)＝19.3/19.5min；FAB-MS(M+H)+＝478。胺化合物的制備舉例如下a)2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪仿照實(shí)施例1r)，從1，7gN-芐氧羰基-2(R，S)甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪制備標(biāo)題化合物Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.47；Rt(I)＝12.9minFAB-MS(M+H)+＝180。b)N-芐氧羰基-2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪仿照實(shí)施例87b)，從3.0gN-芐氧羰基-2(R，S)-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，2.4g二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉和0.94ml甲基碘制備標(biāo)題化合物Rf(3∶1甲苯與乙酸乙酯混合物)＝0.56；Rt(I)＝27.9min。實(shí)施例905(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲基-氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a)和52b)中相應(yīng)反應(yīng)步驟所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)異丙基丙酸(N-丁基)酰胺和107mg2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(非對映體1)，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(乙酸乙酯)＝0.64)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.50)制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(S)＝0.34；Rt(IV)＝37.0min；FAB-MS(M+H)+＝535。用做起始物料的胺化合物的制備舉例如下將0.2g2(R，S)-甲氨羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪色譜分離(三乙酸纖維素，色譜柱50×1000mm)，95∶5乙醇和水的混合物為洗脫劑。濃縮該立體異構(gòu)體的純物質(zhì)組份得到2(R)-或2(S)-甲氨羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(立體異構(gòu)體I)黃色油狀[α]D＝+8.3(C＝1)；二氯甲烷)；和2(R)-或2(S)-甲氨羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(立體異構(gòu)體II)，黃色油狀[α]D＝-9.1(c＝1；二氯甲烷)。實(shí)施例915(S)氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8[2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)基]-2(S)異丙基丙酸(N-丁基)酰胺和107mg2(R)-或2(S)-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(立體異構(gòu)體II)；實(shí)施例90)，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(乙酸乙酯)＝0.60)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.58)制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(S)＝0.36；Rt(IV)＝37.7min；FAB-MS(M+H)+＝535。實(shí)施例925(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R，S)-甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺將2ml二噁烷中的4N鹽酸于0℃加至116mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]環(huán)丙基]-2(R)-甲基己酸(N-丁基)酰胺中，混合物攪拌2h。加入2ml甲苯，濃縮反應(yīng)混合物。油狀殘余物用色譜法(10g硅膠，流動相K和L)純化，得到標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(P)＝0.11；Rt(IV)＝32.6min；FAB-MS(M+H)+＝487。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R，S)-甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]環(huán)丙基]-2(R)-甲基己酸(N-丁基)酰胺。用與實(shí)施例21a)中所描述的相類似的方法，從180mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]環(huán)丙基]-2(R)-甲基己酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，并用FC(25g硅膠，流動相J)純化Rf(P)＝0.48。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]環(huán)丙基]-2(R)-甲基己酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例72b)中所描述的相類似的方法，使100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(羧甲基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺與126mg2(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹啉反應(yīng)，產(chǎn)物用FC(30g硅膠96∶4二氯甲烷與甲醇混合物為流動相)純化得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.54。c)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(羧甲基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺在24ml四氯化碳和乙腈1∶1混合物中的788mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(2-羥乙基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5-(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺的溶液被加至2.2g偏高碘酸鈉，47mg氯化釕(III)水合物和24ml水中，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌1h，用與實(shí)施例72c)中所描述的相類似的方法處理后，粗產(chǎn)物用FC(80g硅膠，50∶50∶1己烷，乙酸乙酯和冰醋酸混合物為流動相)純化Rf(1∶2∶0.1己烷，乙酸乙酯和冰醋酸混合物)＝0.66；FAB-MS(M+H)+＝455。d)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(2-羥乙基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例39a)中所描述的相類似的方法，將1.2g3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺加氫制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.24。e)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2-(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺在30mg二[(S)-(-)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘基]-(三乙氨基)二釕四氯化物存在的條件下，用與實(shí)施例72f)中所描述的相類似的方法將3.1g5(S)-叔丁氧羰基氨基-6-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]-4(S)-羥基-2-亞甲基己酸(N-丁基)酰胺在30ml無水甲醇中的溶液加氫，粗產(chǎn)物用FC(100g硅膠，流動相A)純化Rf(A)＝0.40；MSM+＝491；理論值C68.54％，H9.45％；N5.71％；實(shí)驗(yàn)值C68.29％，H9.72％；N5.70％；用與實(shí)施例1d)中所描述的相類似的方法，使二甲氧基丙烷和對-甲苯磺酸水合物反應(yīng)制得5(S)-叔丁氧羰基氨基-6-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]-4(S)-羥基-2(R)-甲基己酸(N-丁基)酰胺，用FC(80g硅膠，流動相C)純化產(chǎn)物，得到為純非對映體的標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.58。f)5(S)-叔丁氧羰基氨基-6-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]-4(S)-羥基-2-亞甲基己酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1f)中所描述的相類似的方法使6.5g2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]丙醛反應(yīng)，隨后用FC(500g硅膠，流動相為從D至A)純化粗產(chǎn)物，分離兩種立體異構(gòu)體，得到純的標(biāo)題化合物，(非對映體I)Rf(A)＝0.52；和非對映體IIRf(A)＝0.41g)2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]丙醛用與實(shí)施例1g)相類似的方法使7.0g2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]-丙-1-醇反應(yīng)，常規(guī)處理后得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.84。h)2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-{1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基]-丙-1-醇在室溫下攪拌23.9g3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基甲基]-1，3-噁唑烷，0.67g對-甲苯磺酸水合物和100ml甲醇的混合物5h。反應(yīng)混合物濃縮后加入乙醚。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物用FC(900g硅膠，流動相梯度從E至A)純化Rf(C)＝0.26；C20H31NO4)理論值C68.74％，H8.94％，N4.01％；實(shí)驗(yàn)值C68.44％，H8.93％，N4.09％。i)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[1-(2-芐氧乙基)環(huán)丙基甲基]-1，3-噁唑烷將15.1g3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[1-(2-羥乙基)環(huán)丙基甲基]-1，3-噁唑烷溶于50ml四氫呋喃中，并在0℃加入14.2g氫化鉀懸浮液(20％油中)。在0℃攪拌混合物1h，然后滴加6.3ml芐基溴，同時攪拌。90分鐘后向反應(yīng)混合物中緩慢加入100ml水，水相用乙醚萃取得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.8；FAB-MS(M+H)+＝390。j)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[1-(2-羥乙基)環(huán)丙基甲基]-1，3-噁唑烷將2.5ml乙硼烷-二甲硫配合物于0℃在3分鐘內(nèi)加至溶于300ml四氫呋喃中的18.0g3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[(1-乙烯基環(huán)丙基)甲基]-1，3-噁唑烷中，然后攪拌該混合物3h，同時冰冷。依次向其中加入5ml水，16ml2NNaOH溶液和8，5ml30％過氧化氫溶液，隨后在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。再用冰冷的碳酸鉀溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取水相用900g硅膠(流動相B)純化粗產(chǎn)物Rf(B)＝0.25C16H35NO4理論值C64.18％，H9.76％，N4.68％；實(shí)驗(yàn)值C64.05％，H9.76％，N4.73％k)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[(1-乙烯基環(huán)丙基)甲基]-1，3-噁唑烷將27.05g六甲二硅氮烷鈉于10分鐘內(nèi)按份加至52.7g甲基三苯基鏻溴化物在470ml四氫呋喃中的懸浮液中。然后在5℃，于10分鐘內(nèi)向該混合物滴加20.9g3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-[(1-甲酰環(huán)丙基)甲基]-1，3-噁唑烷，升至室溫后攪拌1h。將混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取水相。標(biāo)題化合物用FC(900g硅膠，流動相G)純化Rf(G)＝0.56。1)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4(S)-[(1-甲酰環(huán)丙基)甲基]-1，3-噁唑烷將150ml二氯甲烷中的11.1ml二甲亞砜于-60℃滴加至10.1ml草酰氯在130ml二氯甲烷中的溶液中。滴加結(jié)束后再攪拌混合物10min，然后于-60℃，在20min內(nèi)加入270ml二氯甲烷中的22.3g3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[(1-羥甲基環(huán)丙基)甲基]-1，3-噁唑烷溶液，將混合物再攪拌30min。再在相同的溫度下加入43.6ml三乙胺，30分鐘后再向反應(yīng)混合物中加入140ml20％硫酸氫鉀溶液。常規(guī)處理后得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物Rf(A)＝0.73。m)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[(1-羥甲基環(huán)丙基)甲基]-1，3-噁唑烷將31.3g3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[[(1-芐氧甲基)環(huán)丙基]甲基]-1，3-噁唑烷溶于300ml四氫呋喃中，再加入3gPd/C(10％Pd)于室溫進(jìn)行加氫。粗產(chǎn)物用FC(900g硅膠，流動相A)純化(22.3g標(biāo)題化合物)Rf(A)＝0.32。n)3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4(S)-[[(1-芐氧甲基)環(huán)丙基]甲基]-1，3-噁唑烷將31.4g1-芐氧基甲基-1-[2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-羥基-(丙-1-基]環(huán)丙烷，80ml2-甲氧基丙烯和0.5g對-甲苯磺酸水合物于170ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌16h。濃縮該混合物，殘余物用FC(900g硅膠，流動相G)純化Rf(G)＝0.23。o)1-芐氧甲基-1-[2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-羥基丙-1-基]環(huán)丙烷將4.3g硼氫化鋰按份加至30.9g1-芐氧基甲基-1-[2(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙-1-基]環(huán)丙烷在300ml四氫呋喃中的溶液中，同時攪拌。該混合物在室溫再攪拌2h，然后緩慢滴加500ml甲醇，將混合物濃縮近干再將殘余物溶于二氯甲烷。有機(jī)相用1N鹽酸洗滌。進(jìn)一步的常規(guī)處理制得標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.50。p)1-芐氧甲基-1-[2(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙-1-基]環(huán)丙烷將25.3g二碳酸二叔丁酯加至27.7g1-芐氧甲基-1-[2(S)-氨基-2-甲氧羰基乙-1-基]環(huán)丙烷于250ml四氫呋喃中的溶液中，同時用冰冷卻；再將其升溫，于室溫下攪拌4h。反應(yīng)混合物濃縮后所得殘余物用900g硅膠色譜分離(流動相D)，得到標(biāo)題化合物(34.8g，黃色油狀物)Rf(D)＝0.33。q)1-芐氧甲基-1-[2(S)-氨基-2-甲氧羰基乙-1-基]環(huán)丙烷105ml1.6M正丁基鋰己烷溶液于氬氣氛下，在-70℃被加至32ml(2R)-(-)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪于180ml四氫呋喃中的溶液中。將該混合物攪拌30min，然后在同樣溫度下滴加39.1g1-芐氧基甲基-1-(溴甲基)環(huán)丙烷在180ml四氫呋喃中的溶液。2h后結(jié)束反應(yīng)。將混合物倒入5N氯化銨水溶液中，水相用二氯甲烷萃取。由此制得的粗烷基化產(chǎn)物(38.04g)溶于425ml乙腈中，然后加入425ml1N鹽酸，混合物在室溫下攪拌2h。然后將其倒入500ml1N碳酸氫鈉中并用二氯甲烷萃取。粗產(chǎn)物用色譜法分離(900g硅膠，流動相N)Rf(N)＝0.28。r)1-芐氧甲基-1-(溴甲基)環(huán)丙烷將58.9g1-芐氧甲基-1-(羥甲基)環(huán)丙烷和88.5g三苯膦溶于600ml二氯甲烷中，并在0℃按份加入60gN-溴代琥珀酰亞胺。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6h并濃縮，殘余物用FC(3kg硅膠，1∶1二氯甲烷和己烷混合物為洗脫劑)純化，得到68g純標(biāo)題化合物Rf(1∶1二氯甲烷和己烷混合物)＝0.50。s)1-芐氧甲基-1-(羥甲基)環(huán)丙烷依次將9.1g氫化鈉懸浮液(60％，于油中)和29.7g溴化芐加至在250ml二甲基甲酰胺中的23.2g1，1-(雙-羥甲基)環(huán)丙烷(按J.Org.Chem，21，1490(1956)描述的方法制備)的溶液中，同時攪拌。2h后濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用900g硅膠(流動相B)純化Rf(B)＝0.33。實(shí)施例935(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a)和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和144mg3(R，S)-N，N二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺[Rf(L雙重遷移區(qū))＝0.42]和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)-酰胺(Rf(L，雙重遷移區(qū))＝0.37；FAB-MS(M+H)+＝618)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.27；Rt(V)＝17.8/18.1min；FAB-MS(M+H)+＝518。用做起始物料的3(R，S)-N，N-二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉的制備舉例如下按份將2.0g3-氨基喹啉加至1.65mlN，N-二甲基氨基甲酰氯在3.9ml吡啶中的溶液中，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4h。然后將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中。常規(guī)處理后粗產(chǎn)物用色譜法(100g硅膠，流動相L)純化得到3-(N，N-二甲基氨基羰基氨基)喹啉Rf(L)＝0.23MSM+＝215。溶于40ml乙醇的1.4g上述尿素衍生物，在0.28gPd/C(10％Pd)存在下于50℃加氫40h，再加入0.14g催化劑后再加氫7h。常規(guī)處理并用FC(170g硅膠，96∶4二氯甲烷和甲醇混合物為流動相)純化，得到3(R，S)-N，N-二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(L)＝0.36；MS(M)+＝219。實(shí)施例945(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從80mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)異丙基丙酸(N-丁基)酰胺和100mg2(R，S)-乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.40)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝649)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.30/0.27；Rt(VI)＝38.9/39.5min；FAB-MS(M+H)+＝549。用做起始物料的2(R，S)-乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪由2.0g2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪于60℃在5ml2.3N乙胺的二甲基甲酰胺溶液中反應(yīng)17h制備，用FC(80g硅膠，流動相A)純化Rf(A)＝0.29。實(shí)施例955(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和138mg2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2-(R，S)-甲氧基乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(K)＝0.38)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(K)＝0.23)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(P)＝0.45；Rt(IV)＝36.0/36.4min；FAB-MS(M+H)+＝551。用做起始物料的胺化合物的制備舉例如下將6.6ml的6M2-甲氧基乙胺的二甲基甲酰胺中的839mg2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪，在50℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用FC(25g硅膠，99∶1∶0.1二氯甲烷、甲醇和氨水(濃)作流動相)純化Rf(H)＝0.21。實(shí)施例965(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從188mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基丙酸(N-丁基)酰胺和206mg3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.54)，并經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.20)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.29；Rt(V)＝24.5min；FAB-MS(M+H)+＝504。實(shí)施例975(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)-7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基-羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52相類似的方法，從58mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，然后用FC(硅膠，流動相M)純化Rf(S)＝0.13；Rt(IV)＝39.5min；FAB-MS(M+H)+＝490。把起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20a)相類似的方法，從73mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體1)制備標(biāo)題化合物，用FC(25g硅膠，流動相J)純化，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.62。b)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例45b)中所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和126mg二氫吲哚-(R，S)甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物，用FC(80g硅膠，流動相B)純化，分離兩種立體異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物的兩種純的非對映體Rf(A)＝0.48(非對映體I)Rf(A)＝0.41(非對映體II)。c)二氫吲哚-3(R，S)-甲酸乙酯將0.83g1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-3(R，S)-甲酸乙酯在5ml4N鹽酸二噁烷溶液中于0℃攪拌1h。濃縮反應(yīng)混合物，將油狀殘余物溶于二氯甲烷，該混合物用少量碳酸氫鈉飽和溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌。硫酸鈉干燥后蒸出有機(jī)相，殘余物用FC(80g硅膠，流動相B)純化Rf(A)＝0.65；IR(氯仿)1730(S)。d)1-(叔丁氧羰基)＝氫吲哚-3(R，S)甲酸乙酯1.0g1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-甲酸乙酯在20ml無水乙醇中的溶液，于0.50gPd/C(5％Pd)存在下，在80℃加氫至反應(yīng)終止。用Celite′545過濾反應(yīng)混合物之后濃縮濾液，油狀殘余物用FC(15g硅膠，15∶1的己烷和乙酸乙酯混合物為流動相)純化，得到標(biāo)題化合物Rf(G)＝0.39；C16H21NO4理論值C65.96％，H7.27％，N4.81％，衩驗(yàn)值C65.67％，H7.18％，N4.77％。e)1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-甲酸乙酯3.15g吲哚-3-甲酸乙酯，4.36g碳酸二叔丁酯和0.02g4-DMAP在30ml乙腈中的溶液于室溫被攪拌15min。然后用200ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)相依次用稀鹽酸，水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。用FC(80g硅膠，流動相15∶1己烷和乙酸乙酯的混合物)純化得到5.1g標(biāo)題化合物Rf(G)＝0.41。f)吲哚-3-甲酸乙酯向3.23g吲哚-3-甲酸與85ml甲醇和8.5ml水的混合物中加入20％碳酸銫水溶液使pH值為7，然后真空蒸發(fā)。殘余物用每份為30ml的二甲基甲酰胺溶解兩次，然后再次濃縮該混合物。再加入30ml二甲基甲酰胺，隨后再在室溫加入1.75ml碘代乙烷，混合物被攪拌4h。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)FC(30g硅膠，流動相D)純化得到標(biāo)題化合物(3.15g)Rf(E)＝0.11。實(shí)施例985(S)-氨基-4(S)-羥基-(R)，7，7-三甲基-8-[3((R)-或-3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基-羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例97)相類似的方法，從41mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物，用FC(硅膠，流動相M)純化得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.26；Rt(IV)＝39.5min；FAB-MS(M+H)+＝490。起始物料的制備如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例97a)中所描述的相類似的方法，從55mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例97b)，非對映體II)制備標(biāo)題化合物，用FC(25g硅膠，流動相J)純化Rf(P)＝0.58。實(shí)施例995(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從40mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體I)，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.49；FAB-MS604)制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.13；Rt(IV)＝13.6min；FAB-MS(M+H)+＝504。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從100mg3-[N-叔丁氧羰基氨基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和135mg3(R，S)-甲氨羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉制備標(biāo)題化合物，用色譜法純化粗產(chǎn)物，分離3(R)-和3(S)-兩種非對映體，得到純的標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(P)＝0.55；和非對映體IIRf(P)＝0.50。b)3(R，S)-甲氨羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例93)中所描述的相類似的方法將40ml乙醇中的1.4g3-(甲氨羰基氨基)喹啉氫化。粗產(chǎn)物用200g硅膠(99∶1∶1二氯甲烷，甲醇和冰醋酸的混合物為流動相)純化Rf(L)＝0.34；MSM+＝205。c)3-(甲氨基羰基氨基)喹啉氬氣氛下將0.99ml異氰酸甲酯加至2.0g3-氨基喹啉在15ml二氯甲烷中的溶液中，回流加熱混合物2h。再加入0.95ml異氰酸甲酯，并將反應(yīng)混合物再回流加熱2h。粗產(chǎn)物用色譜法分離(100g硅膠，流動相梯度為L至P)，制得標(biāo)題化合物晶體；Rf(L)＝0.2；M+＝201。實(shí)施例1005(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從40mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體II；實(shí)施例99a))，經(jīng)5(S)-叔-丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(95∶5∶1二氯甲烷，甲醇及濃氨水)＝0.22；FAB-MS(M+H)+＝604)制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.17；Rt(IV)＝13.3min；FAB-MS(M+H)+＝504。實(shí)施例1015(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例52，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和137mg3(R，S)-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.57)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.59)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.28；Rt(IV)＝32.0min；FAB-MS(M+H)+＝508。用做起始物料的3-(R，S)-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉是通過將410mg3-苯基喹啉(用J.Stavennuiter等在Heterocycles，26，2711(1987)中所述方法制備)溶于10ml乙醇中，在100mgPd/C(10％Pd)存在下，于70℃，常壓下加氫，隨后用FC(30g硅膠，流動相9∶1己烷和乙酸乙酯混合物)純化粗產(chǎn)物制得的mp84-6℃；Rf(F)＝0.39；MSM+＝209。實(shí)施例1025(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a和20b的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從301mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-S(S)-基]-2(R)甲基丙酸(N-丁基)酰胺和410mg3(R，S)-甲氧羰基-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉(依G.R.Proctor等在J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1803(1972)中所述制備)，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a)相類似)，經(jīng)20g硅膠(流動相1∶3乙酸乙酯與甲苯混合物)純化，Rf(1∶3乙酸乙酯與甲苯混合物)＝0.15；Rt(1)＝27.3min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(經(jīng)10g硅膠，流動相A和乙酸乙酯純化)制得標(biāo)題化合物，為非對映體混合物Rf(V)＝0.35；Rt(I)＝20.5/21.3min；FAB-MS(M+H)+＝504。實(shí)施例1035(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a)和20b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從205mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和487mg3(R，S)-烯丙氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.45；Rt(I)＝29.1/29.5min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.30；Rt(I)＝25.2min)制備標(biāo)題化合物非對映體混合物Rf(V)＝0.28/0.34；Rt(I)＝19.1/19.2min；FAB-MS(M+H)+＝515。實(shí)施例1045(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a和20b)中相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從600mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和866mg3(R，S)-甲氧羰基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.45)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.25；Rt(I)＝29.6min；FAB-MS(M+H)+＝619)制得非對映體混合物形式的標(biāo)題化合物Rf(V)＝0.23；Rt(I)＝21.9min；FAB-MS(M+H)+＝519。胺化合物的制備舉例如下a)3(R，S)-甲氧羰基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例54)中所描述的相類似的方法，從3.1g3(R，S)氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉和2.2ml氯甲酸甲酯在0℃攪拌2h制得標(biāo)題化合物，用色譜法純化(硅膠，1∶2己烷和乙酸乙酯為流動相)Rf(A)＝0.25；FAB-MS(M+H)+＝221。b)3(R，S)-氨甲基-1，2，3，4-四氫喹啉在1.0gPd/C(10％Pd)存在下，于45℃，常壓下將10g喹啉-3-甲酸腈在500ml乙醇中的溶液加氫40h制得標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.61。實(shí)施例1054(S)-羥基-2(S)-異丙基-5(S)-甲磺酰基氨基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺于0℃將27μl三乙胺和15mg甲磺酸酐依次加至5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例90)的二氯甲烷/二甲基甲酰胺溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后直接色譜分離(10g硅膠，流動相P)，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.44；Rt(IV)＝41.6min；FAB-MS(M+H)+＝613。實(shí)施例1065(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a，和20b)中相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從151mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和146mg3(R，S)-N，N-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a相類似)，用20g硅膠，(流動相N)純化Rf(N)＝0.39；FAB-MS(M+H)+＝629)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(乙酸乙酯萃取其碳酸鈉溶液后，用實(shí)施例1中描述的FC(10g硅膠，流動相J)純化Rf(V)＝0.18)，制得標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.06；Rt(I)＝15.3min；FAB-MS(M+H)+＝489。仿照實(shí)施例1m)，從165mg(R，S)-N，N-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例23c)和80mg氫化鋁鋰制備用做起始物料的3(R，S)-N，N-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。常規(guī)處理后純化粗產(chǎn)物，得到3(R，S)-N，N-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(O)＝0.20；MSM+＝190。實(shí)施例1075(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a)和20b)中相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從205mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和220mg2(R，S)-甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(類似于實(shí)施例1a)；Rf(A)＝0.44)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(V)＝0.64；FAB-MS(M+H)+＝591)(按與實(shí)施例1所描述的相類似的方法)制得標(biāo)題化合物，非對映體混合物；Rf(V)＝0.25；Rt(I)＝20.5/20.7min；FAB-MS(M+H)+＝491。用做起始物料的胺化合物的制備舉例如下將3.42gO-甲羥基胺氫氯化物加至600mgN-芐氧羰基-2(R，S)-甲酰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(Rf＝0.31；從實(shí)施例87c用Swern氧化過程(實(shí)施例1g)制備)在30ml吡啶中的溶液中，然后將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6h并隨后濃縮。粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中并用1N碳酸氫鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液。由此制得N-芐氧羰基-2(R，S)-甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(540mg)Rf(A)＝0.61。經(jīng)過與實(shí)施例87a)相類似的反應(yīng)用FC純化粗產(chǎn)物(50g硅膠，流動相N)得到2(R，S)-甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(A)＝0.51。實(shí)施例1085(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a和52b)中相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從70mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和82mg3(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，經(jīng)(40，5N)-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(E，S)-氨基甲酰基-3，4-氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.47)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.38)(用與實(shí)施例52所描述的相類似的方法)制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.12/0.10；Rt(IV)＝32.2/33.6min；FAB-MS(M+H)+＝477。用做起始物料的胺化合物的制備舉例如下將1.20g3(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(制備2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的付產(chǎn)物；實(shí)施例16a))溶于20ml6N氨的甲醇溶液，并將該溶液于彈管中在50℃保存60h。濃縮并用FC(180g硅膠，流動相0)純化粗產(chǎn)物得到3(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(T)＝0.26。實(shí)施例1095(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a和52b)中相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從125mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R-或3(S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體I)，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.43)制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.21；Rt(IV)＝37.6min；FAB-MS(M+H)+＝519。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從200mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和289mg2(R，S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉，經(jīng)FC(25g硅膠，流動相梯度由C至A)純化分離3(R)-和3(S)-兩種異構(gòu)體制得標(biāo)題化合物，所得的純的標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(A)＝0.28；和非對映體IIRf(A)＝0.20。b)3(R，S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉劇烈攪拌下，將10ml10％氫氧化鈉和0.34ml氯甲酸乙酯依次加至0.5g3(R，S)-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉在6ml甲苯中的溶液中，加料結(jié)束后再將混合物攪拌5min。常規(guī)處理后色譜分離粗產(chǎn)物(25g硅膠，流動相二氯甲烷)制得標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.78；MSM+＝220。c)3(R，S)-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉在27g雷內(nèi)鎳存在下，于55℃，90巴壓力下將35g3-氨基喹啉在330ml乙醇中的溶液加氫44h。常規(guī)處理后，純化粗產(chǎn)物(900g硅膠，流動相S)制得標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.40；MSM+＝148。實(shí)施例1105(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a和52b)相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從150mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體II，實(shí)施例109a)，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.45)制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.18；Rt(IV)＝37.4min；FAB-MS(M+H)+＝519。實(shí)施例1115(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從118mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體I)，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.44)制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.29；Rt(IV)＝39.7min；FAB-MS(M+H)+＝533。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從150mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和231mg3(R，S)-丙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉，并經(jīng)過對3(R)-和3(S)-兩種立體異構(gòu)體的色譜分離(25g硅膠，流動相梯度從C至A)，得到標(biāo)題化合物(非對映體I)Rf(A)＝0.37；非對映體IIRf(A)＝0.30。b)3(R，S)-丙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉仿照實(shí)施例108b)所描述的方法，從3(R，S)-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉和氯甲酸丙酯制備標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.84；MSM+＝234。實(shí)施例1125(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的相類似的方法，從94mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體II，實(shí)施例111a))，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-丙氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)]酰胺(Rf(P)＝0.40)制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.27；Rt(IV)＝39.8min；FAB-MS(M+H)+＝533。實(shí)施例1135(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-(二氧戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21a和21b)中所述相類似的方法，從205mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基丙酸(N-丁基)酰胺和207mg2(R，S)-(二氧戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-(二氧戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.22)，隨后用與實(shí)施例87a)所述相類似的方法與碘代三甲基甲硅烷反應(yīng)制備標(biāo)題化合物Rf(V)＝0.27；Rt(I)＝23.1/23.3min；FAB-MS(M+H)+＝506?；亓鳁l件下使500mgN-芐氧羰基-2(R，S)-甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例107)與25ml甲苯中的0.28ml乙二醇在25mg對甲苯磺酸水合物存在條件下反應(yīng)過夜，同時共沸除水。常規(guī)處理后用FC(硅膠，6∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)純化粗產(chǎn)物制得N-芐氧羰基-2(R，S)-(二氧戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(Rf(3∶1甲苯和乙酸乙酯混合物)＝0.52)。隨后仿照實(shí)施例1r)氫解得到用作起始物料的2(R，S)-(二氧戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(P)＝0.74；FAB-MS(M+H)+＝208。實(shí)施例1145(S)-氨基-4(S)-羥基-2，2，7，7-四甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺從92mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2，2-二甲基丙酸(N-丁基)酰胺和109mg3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2，2，7，7-四甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.31；FAB-MS(M+H)+＝659)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2，2，7，7-四甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.20；FAB-MS(M+H)+＝619)。(仿照實(shí)施例92))，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.43；Rt(IV)＝35.3min；FAB-MS(M+H)+＝519。起始物料的制備舉例如下a)3-[N-叔丁氧基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2，2-二甲基丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例74a)相類似的方法，從204mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁氧基基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2，2-二甲基丙酸(N-丁基)酰胺制備標(biāo)題化合物Rf(L)＝0.15；FAB-MS(M+H)+＝471。b)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[4-羥基-2，2-二甲基丁氧基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2，2-二甲基丙酸(N-丁基)酰胺仿照實(shí)施例74b和74c，從398mg5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-3，3-二甲基-2-氧代四氫呋喃制備3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2，2-二甲基丙酸(N-丁基)酰胺(309mg；Rf(B)＝0.41；FAB-MS(M+H)+＝547)，隨后在Pd/C(5％Pd)存在下將其在5ml乙酸乙酯中于室溫加氫2h制得標(biāo)題化合物Rf(L)＝0.33；FAB-MS(M+H)+＝457。c)59S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-3，3-二甲基-2-氧代四氫呋喃用與實(shí)施例74d)所述相類似的方法，將518mg5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃和0.18ml甲基碘，在-78℃攪拌3h后，將反應(yīng)物升溫至0℃，每攪拌2h并用常規(guī)方法處理混合物，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.30；FAB-MS(M+H)+＝434。實(shí)施例1155(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和144mg3(R，S)-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.57)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.48)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(P)＝0.15；Rt(V)＝15.7min；FAB-MS(M+H)+＝517。使用的胺化合物的制備舉例如下用與在Synthesis(1985)856中B.Renger的方法類似的方法，在7.4g乙酸鉀和4.8g銅粉存在下，在回流條件下將200ml二甲苯中的26.0g3-溴喹啉和4.35g噁唑烷酮加熱9h?；旌衔锾幚砗螅之a(chǎn)物用色譜提純(硅膠用500∶10∶1的二氯甲烷/甲醇/濃氨水的混合物作流動相)，得到3-(喹啉-3-基)-2-噁唑烷酮，結(jié)晶固體Rf(500∶10∶1)的二氯甲烷/甲醇/濃氨水的混合物)＝0.39；FAB-MS(M+H)+＝215。在0.1g鈀/炭(10％鈀)存在下，在50℃將10ml乙醇中的0.67g得到的粗產(chǎn)物加氫20h，用FC提純(80g硅膠，流動相N)，得到3(R，S)-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉，白色固體Rf(N)＝0.61；MSM+＝218。實(shí)施例1165(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例21，21a)和21b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從600mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和815mg3(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.14；FAB-MS(M+H)+＝646)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.36；FAB-MSM+H)+＝606)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(X)＝0.40；Rt(I)＝23.5min；FAB-MS(M+H)+＝506。用與實(shí)施例105中制備胺化合物所描述的類似的方法，從N-芐氧羰基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，制備用作起始物料的3(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(A)＝0.44；FAB-MS(M+H)+＝208。實(shí)施例1175(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和134mg3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.48)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.24)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.25；Rt(IV)＝42.3min；FAB-MS(M+H)+＝502。使用的胺化合物的制備舉例如下在0℃將0.5g氫化鉀懸浮液(20％油懸浮液加入0.6g1-叔丁氧羰基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉在7ml)四氫呋喃中的溶液中，在0℃下將混合物攪拌30min，然后加入0.58ml烯丙基溴?；旌衔镌?℃攪拌45min后用通常方法處理，粗產(chǎn)物用色譜提純(50g硅膠，流動相F)。得到1-叔丁氧羰基-3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉，無色油狀物(Rf(F)＝0.40)，然后用與實(shí)施例20a)類似的方法反應(yīng)。用FC提純(50g硅膠，二氯甲烷作流動相)，得到3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(F)＝0.40；MSM+＝203。實(shí)施例1185(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和146mg3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.22)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(H)＝0.12)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.22；Rt(IV)＝38.6min；FAB-MS(M+H)+＝520。使用的胺化合物的制備舉例如下用與實(shí)施例117的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，在室溫下將0.6g1-叔丁氧羰基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉與0.64ml2-溴甲基·甲基醚反應(yīng)5h，用通常的方法處理，得到1-叔丁氧羰基-3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(Rf(A)＝0.67)，按照實(shí)施例117的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(A)＝0.53；MSM+＝221。實(shí)施例1195(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰)胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和142mg3(R，S)-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.31)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.23)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.24；Rt(IV)＝35.4min；FAB-MS(M+H)+＝515。使用的胺化合物的制備舉例如下用與實(shí)施例115中所描述的類似的方法，在200ml二甲苯中4.26g2-吡咯烷酮，26.0g3-溴喹啉，7.4g乙酸鉀和4.8g銅粉的混合物在回流下加熱12h?；旌衔锾幚砗?，粗產(chǎn)物用色譜提純(250g硅膠，流動相K)。得到1-(喹啉-3-基)-2-氧代吡咯烷，結(jié)晶固體Rf(L)＝0.32。在0.2g鈀/炭(10％鈀)存在下在50℃將1.0g得到的產(chǎn)物在20ml乙醇中的溶液加氫22h。用通常的方法處理后，粗產(chǎn)物用FC提純(30g硅膠，流動相K)，得到結(jié)晶的3(R，S)-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(K)＝0.36；MSM+＝216。實(shí)施例1205(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[2(R)-或2(S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(羧基甲基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和137mg2(R)或2(S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪(立體異構(gòu)體1，實(shí)施例90)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[2(R)-或2(S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2R-甲基-己酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.54)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[2(R)-或2(S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.41)，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(P)＝0.11；Rt(IV)＝33.3min；FAB-MS(M+H)+＝505。實(shí)施例1215(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(羧基甲基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和113mg3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例74h中的立體異構(gòu)體1)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.57)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.51，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.20；FAB-MS(M+H)+＝503。實(shí)施例1225(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己基(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-[1-(羧基甲基)環(huán)丙基甲基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例74h中的立體異構(gòu)體II)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.60)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-己酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.50)，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.19；Rt(IV)＝35.1min；FAB-MS(M+H)+＝503。實(shí)施例1235(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(R，S)-甲氧基乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和136mg3(R，S)-甲氧基乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.44)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-皇基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.28)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.32；Rt(IV)＝37.4/38.0min；FAB-MS(M+H)+＝506。使用的胺化合物的制備舉例如下將0.75g氫化鉀懸浮液(20％油懸浮液)加入0.5g3-羥基喹啉在10ml四氫呋喃中的溶液中，同時用冰冷卻，混合物攪拌1h。將1.25ml溴甲基·甲基醚溶于10ml二甲基甲酰胺中，得到的溶液加入混合物中，使混合物升至室溫，最后在60℃攪拌1h。用通常的方法處理后，用FC提純(80g硅膠，流動相B)，得到3-(甲氧基乙氧基)喹啉Rf(97∶3∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氨水混合物)＝0.31。在0.1g鈀/炭(10％Pd)存在下在50℃，將在10ml乙醇中的1.0g上述喹啉衍生物加氫4h。用FC提純(50g硅膠，用100∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑)，得到3(R，S)-甲氧基乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(97∶3∶0.5的二氯甲烷/甲醇/濃氨水混合物)＝0.49；MSM+＝207。實(shí)施例1245(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-丙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和126mg3(R，S)-丙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-丙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.83)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-丙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.57)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.33；Rt(IV)＝42.2/42.6min；FAB-MS(M+H)+＝490。使用的3(R，S)-丙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉用實(shí)施例123中描述的方法經(jīng)3-丙氧基喹啉(Rf(A)＝0.58；MS(M+H)+＝187)制備Rf(二氧甲烷)＝0.35；MSM+＝191。實(shí)施例1255(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從80mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和85mg3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(實(shí)施例74h中的立體異構(gòu)體II)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.67)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.59，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.23；Rt(IV)＝38.5min；FAB-MS(M+H)+＝533。實(shí)施例1265(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和127mg3(R，S)-甲氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)，S)-甲氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.30)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.29；FAB-MS(M+H)+＝592)，通過在6ml50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中在0℃反應(yīng)15min，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.36；Rt(IV)＝38.0/38.4min；FAB-MS(M+H)+＝492。用實(shí)施例123中描述的方法，從0.7g3-羥基喹啉和1.09ml甲氧基甲基氯開始，經(jīng)3-(甲氧基甲氧基)喹啉(Rf(A)＝0.46)，制備使用的3(R，S)-甲氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉Rf(P)＝0.84；MSM+＝193。實(shí)施例1275(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-環(huán)丙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和178mg3(R，S)-環(huán)丙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)，S)-環(huán)丙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.51)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-環(huán)丙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.37；制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.13；Rt(V)＝16.6/17.0min；FAB-MS(M+H)+＝515。用與實(shí)施例109b)類似的方法，通過在11ml甲苯和3.2ml10％氫氧化鈉水溶液的混合物中的1.0g3-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉與0.65ml環(huán)丙烷甲酰氯反應(yīng)，制備3(R，S)-環(huán)丙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉白色固體Rf(P)＝0.61；MSM+＝216。實(shí)施例1285(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從64mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)，S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體I，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.50)，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.25；Rt(IV)＝39.9min；FAB-MS(M+H)+＝531。起始物料的制備舉例如下a)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺從100mg3[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羰基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和127mg3(R，S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉開始制備，并用FC(25g硅膠，流動相C)分離3(R)和3(S)立體異構(gòu)體。得到標(biāo)題化合物非對映體1Rf(A)＝0.46；非對映體IIRf(A)＝0.34。b)3(R，S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例109b中所描述的類似的方法，從1.0g3(R，S)-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉和0.75ml氯甲酸烯丙酯制備標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.81；MSM+＝232。實(shí)施例1295(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基1-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從45mg(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(非對映體II，實(shí)施例128a))，經(jīng)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.53)，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.22；Rt(IV)＝39.7min；FAB-MS(M+H)+＝531。實(shí)施例1304(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-(N-苯基，N-苯乙基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和130mgN-苯乙基苯胺開始，經(jīng)(30，4N-異亞丙基)-4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7(N-苯基，N-苯乙基)酰胺(Rf(K)＝0.40)和4(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-羥基-1(S)，6，6-三甲基-庚二羧酸1-(N-丁基)酰胺7-(N-苯基，N-苯乙基)酰胺(Rf(L)＝0.43)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.20；Rt(V)＝29.3min；FAB-MS(M+H)+＝496。實(shí)施例1315(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基1-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，52a)和52)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和136mg3(R，S)-甲氨基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基＝4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(K)＝0.23)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺Rf(L)＝0.26)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(S)＝0.27；Rt(V)＝13.0/13.4min；FAB-MS(M+H)+＝505。使用的胺化合物的制備舉例如下將0.98ml異氰酸甲酯加入1.0g3-羥基喹啉在8ml二氯甲烷中的懸浮液中，反應(yīng)混合物在回流下加熱5h。用色譜提純(50g硅膠，流動相J)，得到3-(甲氨基羰氧基)喹啉，固體Rf(L)＝0.26。將溶于30ml乙醇中的1.17g上述氨基甲酸酯在0.24g鈀/炭(10％Pd)存在下在40℃加氫17h。用色譜提純(硅膠，流動相C和I)，得到3(R，S)-甲氨基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉，固體Rf(P)＝0.72；MSM+＝206。實(shí)施例1325(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1中所描述的類似的方法，從500mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和314mg2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸[N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a類似)(Rf(A)＝0.25；Rt(V1)＝34.4min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝608)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(V)＝0.38；Rt(V1)＝22.5min；FAB-MS(M+H)+＝508。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下在氬氣氛下將4.4ml二異丙基乙基胺和1.8ml氯甲基甲基醚滴加入2.5g對映體純N-芐氧基羰基-2[2(R)-或2(S)-羥甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪([α]D＝+28.8(C＝1.0(CHCl3))(通過用柱色譜(chiracelOD，80∶20己烷/異丙醇)分離外消旋物(實(shí)施例87c)得到的)在10ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，然后濃縮。粗產(chǎn)物用FC提純(100g硅膠，流動相D)，得到N-芐氧基羰基-2[(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(A)＝0.56。接著用與實(shí)施例1r類似的方法反應(yīng)，得到2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(A)＝0.35；Rt(1)＝13.8min；[α]D+31.7(C＝1.0(CHCl3))。實(shí)施例1335(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1中所描述的類似的方法，從500mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和314mg2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸[N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a類似)(Rf(A)＝0.25；Rt(V1)＝35.3min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝608)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(V)＝0.39；Rt(V1)＝23.2min；FAB-MS(M+H)+＝508。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下在氬氣氛下將4.4ml二異丙基乙基胺和1.8ml氯甲基甲基醚滴加入2.5g對映體純N-芐氧基羰基-[2(R)-或2(S)-羥甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例87C)([α]D＝-28.8(C＝1.0(CHCl3))在10ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，然后濃縮。粗產(chǎn)物用FC提純(100g硅膠，流動相D)，得到N-芐氧基羰基-2[(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基]-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(2.5g)Rf(A)＝0.56。接著用與實(shí)施例1r類似的方法反應(yīng)，得到2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪Rf(A)＝0.35；Rt(1)＝13.8min；[α]D-32.8(C＝1.0(CHCl3))。實(shí)施例1345(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-(甲氨基羰基)二氫吲哚-1-基羰基1-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，20a)和20b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從150mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和87mg二氫吲哚-3(R，S)羧酸(N-甲基)酰胺開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(甲氨基羰基)二氫引哚-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.58)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(甲氧基羰基)二氫吲哚-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.44)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.07；Rt(V1)＝31.4/31.8min；FAB-MS(M+H)+＝475。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下a)二氫吲哚-3(R，S)-羧酸(N-甲基)酰胺在0℃和攪拌下，將3ml25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液加入216mg1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-3(R，S)-羧酸(N-甲基)酰胺在1ml二氯甲烷中的溶液中。在90min后使混合物升至室溫，繼續(xù)攪拌2h。濃縮混合物，粗產(chǎn)物用色譜提純(50g硅膠，流動相K)，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.52。b)1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-3(R，S)-羧酸(N-甲基)酰胺在0℃，將0.35ml1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺加入0.59g1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-3(R，S)-羧酸在二氯甲烷中的溶液中，在30min后加入，0.93ml三乙胺，0.23g甲胺鹽酸鹽和作為催化劑4-DMAP，混合物在室溫下攪拌3h。反應(yīng)混合物直接用色譜提純(80g硅膠，流動相J)。得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.65。c)1-(叔丁氧羰基)二氫吲哚-3(R，S)-羧酸將0.7g1-(叔丁氧羰基)-二氫吲哚-3(R，S)-羧酸乙酯(實(shí)施例97d)在18ml甲醇/水(1∶1)和2.9ml1N氫氧化鈉溶液中的混合物在50℃攪拌3h。用真空除去甲醇后，水相調(diào)至pH2，用乙酸乙酯萃取。用通常的方法處理，得到標(biāo)題化合物，白色固體Rf(己烷/乙酸乙酯/冰乙酸(75∶25∶1))＝0.23。實(shí)施例1355(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S-甲酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，20a和20b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和115mg3(R，S)-甲酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁基氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)甲酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(K)＝0.07)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(N)＝0.23)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.05；Rt(V)＝10.9min；FAB-MS(M+H)+＝475。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下在室溫下將0.50g3(R，S)-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉和0.62g甲酸4-硝基苯酯在10ml二氯甲烷中的溶液攪拌1h，然后濃縮。用色譜提純(65g硅膠，流動相J)，得到白色固體Rf(P)＝0.57。實(shí)施例1365(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，20a和20b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和134mg3(R，S)-甲乙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙為)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)乙基羰基氨基-1，23，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(K)＝0.23)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(N)＝0.20)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.17；Rt(V)＝14.1/14.4min；FAB-MS(M+H)+＝503。實(shí)施例1375(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-戊基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1中所描述的類似的方法，從230mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷0-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和284mg3(R，S)-戊基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁基氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)甲戊基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a類似，Rf(A)＝0.44)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-戊基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.47；FAB-MS(M+H)+＝602)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.33；Rt(V1)＝30.1min；FAB-MS(M+H)+＝502。胺化合物的制備舉例如下a)3(R，S)-戊基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r中所描述的類似的方法，從1.33gN-芐氧基羰基-[3(R，S)戊烯-1-基]-1，2，3，4-四氫喹啉開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.68。b)N-芐氧基羰基-[3(R，S)-戊烯-1-基]-1，2，3，4-四氫喹啉將2.0g雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉加3.0g溴化正丁基三苯基磷鎓在40ml四氫呋喃中的懸浮液中，混合物在35℃攪拌30min。然后，滴加入1.48gN-芐氧基羰基-3(R，S)-甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉在10ml四氫呋喃中的溶液，混合物在25℃攪拌2h。粗產(chǎn)物用FC提純(100g硅膠，流動相F)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.50；MS(E1)M+＝335。c)N-芐氧基羰基-3(R，S)-甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1g類似的Swern氧化法，從7.0gN-芐氧基羰基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.42。d)N-芐氧基羰基-3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉將14.0gN-芐氧基羰基-3(R，S)-羧基-1，2，3，4-四氫喹啉與9.0ml10M甲硼烷-二甲硫配合物在400ml四氫呋喃中在25℃攪拌16h。反應(yīng)混合物用甲醇稀釋幾倍，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物mp62-4℃；Rf(X)＝0.50；FAB-MS(M+H)+＝298；元素分析計(jì)算值(C18H19NO3)C72.71％，H6.44％，N4.71％，實(shí)驗(yàn)值C72.84％，H6.35％，N4.75％。實(shí)施例1385(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1中所描述的類似的方法，從230mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和287mg3(R，S)-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁基氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)甲氧基乙基基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a類似，Rf(A)＝0.17，Rt(V1)＝35.8min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(V)＝0.81；Rt(V1)＝31.0min)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.44；Rt(V1)＝23.6min；FAB-MS(M+H)+＝490。胺化合物的制備舉例如下a)3(R，S)-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r中所描述的類似的方法，從2.3gN-芐氧基羰基-3(R，S)-(1-甲氧基乙烯-2-基)-1，2，3，4-四氫喹啉開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.40；FAB-MS(M+H)+＝192。b)N-芐氧基羰基-3(R，S)-(1-甲氧基乙烯-2-基)-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例137b)中所描述的類似的方法，從4.8gN-芐氧基羰基-3(R，S)-甲酰基-1，2，3，4-四氫喹啉，7.2g氯化甲氧基甲基-三苯基鏻和5.4g雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.67。實(shí)施例1395(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例47中所描述的方法，從80mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或-3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例86)開始，制備標(biāo)題化合物，并用FC提純(10g硅膠，流動相梯度從J到K)，得到產(chǎn)物Rf(P)＝0.46；Rt(VI)＝36.6min；FAB-MS(M+H)+＝533。實(shí)施例1405(S)-乙酰氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺將80mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例86)和13.9μl乙酸酐在2ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌一夜，然后直接用色譜提純(10g硅膠，流動相梯度從J到L)。得到標(biāo)題化合物，非晶形固體Rf(P)＝0.42；Rt(V1)＝37.5min；FAB-MS(M+H)+＝547。實(shí)施例1415(S)-氨基-2(R)-乙基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92類似的方法，從82mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3噁唑烷0-5(S)-基]-2(R)-乙基-丙酸(N-丁基)酰胺和91mg3(R)-或3(S)甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁基氧羰基氨基-2(R)-乙基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.24；FAB-MS(M+H)+＝659)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-乙基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.23；FAB-MS(M+H)+＝619)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.23；Rt(IV)＝38.8min；FAB-MS(M+H)+＝519。起始物料的制備如下a)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-乙基-丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例74a)，74b)和74c)中所描述的類似方法，從200mg3(R)-乙基-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃開始，經(jīng)2(R)-乙基-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基壬酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.28；FAB-MS(M+H)+＝507)，3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-乙基-丙酸(N-丁基)酰胺(Rf(B)＝0.46；FAB-MS(M+H)+＝547)和3-(N-叔丁氧羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-羥丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-乙基-丙酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.24；FAB-MS(M+H)+＝457)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.58；FAB-MS(M+H)+＝471。b)3(R)-乙基-5(S)-[5-芐氧基1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-戊基]-2-氧代-四氫呋喃在-78℃和氬氣氛下，將496mg5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-戊基]-2-氧代四氫呋喃(實(shí)施例74e)和0.44ml六甲基磷酸三酰胺在15ml四氫呋喃中的溶液加入2.48mmol二異丙基氨基鋰在10ml四氫呋喃中的溶液中，混合物攪拌30min，然后滴加0.10ml乙基碘在10ml四氫呋喃中的溶液。混合物在-78℃攪拌8.5h后，反應(yīng)用加入0.45ml丙酸抑制，混合物用與實(shí)施例74d類似的方法處理。用色譜提純(硅膠，流動相D)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.28；FAB-MS(M+H)+＝434。實(shí)施例1425(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)-(2-甲基)丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92類似的方法，從80mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-(2-甲基)丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和85mg3(R)-3(S)甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-(2-甲基)-丙基-4(S)-羥基-7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝687和5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-(2-甲基)-丙基-4(S)-羥基-7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.21；FAB-MS(M+H)+＝647)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.17；Rt(IV)＝37.2min；FAB-MS(M+H)+＝547。起始物料的制備如下a)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-(2-甲基)丙基-丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例74a)，74b)和74c)中所描述的類似的方法，從207mg3(R)＝[(2-甲基)丙烯-3-基]-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-戊基]-2-氧代四氫呋喃開始，經(jīng)2(R)-[(2-甲基)丙烯-3-基]-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-壬酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝533)，3[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-[(2-甲基)丙烯-3-基]-丙酸(N-丁基)酰胺(Rf(B)＝0.48；FAB-MS(M+H)+＝573)和3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-羥基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-(2-甲基)丙基-丙酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.35；FAB-MS(M+H)+＝485)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.65；FAB-MS(M+H)+＝499。b)3(R)-[(2-甲基)丙烯-3-基]-5(S)-[5-芐氧基-1(S)叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃在-78℃和氬氣氛下，將480mg5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃在15ml四氫呋喃中的溶液加入2.4ml1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液和10ml四氫呋喃的混合物中，混合物攪拌30min。然后滴加0.13ml3-溴-2-甲基丙烯在10ml四氫呋喃中的溶液?；旌衔镌?78℃攪拌6h后，反應(yīng)用加入0.44ml丙酸抑制，混合物用與實(shí)施例74d)類似的方法處理。用色譜提純(硅膠，流動相D)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.34；FAB-MS(M+H)+＝460。實(shí)施例1435(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)-(2-甲基)丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-甲基)酰胺用與實(shí)施例92類似的方法，從57mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-(2-甲基)丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和64mg3(R)-或3(S)甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-(2-甲基)-丙基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-甲基)酰胺(Rf(L)＝0.25；FAB-MS(M+H)+＝645和5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-(2-甲基)-丙基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-甲基)酰胺(Rf(L)＝0.12；FAB-MS(M+H)+＝605)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.07；Rt(IV)＝42.8min；FAB-MS(M+H)+＝505。起始物料的制備如下a)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-{3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-(2-甲基)丙基-丙酸(N-甲基)酰胺用與實(shí)施例74a)和74b)中描述的類似的方法，從156mg2R-[(2-甲基)丙烯-3-基]-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-壬酸(N-甲基)酰胺(Rf(L)＝0.33；FAB-MS(M+H)+＝491)開始，經(jīng)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-[(2-甲基)丙烯-3-基]-丙酸(N-甲基)酰胺(Rf(L)＝0.48；FAB-MS(M+H)+＝531)和3-(N-叔丁氧羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-羥基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-(2-甲基)丙基-丙酸)N-甲基)酰胺(Rf(P)＝0.48；FAB-MS(M+H)+＝443)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.59；FAM-MS(M+H)+＝457。b)2R-[(2-甲基)丙烯-3-基]-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-壬酸(N-甲基)酰胺在0℃將10ml甲胺加入194mg3(R)-[(2-甲基)丙烯-3-基]-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃)實(shí)施例142b)在4ml四氫呋喃中的溶液中，進(jìn)行縮合反應(yīng)。溶液在室溫下攪拌24h，濃縮，剩余物用色譜提純(硅膠，流動相L)，得到標(biāo)題化合物Rf(L)＝0.33；FAB-MS(M+H)+＝491。實(shí)施例1445(S)-氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-甲基)酰胺用與實(shí)施例92類似的方法，從80mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基-丙酸(N-甲基)酰胺和84mg3(R)-或3(S)甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙為)-5(S)-叔丁基氧羰基氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.35；FAB-MS(M+H)+＝679和5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-甲基)酰胺(Rf(L)＝0.24；FAB-MS(M+H)+＝639)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(P)＝0.15；Rt(IV)＝37.0min；FAB-MS(M+H)+＝539。起始物料的制備如下a)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基-丙酸(N-甲基)酰胺用與實(shí)施例74a)，74b)和74c)中所描述的類似的方法，從505mg2(R)-芐基-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羧基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基壬酸(N-甲基)酰胺開始，經(jīng)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-芐氧基-2，2-二甲基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基丙酸(N-甲基)酰胺(Rf(A)＝0.43；FAB-MS(M+H)+＝567)和3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(2，2-二甲基-4-羥基丁氧基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-芐基丙酸(N-甲基)酰胺(Rf(B)＝0.14；FAB-MS(M+H)+＝477)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(L)＝0.17；FAB-MS(M+H)+＝491。b)2(R)-芐基-9-芐氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基壬酸(N-甲基)酰胺在0℃將8ml甲胺通入476mg3(R)-芐基-5(S)-[5-芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃(實(shí)施例74d)在4ml四氫呋喃的溶液中，進(jìn)行縮合反應(yīng)。溶液在室溫下攪拌30h，濃縮，剩余物再反應(yīng)，不進(jìn)行色譜提純，得到產(chǎn)物Rf(L)＝0.48；FAB-MS(M+H)+＝527。實(shí)施例1455(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a)和20b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，以300mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和195mg2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例132)開始，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基，7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.36)；Rt(VI)＝38.4min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.53；Rt(VI)＝32.1min；FAB-MS(M+H)+＝636)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(V)＝0.33；Rt(VI)＝26.2min；FAB-MS(M+H)+＝536。實(shí)施例1465(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1描述的類似的方法，從200mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和90mg3(R，S)-甲氧基丙基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a類似；Rf(X)＝0.57；Rt(VI)＝34.3min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8[3(R，S)-甲氧基丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.37；Rt(VI)＝30.3min；FAB-MS(M+H)+＝604)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.42；Rt(VI)＝23.0min；FAB-MS(M+H)+＝504。胺化合物的制備舉例如下a)3(R，S)-甲氧基丙基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r)中所描述的類似的方法，從0.32gN-芐氧基羰基-3(R，S)-(1-甲氧基丙-2-烯-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.50。b)N-芐氧基羰基-3(R，S)-1-甲氧基丙-2-烯-3基)-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例137b)中所描述的類似的方法從1.50gN-芐氧基羰基-3(R，S)-甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉，3.1g溴化甲氧基乙基-三苯基鏻和2.0g雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.55。實(shí)施例1475(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，20a)和20b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-3(羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和120mg3(R，S)-甲氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因開始，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.58)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.39；FAB-MS(M+H)+＝619)，制備標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.14；Rt(VI)＝37.6min；FAB-MS(M+H)+＝519。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下首先將1.1ml10％氫氧化鈉水溶液加入0.40g3(R，S)-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因在6ml甲苯中的懸浮液中，然后在劇烈攪拌下滴加200μl氯甲酸甲酯在1.5ml甲苯中的溶液。15min后分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮。用色譜提純(50g硅膠，流動相1)，得到白色固體Rf(L)＝0.67；Rf(二氯甲烷)＝0.19。實(shí)施例1485(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8[3(R，S)-甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，20a)和20b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從84mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和95mg3(R，S)甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)-4(S)-羥基-7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.61)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.46)，制備標(biāo)題化合物，Rf(S)＝0.14；Rt(V)＝19.9min；FAB-MS(M+H)+＝519。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下a)3(R，S)-甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氯喹啉用與實(shí)施例134a)中描述的類似的方法，使110g1-(叔丁氧羰基)-3(R，S)-甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉反應(yīng)，粗產(chǎn)物用色譜提純(10g硅膠，流動相J)，得到標(biāo)題化合物Rf(L)＝0.68；MS(E1)(M)+＝220。b)1-(叔丁氧羰基)-3(R，S)-甲氧基羰基)-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉在0℃和攪拌下，將44mg氫化鈉(80％油懸浮液)加入溶于10ml四氫呋喃中的0.30g1-(叔丁氧羰基)-3(R，S)-(甲氧基羰基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉溶液中。30min后，加入120μl甲基碘，混合物在室溫下攪拌4h。細(xì)心地濃縮后，剩余物直接用色譜提純(50g硅膠，20∶1的二氯甲烷/乙醚的混合物作洗脫液)。得到標(biāo)題化合物Rf(二氯甲烷/乙醚(10∶1))＝0.57。c)1-(叔丁氧羰基)-3(R，S)(甲氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氫喹啉在0℃，將1.38g碳酸二叔丁酯加入溶于7ml二噁烷和3.5ml水中的1.0g3(R，S)-(甲氧基羰基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4h，然后再加入1.4g碳酸二叔丁酯。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后(共48h)，濃縮混合物以除去二噁烷，水相用二氯甲烷萃取。粗產(chǎn)物用色譜提純(100g硅膠，流動相梯度從F到A)，除了再離析的起始物料外，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.34。實(shí)施例1495(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例47中描述的類似的方法，從50mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例145)開始，隨后用FC提純(10g硅膠，流動相J)，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.45；Rt(VI)＝27.7min；FAB-MS(M+H)+＝564。實(shí)施例1505(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例125中所描述的類似的方法，從80mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和85mg3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體1，實(shí)施例74h)開始，制備標(biāo)題化合物，純立體異構(gòu)體Rf(S)＝0.18；Rt(IV)＝38.6min；FAB-MS(M+H)+＝533。實(shí)施例1515(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1中描述的類似方法，從230mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和193mg3(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施例1a類似；Rf(A)＝0.19；Rt(VI)＝36.6/36.9min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(X)＝0.36；Rt(VI)＝30.6min；FAB-MS(M+1)+＝592)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.32；Rt(VI)＝23.7/24.1min；FAB-MS(M+H)+＝492。氨化合物的制備舉例如下a)2(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪用與實(shí)施例1r)中所描述的類似的方法，從1.45gN-苯氧基羰基-2(R，S)-(1-甲氧基乙烯-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始制備，用FC提純(100g硅膠，流動相B)，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.30；FAB-MS(M+H)+＝194。b)N-芐氧基羰基-2(R，S)-(1-甲氧基乙烯-2-基)-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪用與實(shí)施例138b)中所描述的類似的方法，從1.25gN-芐氧基羰基-2(R，S)-甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例107)，7.2g氯化甲氧基甲基三苯基磷鎓和1.57g雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀開始，制備標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.49和0.54。實(shí)施例1525(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H，1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例20，20a和20b)的相應(yīng)的反應(yīng)步驟中所描述的類似的方法，從300mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷5(S)-基]-2(S)-異丙基-丙酸(N-丁基)酰胺和150mg2(R)-或2(S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪開始，經(jīng)(4O，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)異丙基，7，7-二甲基-8-[2(R)或2(S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.41；Rt(VI)＝37.8min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]-辛酸[Sic](N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.13；Rf(X)＝0.47；Rt(VI)＝33.9min；FAB-MS(M+H)+＝620)，制備標(biāo)題化合物，純非對映體Rf(V)＝0.34；Rt(VI)＝25.3min；FAB-MS(M+H)+＝520。用作起始物料的胺化合物的制備舉例如下將外消旋物2(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例151a)用制備色譜(ChiracelOD柱，5×50cm，流動相己烷/異丙醇(975∶25))分離成純對映體2(R)-和2(S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪洗脫的第一個對映體[α]D＝+10.4(C＝1.0(CHCl3))；第二個對映體[α]D＝-10.5(C＝1.0(CHCl3)。實(shí)施例1535(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-丁基-2，3-二氫-4(H)-喹唑啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92，20a)和20b)的相應(yīng)反應(yīng)步驟中所描述類似的方法，從100mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和134mg3-丁基-2，3-二氫-4(H)-喹唑啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-丁基-2，3-二氫-4(H)-喹唑啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-丁基-2，3-二氫-4(H)-喹唑啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(N)＝0.19；FAB-MS(M+H)+＝603)，制備標(biāo)題化合物Rf(O)＝0.27；FAB-MS(M+H)+＝503。用作起始物料的胺化合物用與J.Med.Chem.11(1968)，1136和Synthesis(1982)，266中所描述的類似的方法制備。實(shí)施例1545(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氨基甲?；?乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例1類似的方法，從230mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-甲基-丙酸(N-丁基)酰胺和205mg3(R，S)-(2-氨基甲?；一?1，2，3，4-四氫喹啉開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氨基甲?；?乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(與實(shí)施1a類似；Rf(X)＝0.08；Rf(V)＝0.56；Rt(VI)＝30.8min)和5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氨基甲?；?乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(P)＝0.32；Rt(VI)＝26.8min；FAB-MS(M+H)+＝603)，制備標(biāo)題化合物，非對映體混合物Rf(V)＝0.21；Rt(VI)＝20.3min；FAB-MS(M+H)+＝503。胺化合物的制備舉例如下a)3(R，S)-(2-氨基甲酰基)乙基-1，2，3，4-四氫喹啉用與實(shí)施例1r)中所描述的類似的方法，從825mgN-芐氧基羰基-3(R，S)-[(2-氨基甲?；?乙烯-1-基]-1，2，3，4-四氫喹啉開始制備，用FC提純(30g硅膠，流動相H)，得到標(biāo)題化合物FAB-MS(M+H)+＝205。b)N-芐氧基羰基-3(R，S)-[(2-氨基甲?；?乙烯-1-基]-1，2，3，4-四氫喹啉使1.48gN-芐氧基羰基-2(R，S)-甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(實(shí)施例107)與2.15ml二乙基磷?；宜崛谆坠柰榛ズ?.3g氫化鈉(80％油懸浮液)反應(yīng)，用通常方法處理后，1.7gN-芐氧基羧基-3(R，S)-[(2-羧基)乙烯-1-基]-1，2，3，4-四氫喹啉。用與實(shí)施例1a)所描述的類似的方法得到標(biāo)題化合物Rf(X)＝0.47。實(shí)施例1555(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例47中所描述的方法，從35mg5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(實(shí)施例125)開始制備，用FC提純(10g硅膠，流動相K)，得到標(biāo)題化合物Rf(O)＝0.52；Rt(IV)＝40.9min；FAB-MS(M+H)+＝561。實(shí)施例1565(S)-氨基-2(R)-叔丁-2-烯基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺將54mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-丁-2-烯基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺溶于1ml二氯甲烷中，在0℃和氬氣氛下加入0.16ml三氟乙酸。在0℃2.5h和在室溫下2h后，反應(yīng)混合物用與實(shí)施例45中所描述的類似的方法處理和提純(流動相P)，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.29；Rt(V)＝39.0min；FAB-MS(M+H)+＝545。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-丁-2-烯基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例92類似的方法，從87mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-3(羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基-丙酸(N-丁基)酰胺和91mg3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(立體異構(gòu)體II，實(shí)施例74h)開始，經(jīng)(40，5N-異亞丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-2(R)-丁-2-烯基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺(Rf(L)＝0.20；FAB-MS(M+H)+＝685)，制備標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.42；FAB-MS(M+H)+＝645。b)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(3-羧基-2，2-二甲基丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基-丙酸(N-丁基)酰胺在室溫和氬氣氛下，將809mg重鉻酸吡啶鎓在2mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液由套管滴加入290mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基-丙酸(N-丁基)酰胺在2mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。23h后再加入238mg重鉻酸吡啶鎓。在總共29h后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚萃取(3次)，用Na2SO4干燥，濃縮。用色譜提純(硅膠，流動相P)，得到標(biāo)題化合物Rf(P)＝0.48；FAB-MS(M+H)+＝497。c)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-羥基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基-丙酸(N-丁基)酰胺。將474mg3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基-丙酸(N-丁基)酰胺溶于5ml四氫呋喃中，在室溫和氬氣氛下加入1.2ml1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。在4h后反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO2干燥，濃縮。用色譜提純(硅膠，流動相A)，得到標(biāo)題化合物Rf(A)＝0.40；FAB-MS(M+H)+＝483。d)3-[N-叔丁氧羰基-4(S)-(4-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-2，2-二甲基丁基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-5(S)-基]-2(R)-丁-2-烯基-丙酸(N-丁基)酰胺用與實(shí)施例74b)和74c)類似的方法，從472mg3(R)-丁-2-烯基-5(S)-[5-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃開始，經(jīng)2(R)-丁-2-烯基-9-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-丙酸(N-丁基)酰胺(Rf(A)＝0.64；FAB-MS(M+H)+＝681)，制備標(biāo)題化合物Rf(B)＝0.71；FAB-MS(M+H)+＝721。e)3-(R)-丁-2-烯基-5(S)-[5-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃用與實(shí)施例74d)類似的方法，將4.6ml1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液和0.26ml巴豆基溴(89％，5.71EZ)加入1.22g5(S)-[5-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃中。5h后處理，隨后用FC提純(硅膠，流動相C)，得到C-3上均勻的(R)構(gòu)型的標(biāo)題化合物，不能分離的2E/2Z異構(gòu)體混合物Rf(C)＝0.62；FAB-MS(M+H)+＝608。f)5(S)-[5-叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃用與實(shí)施例74a)類似的方法，將1.37g5(S)-[芐氧基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代四氫呋喃加氫，產(chǎn)物用FC提純(硅膠，流動相B)Rf(B)＝0.14；FAB-MS(M+H)+＝316。將825mg5(S)-[羥基-1(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基戊基]-2-氧代-四氫呋喃溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，在室溫和氬氣氛下加入0.75ml叔丁基聯(lián)苯基甲硅烷基氯和392mg咪唑。3h后反應(yīng)混合物用水稀釋，用戊烷萃取(2次)，用Na2SO4干燥，濃縮。用色譜提純(硅膠，流動相D)，得到標(biāo)題化合物Rf(D)＝0.27；FAB-MS(M+H)+＝554。實(shí)施例1575(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)酰胺二鹽酸鹽在0℃將58mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-嗎啉-4-基-乙基)酰胺在3ml4N鹽酸的二噁烷溶液中攪拌3h。反應(yīng)混合物濃縮，再加入2ml4N鹽酸的二噁烷溶液，混合物隨后在0℃攪拌3h。在高真空下冷凍干燥和干燥，得到標(biāo)題化合物Rf(S)＝0.15；Rt(VI)＝8.8min；FAB-MS(M+H)+＝562。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-嗎啉-4-基乙基)酰胺將50mg{1-[5-(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5(S)-4(R)-甲基-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基)-戊?；鵠-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R或S)-基}-氨基甲酸甲酯在1mlN-(2-氨基乙基)嗎啉中于80℃攪拌一夜。反應(yīng)混合物濃縮，剩余物用FC提純(硅膠，92.5∶7.5的二氯甲烷/甲醇)。得到標(biāo)題化合物，黃色油狀物Rf(P)＝0.30；Rt(VI)＝12.6min；FAB-MS(M+H)+＝662。b){1-[5(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5(S)-4(R)-甲基-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基)-戊?；鵠-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R或S)-基}-氨基甲酸甲酯在室溫和攪拌下，在72小時內(nèi)將總量142mg對甲苯磺酸水合物分批加入300mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺在6ml甲苯/二氯甲烷(1∶2)中的溶液中。然后，白色懸浮液再攪拌24h，加入20μl吡啶，混合物直接用色譜提純(硅膠，流動相J)。得到標(biāo)題化合物，白色固體物質(zhì)Rf(P)＝0.68；FAB-MS(M+H)+＝532。實(shí)施例1585(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸-N-[2-(1-乙?；?-哌啶-4-基)乙基]酰胺鹽酸鹽乙?；哙び门c實(shí)施例159中所描述的類似的方法，將55mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]酰胺在2ml4N鹽酸的二噁烷溶液中于0℃反應(yīng)。在冷凍干燥后，剩余物用2ml無水乙醚處理，除去溶劑，產(chǎn)物在高真空下干燥。得到標(biāo)題化合物固體Rf(S)＝0.25；Rt(VI)＝10.5min；FAB-MS(M+H)+＝602。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-1-乙酰基哌啶-4-基)-乙基]酰胺在80℃和惰性氣氛下，將50mg{1-[5(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5(S)-4(R)-甲基-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基)-戊酰基]-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R或S)-基}氨基甲酸甲酯，48mg1-乙?；?4-(2-氨基乙基)-哌啶和9mg2-羥基吡啶在2ml三乙胺中的混合物攪拌20h。冷卻后向反應(yīng)混合物中加入20ml硫酸氫鈉溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用FC提純(30g硅膠，92.5∶7.5的二氯甲烷/甲醇)，得到標(biāo)題化合物，黃色油狀物Rf(P)＝0.50；Rt(VI)＝14.9min；FAB-MS(M+H)+＝702。實(shí)施例1595(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺鹽酸鹽在0℃將51mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺在2ml4N鹽酸的二噁烷溶液中攪拌3h。反應(yīng)混合物在高真空下冷凍干燥，并在室溫下干燥至恒重。剩余物用2ml無水乙醚處理，除去溶劑，產(chǎn)物在高真空下干燥。得到標(biāo)題化合物，白色固體Rf(S)＝0.44；Rf(P)＝0.56；Rt(VI)＝11.3min；FAB-MS(M+H)+＝576。起始物料的制備舉例如下a)5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺用與實(shí)施例158a)中所描述的類似的方法，將50mg{1-[5(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5(S)-4(R)-甲基-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基)-戊?；鵠-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R或S)-基}-氨基甲酸甲酯與41mg2-氨基-1-嗎啉-4-基-乙酮在9mg2-羥基吡啶存在下反應(yīng)，接著用FC提純(30g硅膠，92.5∶7.5的二氯甲烷/甲醇)，得到標(biāo)題化合物，黃色油狀物Rf(P)＝0.39；Rt(VI)＝14.0min；FAB-MS(M+H)+＝676。實(shí)施例1605(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)酰胺鹽酸鹽用與實(shí)施例159中所描述的類似的方法，在0℃將65mg5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)酰胺在2ml4N鹽酸的二噁烷溶液中反應(yīng)。在高真空下冷凍干燥和干燥，得到標(biāo)題化合物，白色固體Rf(S)＝0.09；Rt(VI)＝9.87min；FAB-MS(M+H)+＝548。用與實(shí)施例158a)中所描述的類似的方法從在2ml三乙胺中的50mg{1-[5(S)-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-5(S)-4(R)-甲基-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基-戊?；鵠-1，2，3，4-四氫喹啉-3(R或S)-基}-氨基甲酸甲酯，33mg3-氨基-2，2-二甲基-丙酰胺和9mg2-羥基吡啶開始，制備用作起始物料的5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺，粗產(chǎn)物用FC提純，得到淡黃色油狀物Rf(P)＝0.13；Rt(VI)＝13.9min；FAB-MS(M+H)+＝648。實(shí)施例161片劑，每片含有50mg活性組分，例如5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽，可以制備如下組成(10000片)活性組分500.0g乳糖500.0g馬鈴薯淀粉352.0g明膠8.0g滑石粉60.0g硬脂酸鎂10.0g二氧化硅(高分散的)20.0g乙醇足量將活性組分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，混合物用明膠的乙醇溶液加溫，通過篩制粒。干燥后，將剩余的馬鈴薯淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉和二氧化硅混合，混合物壓成片，每片重145.0mg，含有活性組分50.0mg，如果需要，片劑可備有細(xì)致調(diào)節(jié)劑量的分離溝。實(shí)施例162明膠溶液在無菌和加熱條件下，將含有20％作為加溶劑的環(huán)糊精的一種作為活性組分的上面實(shí)施例中所述的式I化合物，例如5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽的無菌過濾溶液與含有作為防腐劑的苯酚的無菌明膠溶液混合，這樣，1.0ml溶液具有下列組成活性組分3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg含有20％作為加溶劑的環(huán)1.0ml糊精的蒸餾水實(shí)施例163注射用的無菌干燥物質(zhì)將5mg作為活性組分的上面實(shí)施例中記述的式I化合物中的一種，例如5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽溶于1ml含有20mg甘露醇和20％作為加溶劑的環(huán)糊精的水溶液中。該溶液經(jīng)無菌過濾，在無菌條件下加入2ml安瓿中，冷凍和凍干。在使用前將冷凍干燥物溶于1ml蒸餾水或1ml生理鹽水溶液中。該溶液在肌肉或靜脈內(nèi)使用。該制劑也可以加入兩腔注射安瓿中。實(shí)施例164鼻噴霧劑將500mg研細(xì)(＜5.0μm)的作為活性劑組分的上面實(shí)施例中記述的式I化合物中的一種，例如5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽懸浮于3.5ml“Myglyol812”和0.08g芐醇的混合物中。該懸浮液用計(jì)量閥加入容器中。5.0g“Freon12”在壓力下通過閥加入容器中。將“Freon”通過振動溶于Myglyol/芐醇混合物中。該噴霧劑容器中含有約100單次劑量，可以單獨(dú)給藥。實(shí)施例165薄膜包衣片為了制備10000片每片含有100mg活性組分，例如5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸[N-丁基]酰胺或其鹽的薄膜包衣片，下列組分被加工活性組分1000g玉米淀粉680g膠體硅酸200g硬脂酸鎂20g硬脂酸50g羧甲基淀粉鈉250g水足量作為活性組分的上面實(shí)施例中記述的式I化合物中的一種，50g玉米淀粉和膠體硅膠的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg去離子水得到的淀粉粘膠加工，得到濕組合物。使該組合物通過3mm篩目的篩，在流化床干燥器中于45℃干燥30min。使干燥的顆粒通過1mm篩目的篩，與預(yù)先篩分的330g玉米淀粉，硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物(1mm篩)混合，將混合物壓成半球形的片。實(shí)施例166含有實(shí)施例1至160中之一的化合物的藥物組合物可以用與實(shí)施例161至165中所描述的類似的方法制備。權(quán)利要求1.一種式I化合物或其鹽其中R1是芳氨基、N-芳基-N-(低級烷氧基低級烷基)氨基、N-芳基-N-芳基低級烷基氨基或通過環(huán)碳原子鍵連的雜環(huán)基，X是羰基或亞甲基，R2和R3分別是氫或低級烷基或，與它們鍵連的碳原子一起形成環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷?；虻图壨檠豸驶?，R5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧羰氧基，R6是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基低級烷基、芳基低級烷基或在雜芳環(huán)上有5至7個環(huán)原子的雜芳基低級烷基和R7是氫或低級烷基，或R6和R7與它們鍵連的碳原子一起形成環(huán)亞烷基和R8表示脂族、環(huán)脂族-脂族或雜芳基脂族基團(tuán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中R1是芳氨基、N-芳基-N-(低級烷氧基-低級烷基)氨基、N-芳基-N-芳基-低級烷基-氨基或經(jīng)環(huán)氮原子和0、1或2個稠合芳基和/或環(huán)烷基的連接的具有4至8個的環(huán)原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基除經(jīng)其連接的環(huán)氮原子外，還含有選自氧、氮、被低級烷基、低級烷?；?、低級烷磺?；虻图壨檠豸驶〈牡?、硫和連接1或2個氧原子的硫的雜原子，X是羰基或亞甲基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，或與和其連接的碳原子一起形成環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷酰基或低級烷氧羰基，R5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧基羰基氧基，R6是氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、芳基-低級烷基或在雜芳基環(huán)中含5-7個環(huán)原子的雜芳基-低級烷基和R7是氫或低級烷基，或R6和R7和與其連接的碳原子一起形成環(huán)亞烷基和R8是低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、N，N-低級亞烷基-低級烷基、N，N-(氮雜低級亞烷基氨基)-低級烷基、N，N-(氧雜低級亞烷基氨基)-低級烷基、N，N-(硫雜低級亞烷基氨基)-低級烷基、氨基甲?；图壨榛?、N-低級烷基氨基甲?；?低級烷基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級基、氰基低級烷基或雜芳基低級烷基，雜芳基環(huán)含有5-7個環(huán)原子，其含有一個環(huán)氮原子，并可含有另一個選自氧、硫和氮的雜原子。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其鹽，特別是其可藥用鹽，其中R1是苯氨基或萘氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代；N-苯基-或N-萘基-N-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代；N-苯基或N-萘基-N-(苯基-低級烷基)氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代；或經(jīng)環(huán)氮原子連接的5-8元雜環(huán)基，其可與1或2個苯基或環(huán)烷基稠合，并可含有1或2個選自氧、氮和游離的或氧化的硫的其它環(huán)雜原子，X是羰基或亞甲基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基或與和它們連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷?；虻图壨檠豸驶琑5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧羰基氧基，R6是氫、低級烷基、3-8元環(huán)烷基、3-8元環(huán)烷基-低級烷基、低級烯基、低級炔基、苯基，其是未取代的或如下文所定義被取代、茚基、萘基、苯基-或萘基-低級烷基，它們是未取代的或在苯基或萘基部分如下文所定義被取代、吡啶基-低級烷基或咪唑基-低級烷基，R7是氫或低級烷基或R6和R7和與它們相連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基和R8是低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、N，N-低級亞烷基氨基-低級烷基、N，N-(氮雜-低級亞烷基氨基)低級烷基、N，N-(氧雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基、N，N-(硫雜-低級亞烷基氨基)-低級烷基或雜芳基-低級烷基，雜芳基環(huán)含有5-7個環(huán)原子，其含有一個環(huán)氮原子，并可含有一個選自氧、硫和氮的其它環(huán)雜原子，其中苯基、萘基，和作為萘氨基、N-苯基-或N-萘基-N-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基、N-苯基-或N-萘基-N-低級烷基-氨基、茚基、苯基-或萘基-低級烷基和N-苯基-N-(苯基-低級烷基)-氨基的組成的苯基和萘基可被如下取代基單或多取代的，例如單或二取代的，上述取代基選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷基、N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基、氨基、N-低級烷基-或N，N-二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；被酋；?、低級烷磺?；?、鹵素、硝基、苯基、作為雜原子含有1個氮、硫或氧原子、2個氮原子、1個氮原子和1個S原子或1個N原子和1個O原子的5和6元雜芳基，例如吡啶基、和/或被氰基取代，基團(tuán)R1的N可以被低級烷基、低級烷?；?、低級烷氧羰基或低級烷磺?；〈谎鮏-單或S，S-二取代和/或被如下取代基單或二-C-取代，取代基選自低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級鏈烯氧基-低級烷基、萘氧基-低級烷基、苯氧基低級烷基、苯基-低級烷氧基-低級烷基、低級烷酰氧基-低級烷基、苯甲酰氧基-低級烷基、低級烷氧羰基氧基-低級烷基、苯氧羰基氧基-低級烷基、苯基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基、氨基-低級烷基、N-低級烷基氨基-低級烷基、N，N-二低級烷基氨基-低級烷基、氨基甲?；?低級烷基、低級烷?；被?低級烷基、苯甲酰氨基-低級烷基、低級烷氧羰基氨基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基-低級烷氧基低級烷基、N-低級烷氧基亞氨基-低級烷基、環(huán)烷氧基-低級烷基、環(huán)烷基-低級烷氧基-低級烷基、低級烯基、低級鏈烯氧基、低級烷氧基-低級烯基、低級炔基、低級炔氧基、低級烷?；?、氧、羥基、低級烷氧基、氨基甲?；图壨檠趸?、N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基、N-低級烷基氨基甲?；趸?、N，N-二低級烷基氨基甲酰氧基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷硫基-低級烷氧基、低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、N-低級烷基氨基甲?；被-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、低級烷酰氨基、苯甲酰氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基低級烷酰氨基、低級烷氧羰基-低級烷基氨基、低級烯氧羰基氨基、低級烷氧基低級烷氧羰基氨基、低級烷氧基-低級烷酰氨基、N-低級烷基氨基甲酰氨基、N，N-二低級烷基氨基甲酰氨基、N-低級烷酰基-N-低級烷基氨基、低級烷氧羰基氨基、N-低級烷氧羰基-N-低級烷基氨基、N，N-低級亞烷基氨基、N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基、N，N-(1-氧-2-氧雜-亞烷基)氨基、羧基、低級烷氧羰基、苯基低級烷氧羰基、苯氧羰基、吡咯啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、S，S-二氧硫代嗎啉-4-基羰基、氰基、氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；-低級烯基氨基甲?；?、N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-環(huán)烷基-低級烷基氨基甲?；?、N-羥基-低級烷基氨基甲酰基、N-低級烷氧基-低級烷基氨基甲酰基、N-羧基-低級烷基氨基甲?；被柞；图壨榛被柞；⒌图壨檠豸驶?低級烷基氨基甲?；?、苯基、二氧戊環(huán)-2-基、噁唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑烷-2-基、硝基、氨磺?；⒌图壨榛酋；?、膦?；⒌图壨殪Ⅴ；⒍图壨榛Ⅴ；?或鹵素。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽，尤其是可藥用的鹽，其中R1是苯氨基、萘氨基、N-苯基-N-(C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-氨基或N-苯基-N-(苯基-C1-C4烷基)氨基，其是未取代的或在苯基或萘基部分被如下取代基單或二取代，取代基為C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷酰基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基氨基-C1-C4烷基，鹵素和/或吡啶基，其可以是N-氧化物，或吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代或硫代嗎啉代，在每種情況下它們被如下取代基單、二、或三取代，取代基選自，C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C3-C5烯氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基亞氨基-C1-C4烷基，羧基、C1-C7烷氧羰基，氰基、氨基甲?；?、N-C1-C7烷基氨基甲酰基，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，N-羧基-C1-C4烷氨基甲酰基，嗎啉代羰基、C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C7烷酰氧基，苯甲酰氧基、C1-C4烷酰氨基，C1-C7烷氧羰基氨基，3-6元環(huán)烷基羰基氨基，N-C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰氨基，N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基，5或6元N，N-(1-氧代-低級亞烷基氨基或N，N-(1-氧代-2-氧雜-低級亞烷基)氨基，C1-C7烷?；醮?、硝基、C1-C4烷磺?；?或鹵素、二氫吲哚-1-基、異二氫氮茚-2-基、2，3-二氫苯并咪唑-2-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基、1，2，3，4，-四氫-1，3-苯并二嗪-1-基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪-1-基、3，4-二嗪氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基、其可被S，S二氧化、3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪-1-基，3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并[6，7-b]氮雜-1-基或5，6-二氫菲啶-5-基，X是羰基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，或和與其連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，R4是氫或C1-C4烷?；?，R5是羥基，R6是氫、C1-C4烷基，3-8元環(huán)烷基，或苯基-C1-C4烷基和R7是氫，R6和R7和與它們相連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，和R8是-C1-C7烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基C1-C4烷基，N-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，5或6元N，N-低級亞烷基氨基C1-C4烷基和N，N-(氮雜)，N，N-(氧雜)-或N，N-(硫雜)-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基，氨基甲?；?C1-C4烷基，N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氰基C1-C4烷基或吡啶基-C1-C4烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，尤其是可藥用的鹽，其中R1是式Ia或Ib的基團(tuán)其中A是一鍵、亞甲基、亞乙基、亞氨基、氧或硫，R9是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C3-C5烯氧基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基亞氨基-C1-C4烷基，苯基、C1-C4烷氧羰基，氰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C7烷酰氧基，苯甲酰氧基、N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基，C1-C4烷酰氨基，C1-C7烷氧羰基氨基，3-6元環(huán)烷基羰基氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷酰氨基，或5或6元N，N-(1-氧代-低級亞烷基)氨基或N，N-(1-氧代-2-氧雜低級亞烷基)氨基或N-C1-C4烷基氨基甲酰氨基，R10是氫，或C1-C4烷基，R11是氫或鹵素，和R12是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，X是羰基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，或和與其連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)亞烷基，R4是氫或C1-C4烷?；琑5是羥基，R6是氫、C1-C4烷基，3-8元環(huán)烷基或苯基-C1-C4烷基，R7是氫，R8是C1-C7烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基C1-C4烷基，N-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，5或6元N，N-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基或N，N-(氮雜)，N，N-(氧雜)-或N，N-(硫雜)-低級亞烷基氨基-C1-C4烷基，或吡啶基-C1-C4烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ic化合物或其鹽其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如權(quán)利要求1至5定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式Id化合物或其鹽其中A是亞甲基、氧或硫，R2和R3是C1-C4烷基，R4是氫或C1-C4烷酰基，R6是C1-C4烷基，或苯基C1-C4烷基，R8是C1-C7烷基，和R9是C1-C4烷氧基羰基氨基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或N-C1-C4烷基氨基甲?；?。8.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(4-溴萘-1-基)]酰胺基或其鹽。9.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(5，6-二氫菲啶酮羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。10.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。11.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-甲?；被谆?苯基]]酰胺或其鹽。12.4(S)-甲?；被?3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-(N-苯基)酰胺或其鹽。13.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基哌啶-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。14.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基哌啶-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。15.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-9-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)壬酸(N-丁基)酰胺或其鹽。16.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-3(R，S)-羧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。17.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。18.5(S)-甲?；被?4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。19.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。20.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。21.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。22.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。23.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。24.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-二甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。25.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-丁基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。26.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-丁氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。27.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-嗎啉代羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。28.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4＝苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。29.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。30.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。31.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甘氨酸基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。32.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。33.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-異丙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。34.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(6-溴-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。35.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[6-溴-3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。36.5(S)-氨基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。37.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3，3-雙-(甲氧羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。38.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。39.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。40.5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2-異丙基-2(S)-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。41.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。42.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。43.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。44.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R，S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。45.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。46.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-羥甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽47.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-(3-吡啶基)苯基]]酰胺或其鹽48.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-[2-(N-氧化-3-吡啶基)苯基]]酰胺或其鹽。49.5(S)-甲?；被?4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(P，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。50.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-((S)，(S)-二氧代-3，4-二氫-1H-2，4-苯并噻嗪-4-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。51.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。52.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。53.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-2(R，S)-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。54.5(S)-氨基4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。55.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-甲磺?；?1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。56.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。57.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；籽趸交?]酰胺或其鹽。58.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；?4-甲氧基苯基)]酰胺或其鹽。59.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；?5-甲氧基苯基)]酰胺或其鹽。60.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；?4-(甲氧羰基)苯基)]酰胺或其鹽。61.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-[N-(2-氨基甲?；籽趸?5-(甲氧羰基)苯基)]酰胺或其鹽。62.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。63.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。64.5(S)-甲?；被?4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。65.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(3-乙?；?2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。66.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。67.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。68.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。69.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。70.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[4-乙?；?3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。71.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。72.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。73.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。74.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7(S)-二甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。75.5(S)-甲?；被?4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或基鹽。76.5(S)-氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。77.5(S)-氨基-2(R)-丁基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。78.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。79.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。80.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-苯基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。81.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-氰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。82.5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。83.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。84.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-乙氧羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。85.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。86.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。87.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或-3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。88.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或-3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。89.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-烯丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。90.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-丙氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。91.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。92.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。93.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。94.5(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R，S)-甲氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]環(huán)丙基]-2(R)-甲基-庚酸(N-丁基)酰胺或其鹽。95.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。96.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R，S)-乙氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。97.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。98.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。99.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧羰基二氫吲哚-1-基-羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。100.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或-3(S)-乙氧羰基二氫嘴哚-1-基-羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。101.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。102.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氨基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]-辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。103.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。104.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-4-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。105.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙基氨基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。106.5(S)-氨基-4(S)羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或基鹽。107.4(S)-羥基-2(S)-異丙基-5(S)-甲磺酰基氨基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。108.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-N，N-二甲氨基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰受或其鹽。109.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基亞氨基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。110.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-氨基甲?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。111.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。112.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-乙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。113.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。114.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。115.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-(二氧戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。116.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2，2，7，7-四甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。117.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氧代-惡唑烷-3-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。118.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。119.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-烯丙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。120.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。121.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-2-氧代吡啶-1-基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。122.5(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[2(R)-或2(S)-甲基氨基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基羰基甲基-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-庚酸(N-丁基)酰胺或其鹽。123.5(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-庚酸(N-丁基)酰胺或其鹽。124.5(S)-氨基-4(S)-羥基-6-[1-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基甲基]-環(huán)丙基]-2(R)-甲基-庚酸(N-丁基)酰胺或其鹽。125.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。126.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-丙氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。127.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。128.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。129.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-環(huán)丙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。130.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。131.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-烯丙氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。132.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-(N-苯基，N-苯乙基)酰胺或其鹽。133.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氨基羰氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。134.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。135.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。136.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(甲氨基羰基)吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。137.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲酰氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。138.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-乙基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。139.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-戊基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。140.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。141.5(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。142.5(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。143.5(S)-氨基-2(R)-乙基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。144.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)-(2-甲基)丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。145.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)-(2-甲基)丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-甲基)酰胺或其鹽。146.5(S)-氨基-2(R)-芐基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。147.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。148.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。149.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[6，7-b]吖庚因-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。150.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧基羰基-(N-甲基)氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。151.5(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基甲氧基甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。152.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。153.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[2(R，S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。154.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[2(R)-或2(S)-甲氧基乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。155.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3-丁基-2，3-二氫-4(H)-喹唑啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。156.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-(2-氨基甲?；?乙基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。157.5(S)-甲酰氨基-4(S)-羥基-2(S)-異丙基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。158.5(S)-氨基-2(R)-叔丁-2-烯基-4(S)-羥基-7，7-二甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。159.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R，S)-甲氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。160.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-(N-萘-1-基)酰胺或其鹽。161.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基)辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。162.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-(2，3-二氫吲哚-1-基羰基]辛酸(N-丁基)酰胺或其鹽。163.4(S)-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-(N-萘-1-基)酰胺或其鹽。164.4(S)-氨基-3(S)-羥基-1(R)，6，6-三甲基-庚二羧酸-1-(N-丁基)酰胺-7-{N-[2-(甲氧羰基氨基甲基)苯基]}酰胺或其鹽。165.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)酰胺或其鹽。166.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸-N-[2-(1-乙?；?-哌啶-4-基)乙基]酰胺或其鹽。167.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸-N-[2-嗎啉-4-基-乙基)酰胺或其鹽。168.5(S)-氨基-4(S)-羥基-2(R)，7，7-三甲基-8-[3(R)-或3(S)-甲氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基羰基]辛酸-N-(2-氨基甲?；?2-甲基-丙基)酰胺或其鹽。169.一種藥物制劑，含有作為藥物活性組分的游離形式的或可藥用鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1至168之一的化合物，以及常規(guī)的藥物賦形劑。170.一種藥物制劑，含有作為藥物活性組分的游離形式的或可藥用鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求2至164之一的化合物，以及常規(guī)的藥物賦形劑。171.制備式I化合物的方法，其中R1是芳氨基、N-芳基-N-(低級烷氧基低級烷基)氨基、N-芳基-N-芳基低級烷基氨基或通過環(huán)碳原子鍵鏈的雜環(huán)基，X是羰基或亞甲基，R2和R3分別是氫或低級烷基或，與它們鍵連的碳原子一起形成的環(huán)亞烷基，R4是氫、低級烷基、低級烷?；虻图壨檠豸驶?，R5是羥基、低級烷酰氧基或低級烷氧羰氧基，R6是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基低級烷基、芳基低級烷基或在雜芳環(huán)上有5至7個環(huán)原子的雜芳基低級烷基和R7是氫或低級烷基，或R6和R7與它們鍵連的碳原子一起形成環(huán)亞烷基和R8表示脂族、環(huán)脂族-脂族或雜芳基脂族基團(tuán)，該方法包括(a)將式II化合物或其鹽其中Y是自由或活性官能團(tuán)改性的羥基和X、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定義，與式R1-H(III)(其中R1如上文所定義)進(jìn)行縮合反應(yīng)以形成胺或酰胺鍵，在反應(yīng)組分中存在的自由官能基團(tuán)，除參與反應(yīng)的基團(tuán)之外，均呈現(xiàn)保護(hù)的形式，和分裂所存在的保護(hù)基，或b)使式IV的羧酸或其鹽或其活性酸衍生物其中R1、X、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義，與式H-N(H)-R8(V)或其帶有活性氨基的活性衍生物，其中R8如上文所定義，進(jìn)行縮合反應(yīng)以形成酰胺鍵，在反應(yīng)組分中存在的自由官能基團(tuán)，除參與反應(yīng)的基團(tuán)之外，均為被保護(hù)的形式，和分裂所存在的保護(hù)基團(tuán)，或c)為制備式I的化合物，其中R5是羥基，其他取代基如上文所定義，在式VI化合物或其鹽中其中R1X、R2、R3、R4、R6、R7和R8如上文所定義，并且除參與反應(yīng)的酮基之外，自由官能基團(tuán)均為被保護(hù)的形式，還原酮基至羥基亞甲基，并分裂任何存在的保護(hù)基團(tuán)，或d)為制備式I化合物，其中R6是烷基、芳烷基或雜芳烷基，尤其是甲基，和R7是氫，并且其它取代基如上文所定義，在式VII化合物或其鹽中其中R′6是亞烷基、芳亞烷基或雜芳亞烷基，尤其是甲基，R1、X、R2、R3、R4、R5和R8如上文所定義，如果需要，自由官能基團(tuán)為被保護(hù)的形式，還原基團(tuán)R′6至所需的基團(tuán)R6，或e)為制備式I的化合物，其中R4是氫，其它取代基如上文所定義，在式VIII化合物或其鹽中其中取代基R1、X、R2、R3、R5、R6、R7和R8如上文所定義，并且如果需要，自由官能基團(tuán)為被保護(hù)的形式，還原疊氮基至氨基，分裂出存在的保護(hù)基團(tuán)，并且，在每種情況下，如果需要，將通過上述過程a)至e)之一制備的含有至少一個成鹽基團(tuán)的式I化合物轉(zhuǎn)化成它的鹽，或?qū)⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化成游離的化合物或另一種鹽，和/或，如果需要，分離得到的異構(gòu)體混合物，和/或本發(fā)明的式I化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種式I化合物。172.根據(jù)權(quán)利要求1至168的化合物用于治療高血壓的用途或用于制備該用途的藥物制劑。全文摘要下式Ⅰ的化合物和其鹽可以用作治療高血壓的藥物的活性組分。其中R文檔編號C07D235/04GK1169986SQ95118418公開日1998年1月14日申請日期1995年9月14日優(yōu)先權(quán)日1994年9月15日發(fā)明者V·拉塞蒂,H·呂格,J·K·邁包姆,R·馬,M·格呂特,N·C·科恩申請人:諾瓦蒂斯有限公司