專利名稱：制備2-乙氧基-1-[[2'-(1h-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己基氧 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及新的具有強有力的藥物作用的苯并咪唑衍生物及其制備用的中間體。更具體地說，本發(fā)明涉及具有強有力的抗高血壓活性和強有力的血管緊張素II拮抗活性的化合物；這類化合物可作為治療高血壓、心臟病(如冠心病，心力衰竭，心肌梗死，等等)、中風、大腦卒中、腎炎之類的循環(huán)系統(tǒng)疾病用的治療劑。
腎素-血管緊張素系統(tǒng)與控制由醛甾酮系統(tǒng)伴生的全身血壓、體內流體體積、電解質平衡等等的自身穩(wěn)定功能有關。隨著血管緊張素II轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)(這種轉化酶得到了具有很強的收縮血管作用的血管緊張素II)的開發(fā)，已搞清楚腎素-血管緊張素和高血壓之間的關系。由于血管緊張素通過細胞膜上的血管緊張素II受體收縮血管而提高血壓，所以可以用血管緊張素II拮抗藥(如ACE抑制劑)治療因血管緊張素造成的高血壓癥。
已經(jīng)報道，不同的血管緊張素II類似物，例如肌丙抗增壓素，〔Sar′，Ile8〕AII等等具有強有力的血管緊張素II拮抗藥活性。
但業(yè)已報道，當肽拮抗藥腸胃外給藥時，其效力不能持久；當口服時，又無效(見M.A.Ondetti and D.W.Cushman，Annual Reports in Medicinal Chemistry，13，82-91(1978)〕。
急切需要開發(fā)出一種能克服這些缺陷的非肽血管緊張素II拮抗藥。在本領域最早的研究中，日本專利申請公開號71073/1981；71074/1981；92270/1982；157768/1983；USP4,355,040；4,340,598等等分別公開了具有血管緊張素II拮抗藥活性的咪唑衍生物。以后，歐洲專利申請公開號0253310；0291969，0324377；日本專利申請公開號23868/1988；和117876/1989分別公開了改性的咪唑衍生物。此外，歐洲專利公開申請?zhí)?323841和日本專利申請公開號287071/1989公開了作為血管緊張素II拮抗藥的吡唑、吡咯和三唑衍生物。
美國專利4,880,804公開了具有血管緊張素II受體拮抗作用的苯并咪唑衍生物，它們在患有腎高血壓的大鼠體內試驗時，靜脈內呈活性。這類苯并咪唑衍生物的例子用下式(A)表示 其中在5-和/或6-位取代基的例子是羥甲基，甲氧基，甲酰基，氯，或羧基。雖然在這些示例中多數(shù)化合物是口服惰性的，但據(jù)說只有6-羥甲基和6-氯化合物類是口服活性的(100mg/kg或以下)。但是，據(jù)信甚至這些公開的化合物的活性也不足以用于臨床應用。
本發(fā)明提供了新的苯并咪唑衍生物，這類衍生物具有強有力的抗高血壓活性和很強的血管緊張素II拮抗作用，在臨床上用作治療劑具有實用價值。
本發(fā)明人認為，用于控制腎素血管緊張素系統(tǒng)以及能臨床用于治療高血壓、心臟病(例如冠心病，心力衰竭，心肌梗死等)、中風、大腦卒中之類的循環(huán)系統(tǒng)疾病的化合物，需要具有強有力的血管緊張素II受體拮抗活性和產(chǎn)生很強的口服長效血管緊張素II拮抗藥的作用。根據(jù)這些條件做了廣泛的調查。本發(fā)明人根據(jù)這方面的研究結果，成功地合成了具有很高的血管緊張素II受體拮抗活性以及產(chǎn)生很強的口服長效血管緊張素II拮抗作用和抗高血壓作用的新的2-取代的苯并咪唑衍生物(I)，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明涉及具有式I的苯并咪唑衍生物及其藥用鹽 其中環(huán)A是苯環(huán)，除了R′基之外，該環(huán)還可帶有取代基；R1是氫或可選擇取代的烴殘基；R2是能形成陰離子的基團或能轉化成陰離子的基團；X是一直鍵或在亞苯基和苯基之間具有兩個或兩個以下的原子長的間隔團；R′是羧基、它的酯、它的酰胺或能形成陰離子或能轉化成陰離子的基團；Y是-O-，-S(O)m-或-N(R4)-，其中m是整數(shù)0，1或2且R4是氫或可選擇取代的烷基；n是整數(shù)1或2。
這些化合物是出人意料的強有力的血管緊張素II拮抗藥，在治療循環(huán)系統(tǒng)的疾病(例如高血壓，心臟病，中風，腎炎等)方面很有價值。
本發(fā)明的另一方面涉及含有效量的式I苯并咪唑衍生物和藥用載體的藥物組合物，這類化合物能有效地治療循環(huán)系統(tǒng)的疾病(例如高血壓，心臟病，中風，腎衰竭，腎炎等等)；還涉及制備這類化合物和組合物的方法。
本發(fā)明再一方面涉及治療動物的所述循環(huán)系統(tǒng)病的方法，該方法包括給所述動物服用一種有效量的式I苯并咪唑衍生物或其藥物組合物。


圖1繪制了在實驗例1中得到的X-射線衍射圖。
圖2繪制了在實驗例1中得到的IR光譜圖。
圖3繪制了在實施例1中得到的衍射掃描量熱計曲線。
本發(fā)明提供了苯并咪唑衍生物(I)及其藥用鹽，這類物質具有很強的血管緊張素II拮抗藥活性，在治療循環(huán)系統(tǒng)疾病(例如高血壓，心臟病，中風，大腦卒中，腎炎等)方面具有價值；提供了含有效量的式I苯并咪唑衍生物和藥用載體的藥物組合物，用于治療上述循環(huán)系統(tǒng)??；還提供了制備這類化合物和組合物的方法。
另外，本發(fā)明提供了一種治療動物的所述循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給動物服用一種有效量的苯并咪唑衍生物(I)或其藥物組合物。
本發(fā)明一組重要的化合物是式I″化合物及其藥用鹽 其中環(huán)A是苯環(huán)，除了R1b基之外，該環(huán)還可含有取代基；R1是氫或可選擇取代的烴殘基；R2是能形成陰離子的基團或能轉變成陰離子的基團；X是一直鍵或在亞苯基和苯基之間具有兩個或兩個以下的原子長度的間隔團；R1b是羧基，它的酯或其酰胺；Y是-O-，-S(O)m-或-N(R4)-，其中m是整數(shù)0，1或2且R4是氫或可選擇取代的烷基；n是整數(shù)1或2。
對于前式(I)，舉例來說，R1的烴基有烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基。其中，優(yōu)選烷基，烯基和環(huán)烷基。
R1的烷基是C1-約C8低級烷基，而且可以是直鏈或支化的，其例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基，叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等等。
R1的烯基是C2-約C8低級烯基，而且可以是直鏈或支鏈的，其例子有乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基，辛烯基等等。
R1的炔基是C2-約C8低級炔基，而且可以是直鏈或支鏈的，其例子有乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，2-辛炔基，等等。
R1的環(huán)烷基是C3-約C6低級環(huán)烷基，其例子有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基等等。
上述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可以用羥基、可選擇取代的氨基(如氨基，甲氨基等等)、鹵素、低級(C1-4)烷氧基等取代。
R1的芳烷基的例子有苯基-低級(C1-4)烷基，例如芐基、苯乙基等等，而且芳烷基可在苯環(huán)的不同位置上用例如鹵素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，等)，低級(C1-4)烷基(如甲基，乙基，等)等取代。
R1的芳基的例子有苯基，而且芳基可在苯環(huán)的不同位置上用鹵素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)，低級(C1-4)烷基(如甲基，乙基等)等取代。
在上述R1基中，優(yōu)選的例子是可選擇取代的烷基和烯基(如用羥基、氨基、鹵素或低級(C1-4)烷氧基取代的低級(C1-5)烷基和低級(C2-5)烯基)。
R2的能形成陰離子的基團和能轉變成陰離子的基團的例子有羧基、四唑基、三氟甲烷磺酰胺(-NHSO2CF3)，磷酸，磺酸，氰基，低級(C1-4)烷氧羰基，等等。舉例來說，這些基團可以用可選擇取代的低級烷基(如低級(C1-4)烷氧基甲基，可選擇取代的芳甲基等)或?；?如低級(C2-5)烷?；?，可選擇取代的芐?；?保護。這樣的基團可包括那些以化學法或在生物和/或生理條件下(例如，體內反應如氧化還原，或由體內酶催化水解)能形成陰離子或能轉化成陰離子的基團。
式中R2是通過化學法(如氧化，還原或水解)能形成陰離子或能轉變成陰離子的基團〔如可選擇保護的四唑基(如式 的基團，其中R是甲基，三苯基甲基，2-四氫吡喃基，叔丁基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，或可選擇取代的芐基，如對甲氧基芐基和對硝基芐基)，氰基等等〕的化合物可用作合成的中間體。
在R2的上述基團中，優(yōu)選的例子是可選擇地用可取代的低級烷基或?；Ｗo的四唑基，可選擇地用可取代的低級烷基保護的羧基，和三氟甲烷磺酰胺。
R1和R1b的羧基、它的酯或其酰胺的例子有式-CO-D′的基團，其中D ′為羥基，可選擇取代的氨基(如氨基，N-低級(C1-4)烷氨基，N，N-二低級(C1-4)烷基氨基等)或可選擇取代的烷氧基〔如在烷基部分上可選擇取代有羥基、可取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，哌啶子基，嗎啉代等)、鹵素、低級(C1-6)烷氧基、低級(C1～6)烷硫基或可取代的間二氧雜環(huán)戊烯基(如5-甲基-2-氧-1，3，-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基等)的低級(C1-6)烷氧基，和式-OCH(R7)OCOR8的基團，其中R7是氫，直鏈或支鏈的C1-6低級烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等)或C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，等)且R8是直鏈或支鏈的C1-6低級烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基等)，直鏈或支鏈的C2-約C8低級烯基(如乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，異丁烯基，辛烯基，等)，C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)，被可取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基之類的(C1-3)低級烷基(如芐基，對氯芐基，苯乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基等)，被可取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如乙烯基，丙烯基，烯丙基，異丙烯基之類的低級(C2-3)烯基(如肉桂?；?，可取代的芳基(如苯基，對甲苯基，萘基，等)，直鏈或支鏈的C1-6低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，等)，直鏈或支鏈的C2-約C8低級鏈烯氧基(如烯丙氧基，異丁烯氧基，等)，C5-7環(huán)烷氧基(如環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，等)，被可選擇取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基之類的(C1-3)低級烷氧基(如芐氧基，苯乙氧基，環(huán)戊基甲氧基，環(huán)己基甲氧基，等)，被可選擇取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如乙烯基氧，丙烯基氧，烯丙氧基，異丙烯氧基之類的(C2-3)低級烯氧基(如肉桂酰氧基等)，可選擇取代的芳基氧基(如苯氧基，對硝基苯氧基，萘氧基等)〕。R1的能形成陰離子的基團和轉化成陰離子的基團的例子有用可選擇取代的低級烷基(如C1-4烷基和C1-4烷氧基低級烷基)或?；?如C2-5低級烷?；涂蛇x擇取代的苯甲酰基)選擇保護的四唑基，三氟甲烷磺酰胺，磷酸，磺酸，等等。R′的取代基的例子有-COOH及其鹽類，-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COPr，新戊酰氧甲氧基羰基，1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙氧基羰基，5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基，乙?；籽豸驶?，丙酰甲氧羰基，正丁酰甲氧羰基，異丁酰甲氧羰基，1-(乙氧羰基氧基)乙氧基羰基，1-(乙酰氧基)乙氧羰基，1-(異丁酰氧)乙氧基羰基，環(huán)己基羰氧基甲氧羰基，苯甲酰氧基甲氧羰基，肉桂酰氧基羰基，環(huán)戊基羰氧基甲氧羰基，等等。這類基團可包括那些以化學法或在生物和/或生理條件下(例如，體內反應如氧化還原反應或由體內酶催化水解)能形成陰離子(如-COO-，或其衍生物等等)或轉化成陰離子的基團。
除了R基之外，苯環(huán)A可選含取代基，這樣的取代基有鹵素(如F，Cl，Br，等)；硝基；氰基；可選擇取代的氨基〔例如氨基，N-(C1-4)低級烷基如甲氨基和乙氨基，N，N-二(C1-4)低級烷氨基如二甲氨基和二乙氨基，N-芳氨基如苯氨基和萘氨基，N-芳烷氨基如芐氨基和萘甲氨基，以及脂環(huán)氨基如嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和N-苯基-哌嗪基〕；式-W-R13基團，其中W是一化學鍵、-O-、-S-或 且R13是氫或可選擇取代的低級烷基(如可用羥基、可取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，哌啶子基，嗎啉代等)、鹵素或(C1-4)低級烷氧基，等)取代的(C1-4)低級烷基)；式-(CH2)p-CO-D基團，其中D是氫，羥基，可選擇取代的氨基(如氨基，N-(C1-4)低級烷氨基，N，N-二(C1-4)低級烷氨基等等)或可選擇取代的烷氧基(如在烷基部分上可用羥基、可選擇取代的氨基(如氨基，二甲氨基，二乙氨基，哌啶子基，嗎啉代等)、鹵素、(C1-6)低級烷氧基、(C1-6)低級烷硫基或可選擇取代的間二氧雜環(huán)戊烯基(如5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基，等)取代的(C1-6)低級烷氧基〕和式-OCH(R9)OCOR10的基團，其中R9是氫，直鏈或支鏈的C1-6低級烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，等)或C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)且R10是直鏈或支鏈的C1-6低級烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，等)，直鏈或支鏈的C2-約C8低級鏈烯基(如乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，異丁烯基，辛烯基等)，C5-7環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等)，被可選擇取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代的諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基之類的(C1-3)低級烷基(如芐基，對氯芐基，苯乙基，環(huán)戊甲基，環(huán)己甲基，等)，被可選擇取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基之類的(C2-3)低級烯基(如肉桂?；?，可選擇取代的芳基(如苯基，對甲苯基，萘基，等)，直鏈或支鏈的C1-6低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，等)，直鏈或支鏈的C2-約C8低級鏈烯氧基，被可選擇取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基之類的C5-7環(huán)烷氧基(芐氧基，苯乙氧基，環(huán)戊基甲氧基，環(huán)己基甲氧基等)，被可選擇取代的芳基或C5-7環(huán)烷基取代了的諸如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、異丙烯氧基之類的C2-3低級鏈烯氧基(如肉桂酰氧基)，可選擇取代的芳基氧基(如苯氧基，對硝基苯氧基，萘氧基等)〕，P是0或1；可以用可選擇取代的低級烷基(如C1-4低級烷氧基甲基，可選擇取代的芳甲基等)或?；?如C2-5低級烷酰基，可選擇取代的苯甲?；?保護的四唑基；三氟甲烷磺酰胺；磷酸；磺酸；等等。
一個或兩個這類取代基可在苯環(huán)的各個位置取代。兩個取代基處于環(huán)A的4和5位或5和6位時，則一起形成環(huán)(如苯等)。可用環(huán)A所用相同基團取代這些環(huán)。
X表明相鄰亞苯基直接連到苯基上或通過帶有2個或2個以下原子鏈的間隔基連接。作為間隔基，可舉出任何一個例子，只要二價鏈就行，其中構成直鏈的原子數(shù)為1或2并可有側鏈。這些間隔基例子包括1-4碳亞烷基， ，-O-，-S-， 等。最優(yōu)選X為亞苯基和苯基之間的化學鍵。
Y代表R1通過雜原子與苯并咪唑的2-位相連。Y的例子包括-O-，-S(O)m-，其中m為0，1或2，-N(R4)-，其中R4為氫或視情取代的低級1-4碳烷基等，優(yōu)選-O-，-S-和-NH-，更優(yōu)選-O-和-S-，特別是-O-。R1和R4可與其連接的N原子一起形成雜環(huán)(如哌啶子基，嗎啉代等)。
R1＝H時，式(I)化合物〔化合物(I)〕可以兩個互變異構形式存在。
本發(fā)明化合物有幾個非對稱碳原子時，就可以幾種立體化學形式存在。本發(fā)明包括異構體和各立體異構體的混合物。本發(fā)明還包括幾何異構體，內旋異構體，對映體，內消旋物和非對映體。
本發(fā)明化合物可以其任何前藥形式存在，其中R′為羧基或其陰離子。
在式(I)所示化合物中，優(yōu)選本發(fā)明方案為下式化合物 其中R1c為1-5碳低級烷基，必要時可用羥基，氨基，鹵素取代或1-4碳低級烷氧基(特別是2-3碳低級烷基)；R1c為-CO-D1c，其中D1c為羥基，氨基，N-(1-4)碳低級烷基氨基，N，N-二(1-4)碳低級烷基氨基或1-4碳低級烷氧基，必要時可用羥基，氨基，鹵素，1-4碳低級烷氧基，2-6碳低級烷酰氧基(如乙酰氧基，新戊酰氧基等)或1-(1-6)碳低級烷氧羰氧基(如甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，環(huán)己氧羰氧基等)在烷基上取代，或四唑基，必要時可用視情取代的1-4碳低級烷基或?；?如2-5碳低級烷酰基，苯甲?；?保護；R2c為四唑基，必要時可用視情取代的1-4碳低級烷基(如甲基，三苯基甲基(三苯甲基)，甲氧甲基，乙氧甲基，對甲氧芐基，對硝基芐基等)或?；?如2-5碳烷?；郊柞；?保護，或羧基，必要時可用視情取代的1-4碳低級烷基(如甲基，三苯基甲基(三苯甲基)，甲氧甲基，乙氧甲基，對甲氧芐基，對硝基芐基等)保護；R11c為氫，鹵素，1-4碳低級烷基，1-4碳低級烷氧基，硝基或-CO-D11c，其中D11c為羥基或1-2碳低級烷氧基，必要時可用羥基，1-4碳低級烷氧基，2-6碳低級烷酰氧基(如乙酰氧基，新戊酰氧基等)或1-(1-6)碳低級烷氧羰氧基(如甲氧羰氧基，乙氧羰氧基，環(huán)己氧羰氧基等)在烷基上取代，或氨基，必要時用1-4碳低級烷基(特別是氫，1-4碳低級烷基或鹵素，更優(yōu)選氫)取代；而Y為-O-，-S-或-N(R4c)-，其中R4c為氫或1-4碳低級烷基；及其藥用鹽。
本發(fā)明化合物可按幾種反應流程制得，如按下法制取優(yōu)選化合物。
流程A 其中R1、R2、R1，A，X，Y和n如上述，Z為鹵素。
流程B 其中每一基團如上述。
流程C 其中R1、R1、A、X、Y和n如上述，R5為視情取代的1-6碳低級烷基。
流程D 其中每一基團如上述。
流程EScheme E 其中每一基團如上述。
流程FScheme F 其中每一基團如上述。
流程G 其中每一基團如上述。
流程H 其中每一基團如上述。流程I 其中每一基團如上述。
流程I′ 其中每一基團如上述。
流程I″ 其中每一基團如上述。
流程J 其中每一基團如上述。
流程K 其中每一基團如上述。
流程L 其中A，R，R1，X，Y和n如上述，R6為1-6碳低級烷基，必要時可用如同對R′定義的2-6碳低級烷酰氧基，1-(1-6)碳低級烷氧羰氧基等取代。
流程A的反應為在堿存在下用烷基化劑進行烷基化。1mol化合物(II)用約1-3mol堿和1-3mol烷基化劑。反應在溶劑中用常規(guī)方法進行，溶劑用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜。乙腈，四氫呋喃，丙酮，乙基甲基酮等。這些堿的例子包括氫化鈉，叔丁氧鉀，碳酸鉀，碳酸鈉等。這些烷基化劑例子包括取代鹵化物(如氯化物，溴化物，碘化物等)，取代磺酸酯(如對甲苯磺酸酯等)。反應條件可根據(jù)堿和烷基化劑的綜合情況變化。反應在冰冷卻至室溫條件下進行1-10小時比較有利。
在所說的烷基化中，根據(jù)待烷基化N原子位置的不同，通常可得到(I)和(I)兩種異構體的混合物。雖然化合物(I)和(I)的產(chǎn)量比率隨所用反應條件和苯并咪唑環(huán)上的取代基而變化，但這兩種化合物很容易按常規(guī)分離和/或提純法分別制成純產(chǎn)品(如用重結晶法，柱色譜等)。
如流程B所示，腈化合物(Ia)與各種疊氮化物反應而形成四唑化合物(Ib)。1mol化合物(Ia)用1-5mol疊氮化物。反應在溶劑中按常規(guī)方法進行，溶劑用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲苯，苯等。這樣的疊氮化物的例子包括疊氮化三烷基錫(如疊氮化三甲基錫，疊氮化三丁基錫，疊氮化三苯基錫等)，疊氮化氫及其銨鹽等。在應用有機錫疊氮化合物時，按化合物(Ia)計，用1-4mol疊氮化物，反應在甲苯或苯中回流加熱條件下進行1-4天。應用疊氮化氫及其銨鹽時，按化合物(Ia)計，用1-5mol疊氮化鈉和氯化銨或叔胺(如三乙胺，三丁胺等)，反應在二甲基甲酰胺中約100-120℃進行1-4天。反應過程中，優(yōu)選加適量疊氮化鈉和氯化銨促進反應。在這種情況下，加適量疊氮化合物有時可觀察到反應時間和產(chǎn)量方面的改進。
如流程C所示，酯(Ic)在堿存在下水解成羧酸(Id)。這一反應通常在溶劑，如醇水溶液中進行(如用甲醇，乙醇，甲基纖維素等)，堿用量約為1-3mol/1mol化合物(Ic)。這些堿的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀等。反應在室溫至約100℃進行約1-10小時，優(yōu)選約在溶劑沸點下進行約2-5小時。
如流程D所示，將苯二胺(IV)與原碳酸烷基酯反應可得2-烷氧基衍生物(Ie)。反應在酸存在下相對化合物(IV)用約1-3mol原碳酸烷基酯進行。這些原碳酸烷基酯例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等的原碳酸酯。用乙酸或對甲苯磺酸等可促進反應而使閉環(huán)化合物產(chǎn)量提高。作為反應溶劑，可用鹵代烴和醚，但通常不用溶劑進行反應更方便。反應通常在約70-100℃進行約1-5小時。在該反應中，生成二烷氧亞氨基化合物中間產(chǎn)物，然后可在反應體系中的酸存在下將其閉環(huán)成2-烷氧基化合物(Ie)。還可分出反應中間產(chǎn)物后在酸存在下將其閉環(huán)反應成2-烷氧基化合物(Ie)。
如流程E所示，苯二氨基化合物(IV)與各種反應劑反應成2-酮化合物(或2-羥基化合物)(If)。該反應中1mol化合物(IV)用約1-5mol羰基化劑(如脲，碳酸二乙酯，雙(1-咪唑基)酮等)進行，通常用鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿等)，醇(如甲醇，乙醇等)或酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)。
如流程F所示，2-羥基化合物(If)可選擇性地用米爾文試劑0-烷基化而成2-烷氧基化合物(Ig)。反應中米爾文試劑用量以化合物(If)計為約1-3mol，溶劑通常用鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿等)或醚(如甲醚，乙醚等)。這類米爾文試劑例子包括三甲基氧鎓氟硼酸鹽(Me3O+BF4-)，三乙基氧鎓氟硼酸鹽(Et3O+BF4-)等。優(yōu)選按文獻〔H.Meerwein，Org.Syn.46，113和120(1966)〕所述方法就地制得后應用。反應優(yōu)選于約室溫至所用溶劑沸點下進行約2-20小時。
如流程G所示，苯二氨基化合物(IV)與各種反應試劑在有機溶劑中反應而得2-巰基化合物(Ih)。以1mol苯二氨基化合物(IV)計，可用約1-3mol硫代羰基化劑(如二硫化碳，硫脲，黃原酸鉀等)或異硫氰酸酯(如異硫氰酸甲酯，異硫氰酸乙酯等)。作為反應溶劑，可用醇(如甲醇，乙醇等)，酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)等。反應優(yōu)選從室溫至所用溶劑沸點溫度下進行約5-20小時。
如流程H所示，2-巰基化合物(Ih)在有機溶劑中于堿存在下反應成烷基硫代化合物(Ii)。反應中相對于1mol化合物(Ih)，應用約1-3mol堿和約1-3mol烷基化劑，反應通常在溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈，丙酮，甲基乙基酮，乙醇，甲醇和水中進行。作為堿，可用氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，叔丁氧鉀，氫氧化鉀等。作為烷基化劑，可用如鹵化物(如甲基碘，乙基碘，丙基碘，丁基碘及其溴化物或氯化物)。反應通常在冰冷卻至所用溶劑沸點溫度下進行，當然，反應條件可隨所用堿，烷基化劑和溶劑而變化。
如流程I所示，苯二胺(IV)可與異硫氰酸酯反應成硫脲化合物(V)后，脫硫環(huán)化成2-取代氨基化合物(Ij)。反應中相對于1mol化合物(IV)，應用約1-3mol異硫氰酸酯，反應通常在鹵代烴(如氯仿，二氯甲烷等)，醚(如四氫呋喃，二噁烷等)，芳烴(如苯，甲苯等)，醇(如甲醇，乙醇等)，乙腈，二甲基甲酰胺或其它溶劑中進行。也可不用這些溶劑進行反應。這些異硫氰酸酯例子包括異硫氰酸甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯等。反應優(yōu)選在室溫至約50℃下進行約10-60小時。脫硫-環(huán)化可按下述方式進行。
在鹵代烴中相對于1mol上述得到的硫脲(V)應用約1-3mol金屬鹵化物(如HgCl2)進行。反應優(yōu)選在室溫至所用溶劑沸點溫度下進行約3-10小時。反應也可相對于1mol硫脲(V)在醇(如甲醇或乙醇)中用約1-3mol甲基碘進行，優(yōu)選在室溫至約溶劑沸點溫度下進行約3-15小時。
如流程I′所示，易于用化合物(If)制得的2-鹵代化合物(V′)可與各種親核反應試劑反應成化合物(I)。反應可按已知文獻(如D.Harrison和J.J.Ralph，J.Chem.Soc，1965，236)所述方法進行?；衔?If)與鹵化劑(如氧氯化磷，三氯化磷等)反應成2-鹵代化合物(V′)，然后與各種親核試劑(如醇，硫醇，胺等)在適宜有機溶劑中反應成化合物(I)′。反應條件可隨所用親核反應試劑而變化。與醇反應時，優(yōu)選用醇和鈉所成之醇鹽(甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉等)。作為反應溶劑，可用親核試劑所用醇。相對于1mol化合物(V′)，可用2-5mol醇鹽。反應通常在大約所用溶劑沸點下進行約1-3小時較有利。在與胺反應時，相對于1mol化合物(V′)，可用約3-10mol胺。作為反應溶劑，可用醇(如乙醇等)，但也可用過量胺。反應通常在約溶劑沸點至150℃溫度下進行約1-10小時較好。在與硫醇反應時，相對于1mol化合物(V′)，可用約3-10mol胺。作為反應溶劑，可用醇(如乙醇等)，但也可用過量胺。反應通常在約溶劑沸點至150℃溫度下進行約1-10小時較好。在與硫醇反應時，相對于1mol化合物(V′)可用約2-5mol硫醇。反應可優(yōu)選相對于化合物(IV)約1-3mol堿(如碳酸鈉，碳酸鉀等)存在下進行。溶劑例子包括乙腈，醇，鹵化烴(如氯仿，二氯乙烷等)，醚(如四氫呋喃，二噁烷等)或酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等)。反應優(yōu)選在50℃至約溶劑沸點溫度下進行約1-5小時。
如流程I″所示，化合物(Ih)可與氧化劑(如間氯過苯甲酸等)反應生成亞砜或砜化合物(Ih′)后與各種親核試劑(如醇，胺，硫醇等)反應成化合物(I)?；衔?Ih)氧化成亞砜或砜化合物(Ih′)的反應優(yōu)選在溶劑 包括鹵化烴(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等)，醚(如四氫呋喃，二噁烷等)及其它溶劑中進行。這些氧化試劑例子包括有機過酸，如間氯過苯甲酸，N-鹵代琥珀酰亞胺，如N-溴琥珀酰亞胺等。一般來說，與化合物(Ih)相比，氧化試劑可用等量或稍為過量。1mol氧化試劑可制成亞砜，2mol氧化試劑可制成砜化合物(Ih′)。反應優(yōu)選在約冰冷卻溫度至室溫溫度下進行約3-10小時。
化合物(Ih′)反應成化合物(I)的反應可按與流程I′所述基本相同的方式進行。
如流程J所示，羧酸(Ik)可用羧酸酯化合物(Ij)堿性水解而形成。反應相對于1mol化合物(Ij)可用約1-3mol堿，反應在溶劑，如含水醇(如甲醇，乙醇，甲基纖維素等)水溶液中進行。這些堿的例子包括氫氧化鈉，氫氧化鉀等。反應在室溫至約100℃溫度下進行約1-10小時，優(yōu)選在約所用溶劑沸點下進行約3-5小時。
如流程K所示，保護的四唑衍生物(Il)脫保護基成化合物(Im)。脫保護基條件取決于所用保護基(R)。R為三苯甲基，2-四氫吡喃基，甲氧甲基，乙氧甲基等，可在含約0.5N-2N鹽酸或乙酸的醇(如甲醇，乙醇等)水溶液中于約室溫下方便地進行約1-10小時反應。
如流程L所示，在堿存在下保護四唑基后保護羧基而得酯化合物(Ip)，之后在酸性條件下脫保護基而得化合物(Iq)。在用化合物(In)所得化合物(Io)的反應中，相對于1mol化合物(In)而用約1-1.5mol烷基化劑。所用反應溶劑例子包括鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷，醚，如二噁烷和四氫呋喃，乙腈，吡啶等。這些堿例子包括碳酸鉀，碳酸鈉，三乙胺，吡啶等。這些烷基化劑例子包括鹵化物，如三苯甲基氯和甲氧甲基氯等。雖然反應條件可隨堿和烷基化劑綜合情況而變化，但優(yōu)選用三苯甲基氯在二氯甲烷中于三乙胺存在下和冰冷卻至室溫溫度下進行約1-3小時反應。在用所得化合物(Io)制取化合物(Ip)的反應中，相對于1mol化合物(Iq)，烷基化劑用量約1-3mol。反應溶劑例子包括酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亞砜，丙酮，乙基甲基酮等。堿例子包括碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，叔丁氧鉀等。這些烷基化劑例子包括鹵化物，如碳酸環(huán)己基1-碘乙基酯，碳酸乙基1-碘乙基酯，新戊酰氧甲基碘等。雖然反應條件可隨所用堿和烷基化劑綜合情況而變化，但優(yōu)選讓化合物(Io)在DMF中反應，其中在碳酸鉀存在下加烷基化劑，反應溫度約室溫，時間約30分鐘至1小時。
所得化合物(Ip)脫保護基反應優(yōu)選按類似于反應(K)的方式進行。盡管用三苯甲基作四唑基的保護基，但優(yōu)選在甲醇或乙醇中進行反應，其中加1N-HCl，約室溫下進行約30分鐘至1小時。
上述反應(A)至(L)所得反應產(chǎn)物很容易按常規(guī)方法，如溶劑蒸發(fā)，水或有機溶劑萃取，濃縮，中和，重結晶，蒸餾，柱色譜等法進行分離和/或提純?？砂闯Ｒ?guī)方法，如重結晶和柱色譜法將反應流程A-L所得化合物(I)從反應混合物中分離和/或提純而得結晶產(chǎn)品。
上述反應方法(A)至(L)所得化合物可呈藥理或生理允許酸或堿的溶劑化物或鹽(包括加成鹽)的形式。這些鹽包括，但不僅限于以下物質無機酸(如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸)。有機酸(如乙酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，抗壞血酸，乳酸，對甲苯磺酸，甲烷磺酸，富馬酸，酒石酸和馬來酸)的鹽。其它鹽包括銨，堿金屬或堿土金屬，如鈉，鉀，鈣或鎂鹽或有機堿(如三烷基胺，二芐基胺，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基嗎啉等)的鹽。
按照常規(guī)方法，可將化合物(I)與無毒，生理或藥理允許的酸或堿制成鹽，如無機酸鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽或硝酸鹽，根據(jù)具體化合物，可成有機酸鹽，如乙酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽或馬來酸鹽，與堿金屬成鹽，如鈉鹽或鉀鹽，或與堿土金屬成鹽，如鈣鹽。
為合成這些化合物(I)，可先按如以下文獻中所述方法或其類似方法，即下述反應(M)，(N)，(O)和(P)合成原料化合物(II)和(IV)。(1)P.N.Preston，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.40，ed.by P.N.Preston，John Wiley&Sons Inc.，New York(1981)，pp.1-286，(2)E.S.Schipper and A.R.Day，Heterocyclic Compounds，Vol.5，ed.by R.C.Elderfield，John Wiley&Sons Inc.，New York(1965)，pp.194-297，(3)N.J.Leonard，D.Y.Curtin，&K.M.Beck，J.Am.Chem.Soc.69.2459(1947)，(4)S.Weiss，H.Michaud，H.Prietzel，&H.Kromer，Angew.Chem.85，866(1973)，(5)W.B.Wright，J.Heterocycl.Chem.，2，41(1965)，(6)A.M.E.Omar，Synthesis，1974，41，(7)D.J.Brown&R.K.Lynn，J.Chem.Soc.(Perkin I)，1974，349，(8)J.A.Van Allan&B.D.Deacon，Org.Syn.，30，56(1950)，(9)S.P.Singh，S.S.Parmar&B.R.Pandey，J.Heterocycl.Chem.，14，1093(1977)，(10)S.Nakajima，I.Tanaka，T.Seki&T.Anmo，Yakugaku Zasshi，78，1378(1959)，(11)K.Seno，S.Hagishita，T.Sato&K.Kuriyama，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1984.2013，(12)D.R.Buckle et al.，J.Med.Chem.，30，2216(1987)，(13)R.P.Gupta，C.A.Larroquette&K.C.Agrawal，J.Med.Chem.，25，1342(1982)，etc.
流程M 〔其中R2，R1，A，X和n如上述；R3為1-4碳低級烷基〕。流程M′ 其中R3，R2，R1，A，Z，X和n如上述。
流程M和M′表明了合成本發(fā)明化合物(I)時所用重要中間產(chǎn)物制法。
這些化合物可按上述文獻制得?；衔?VI)可用庫爾提斯反應轉化成氨基甲酸化合物(X)后烷基化并隨之讓硝基還原成二氨基化合物(IV)。在化合物(VI)至化合物(X)的重排過程中，化合物(X)可按常規(guī)的庫爾提斯重排方法高產(chǎn)量地制得酰氯(VII)→酸疊氮化物(VIII)→異氰酸酯(IX)→化合物(X)?；衔?VI)可方便地在DMF中三乙胺存在下用二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)加熱經(jīng)酸疊氮化物(VIII)而成異氰酸酯(IX)后再經(jīng)醇反應成高產(chǎn)量化合物(X)。所得化合物(X)按流程A相同方式烷基化成化合物(XI)。
反應時，可方便地在乙腈中于作為堿的碳酸鉀存在下將反應混合物回流加熱約4-6小時?；衔?XI)在含無機酸(如鹽酸，硫酸等)或有機酸(如三氟乙酸等)的醇中回流加熱約1-2小時而形成化合物(XII)。在硝基化合物(XII)還原成二氨基化合物(IV)的過程中可用各種還原劑(如阮內鎳，四氯化錫等)。其中最方便的是用氯化鐵和肼水合物在醇中的混合物。而且，可按除上述而外的各種工藝制得化合物(IV)。
市售或易于按現(xiàn)有技術中已知方法制成的化合物(X′)優(yōu)選與胺(IIIb)在有機溶劑(如醇，醚，鹵代烴，酰胺等)中于堿(如碳酸鉀，碳酸鈉，胺等)存在和約溶劑沸點至100℃下反應約5-20小時。
易于將化合物(X)酸處理制成的化合物(X″)可在脫水條件，包括共沸除去水(或在脫水劑存在下)于有機溶劑(如醚，鹵代烴，芳烴等)中縮合后與還原劑(如NaCNBH3等)反應成化合物(XII)。用常用酸或堿催化劑可促進脫水條件下的縮合。
化合物(X″)可與酰氯(IIId)，優(yōu)選在堿(如吡啶，三乙胺，二甲基氨基吡啶等)存在下于有機溶劑(如鹵代烴，吡啶等)中室溫至約溶劑沸點溫度下反應約2-20小時成酰胺(XI′)。所得酰胺(XI′)與還原劑(如氫化鈉鋁，雙(2-甲氧乙氧基)鈉氫化鋁等)反應成二氨基化合物(IV)。
流程N 〔其中每一基團如上述〕。
流程O 〔其中每一基團如上述〕。
流程 〔其中每一基團如上述〕。
原料化合物(III)中，n為1的化合物(III)即化合物(IIIa)是市售品或易于按文獻如下述文獻所述方法將化合物(XV)鹵甲基化而制得1)J.R.E.Hoover，A.W.Chow，R.J.Stedman，N.M.Hall，H.S.Greenberg，M.M.Dolan and R.J.Feriauto，J.Med.Chem.，7，245(1964)，2)R.J.Stedman，J.R.E.Hoover，A.W.Chow，M.M.Dolan，N.M.Hall and R.J.Feriauto，J.Med.Chem.，7，251(1964)，3)H.Gilman and R.D.Gorsich，J.Am.Chem.Soc.，78，2217(1956)，4)M.Orchin and E.Oscar Woolfolk，J.Am.Chem.Soc.，67，122(1945)，etc.Q 〔其中每一基團如上述〕。
化合物(IIIa′)也很容易按流程R所示的L.N.pridgen，L.Snyoler和J.Prol，Jr.，J.Org.Chem，54，1523(1989)中所述方法制得，然后鹵化(R12＝Me)或鹵甲基化(R12＝H)。
流程R 〔其中R12為氫或甲基〕。
而且，原料化合物(III)中，n為2的化合物(III)，即化合物(IIIb)可按反應(S)用化合物(IIIa)制得。
流程S 〔其中每一基團如上述〕。
這樣制成的化合物及其鹽毒性低，可極其有效地抑制血管緊張素II的血管收縮和高血壓作用，對動物，特別是哺乳動物(如人類，狗，兔，鼠等)產(chǎn)生低血壓作用，因此不僅可用作為高血壓藥，而且可作為循環(huán)系統(tǒng)疾病藥，如治療心力衰竭(心肥大，心機能不全，心機梗塞形成或其它疾病)，中風，大腦卒中，腎病和腎炎。本發(fā)明式(I)化合物及其鹽可強烈抑制血管緊張素II引起的血管收縮和高血壓，因此對動物，更具體地講是哺乳動物(如人類，狗，豬，兔，鼠等)具有強有力的抗高血壓活性。而且，本發(fā)明化合物(I)及其鹽毒性極低，臨床不僅用來治療高血壓，而且還可用來治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，如心腦疾病，中風，腎衰竭，腎炎等。
藥用時，化合物(I)及其鹽用藥方式可有口服，腸胃外用藥，噴吸，直腸用藥或局部用藥，且采用藥物組合物或配方形式給藥(如粉劑，粒劑，片劑，丸，膠囊，注射液，糖漿，乳劑，酏劑，懸浮液，溶液等)，其中可單獨用至少一種這類化合物，或與藥用載體、佐藥、媒介物、賦形劑和/或稀釋劑混用。藥物組合物可按常規(guī)方法配制。所謂腸胃外給藥，包括皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內注射或輸液?？勺⑸渲苿?，如無菌注射水或油懸浮液可按已知方法用適宜分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可為無菌注射液或懸浮液，其中用腸胃外無毒稀釋劑或溶劑，如水溶液。可用的合適載體或溶劑有水，林格氏溶液和等滲氯化鈉液。另外，無菌不易揮發(fā)油也可作為溶劑或懸浮介質。為此可用任何牌號的不易揮發(fā)油或脂肪酸，包括天然的，合成的或半合成脂肪油或酸，以及天然的、合成的或半合成的單、雙或三甘油酯。
直腸用藥的栓劑可通過將藥與合適非刺激性賦形劑(如用可可油和聚乙二醇)混合而制成，所述賦形劑在常溫下呈固體，但在直腸溫度下呈液體，因此可在腸中溶化而釋放出藥物?？诜腆w劑型包括上述粉、粒、片、丸和膠囊。在這些固體劑型中，活性化合物可混用至少一種添加劑，如蔗糖，乳糖，纖維素，甘露糖醇，麥芽糖，糊精，淀粉，瓊脂，藻酸鹽，幾丁質，脫乙酰殼多糖，果膠，黃蓍膠，阿膠，明膠，膠原，酪蛋白，清蛋白以及合成或半合成聚合物或甘油酯。如常見的那樣，這些劑型可包括惰性載體以外的其它物質，如潤滑劑，如硬脂酸鎂，防腐劑，如Parabens和山梨酸，抗氧化劑，如抗壞血酸，α-生育酚和半胱氨酸，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩沖劑，增甜劑，香料和增香劑。片和丸可另外加外涂層而制得。
口服液體劑型包括藥用乳劑，糖漿，酏劑，懸浮劑，溶液，含現(xiàn)有技術中常用的稀釋劑，如水。
任何特定病人的具體劑量取決于各種因素，包括所用化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，服藥時間，服藥方式，分泌速度，藥物組合和具體病情。劑量隨接受治療的疾病，癥狀，對象和用藥途徑而變化，用作成人治療制劑時，口服日劑量1-50mg或靜脈注射1-30mg，可一次或分2-3次用藥。例如，用于治療成人的大部分高血壓時，優(yōu)選以適當量，如約10-100mg/天口服活性成分或靜脈注射約5-50mg活性成分。優(yōu)選每天分2或3次等劑量服用活性成分。
下述實例詳述本發(fā)明，并不能理解為是對本發(fā)明化合物的限制。
實例以下配方例，制備例，試驗例和參考例旨在詳述本發(fā)明，但決不應理解為是對本發(fā)明的任何限制。
本文所用縮寫如下Me甲基，Et乙基，Tet四唑基，cycl環(huán)，Pr丙基，Bu丁基，pen戊基，Bu丁基，Hex己基，Hep庚基，ph苯基，DMF二甲基甲酰胺和THF四氫呋喃。
配方例本發(fā)明化合物用作循環(huán)系統(tǒng)衰竭，如高血壓，心臟病，卒中，腎病等治療用藥時，可采用以下配方1.膠囊(1)2-乙氧基-1-〔〔2 ′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸10mg(2)乳糖 90mg(3)細晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg1個膠囊 180mg(1)，(2)，(3)和-半的(4)混合造粒。向粒中加(4)的剩余部分，再將全部制劑填入明膠膠囊中。
2.片劑(1)2-乙氧基-1-〔〔2 -(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)細晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg1片 230mg
將(1)、(2)、(3)、三分之二的(4)和(5)的一半混合造粒。向粒中加(4)和(5)的剩余部分，再壓制成粒。
3.注射液(1)2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二鈉鹽 10mg(2)肌醇 100mg(3)芐醇 20mg1安瓿 130mg將(1)、(2)和(3)溶于蒸餾水中制成2ml體積的注射液，再注入安瓿中。整個工藝在無菌條件下進行。
4.膠囊(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧羰氧基)乙基酯 10mg(2)乳糖 90mg(3)細晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg1個膠囊180mg將(1)、(2)、(3)和一半的(4)混合造粒。向粒中加(4)的剩余部分，再將全部制劑填入明膠膠囊中。
5.片劑(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧羰氧基)乙基酯10mg
(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)細晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg1片230mg將(1)，(2)，(3)，三分之二的(4)和-半的(5)混合造粒。向粒中加(4)和(5)的剩余部分，再壓制成粒。
6.注射液(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二鈉鹽 10mg(2)肌醇 100mg(3)芐醇 20mg1安瓿130mg將(1)、(2)和(3)溶于蒸餾水中制成2ml體積的注射液，再將其注入安瓿中。整個工藝在無菌條件下進行。
參考例12-丙氧苯并咪唑向鄰苯二胺(2g)的原碳酸丙酯(5ml)溶液中加乙酸(1.1ml)，溶液80℃攪拌3小時。向反應混合物中加乙酸乙酯，溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后干燥(Na2SO4)，再濃縮至干。濃縮物用硅膠柱色譜提純得到晶體。在乙酸乙酯-苯中重結晶得無色晶體(1.54g，47％)，m.p.163-164℃。
參考例22-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯
3-硝基苯二酸(35g)的乙醇(300ml)中的混合物〔含濃硫酸(20ml)〕回流加熱24小時。溶劑真空蒸發(fā)，剩余物倒入冷水(700ml)中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機層用水洗滌并用碳酸鉀水溶液搖沉。水層用鹽酸調成酸性，混合物用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌后干燥，再蒸出溶劑。所得固體(29g，74％)不經(jīng)提純而用于后續(xù)反應。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，4.47(2H，q)，7.70(1H，t)，8.40(2H，d)，9.87(1H，brs)IR(Nujol)cm-11725，1535，1350，1300，1270參考例32-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯將2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(23.9g)和亞硫酰(＝)氯(12ml)的苯(150ml)混合物回流加熱3小時。反應混合物濃縮至干。所得酰氯(26g，同理論量)溶于二氯甲烷(20ml)中。溶液滴加入疊氮化鈉(9.75g)在二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的混合物中，同時充分攪拌。反應混合物倒入乙醚-己烷(3∶1，20ml)和水(250ml)的混合物中，以分成兩層。有機層用水洗后干燥，再蒸出溶劑。剩余物溶于叔丁醇中，溶液攪拌條件下逐漸加熱，然后回流加熱2小時。反應混合物真空濃縮而得油狀產(chǎn)品(30g)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t)，1.53(9H，s)，4.43(2H，q)7.23(1H，t)，8.03-8.27(2H，m)，9.70(1H，brs)IR(Neat)cm-13320，2980，1740，1585，1535，1500，1440，1375，1265，1155
制備例12-〔〔2′-氰基聯(lián)苯基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸乙酯在冰冷攪拌的同時，向2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(20g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加氫化鈉(礦物油中60％分散液，2.8g)。混合物室溫攪拌20分鐘，向混合物中加4-(2-氰基苯基)芐基溴(18g)和碘化鉀(360mg)，然后回流加熱10小時。溶劑蒸發(fā)至干，剩余物分配在水(250ml)和乙醚(200ml)中。有機層用水洗后干燥并濃縮而得黃色漿料。將漿料溶于三氟乙酸(60ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，溶液室溫下攪拌1小時。反應混合物濃縮至干，向剩余物中加乙醚(200ml)而得晶體。過濾收集晶體，乙醚洗滌得淺黃色晶體(22.1g，85％)，m.p.118-119℃。1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t)，4.23(2H，s)，4.37(2H，q)，6.37(1H，t)，7.33-7.83(9H，m)，7.97-8.20(2H，m)IR(Nujol)cm-13280，2220，1690，1575，1530，1480，1450，1255，1105，755制備例23-氨基-2-〔〔2 -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯向2-〔〔2 ′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕硝基苯甲酸乙酯(10.4g)的乙醇(50ml)溶液中加二氯化錫二水合物(28.1g)，混合物80℃攪拌2小時。溶劑蒸發(fā)至干。向剩余物的乙酸乙酯(300ml)冰冷混合物中滴加2N NaOH(500ml)，同時進行攪拌。水層用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。合并有機層，水洗后干燥。溶劑蒸發(fā)至干，剩余物硅膠柱色譜提純而得晶體。乙酸乙酯-己烷重結晶而得無色晶體(7.3g，79％)，m.p.104-105℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，4.23(2H，s)，4.27(2H，q)，6.83-6.93(2H，m)，7.35-7.55(7H，m)，7.64(1H，dt)，7.76(dd)IR(KBr)cm-13445，3350，2220，1680，1470，1280，1240，1185，1160，1070，1050，1020，805，750制備例31-〔(2 ′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-甲氧苯并咪唑-7-羧酸乙酯將乙酸(0.2g)加入3-氨基-2-〔〔2 ′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯(1.1g)的原碳酸甲酯(5ml)溶液中?；旌衔?0℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，濃縮物再用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。真空蒸發(fā)溶劑而得晶體。
在乙酸乙酯-苯中重結晶而得無色晶體(1.09g，90％)，m.p.160-161℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t)，4.23(2H，q)，4.26(3H，s)，5.72(2H，s)，7.09(2H，d)，7.20(1H，t)，7.38-7.48(4H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.73-7.79(2H，m)IR(KBr)cm-13000，2220，1725，1560，1465，1440，1415，1285，1250，1220，1040，760，750，740
制備例41-〔(2 ′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙氧苯并咪唑-7-羧酸乙酯將乙酸(0.2g)加入3-氨基-2-N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基苯甲酸乙酯(1.0g)的原碳酸乙酯(5ml)溶液中。混合物80℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，并將濃縮物溶于乙酸乙酯中。溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。溶劑蒸發(fā)而得晶體。乙酸乙酯-苯重結晶而得晶體(0.79g，69％)，m.p.131-132℃。
元素分析C26H23N3O3C(％) H(％)N(％)計算值 73.39 5.45 9.88分析值 73.36 5.42 9.831H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.49(3H，t)，4.24(2H，q)，4.68(2H，q)，5.72(2H，s)，7.10(2H，d)，7.19(1H，t)，7.38-7.46(4H，m)，7.56-7.66(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)IR(KBr)cm-12220，1720，1550，1480，1430，1280，1245，1215，1040，760，740制備例51-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-丙氧苯并咪唑-7-羧酸乙酯將乙酸(0.2g)加入3-氨基-2-N-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯的原碳酸丙酯(5ml)溶液中?；旌衔?0℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，并將濃縮物溶于乙酸乙酯中。溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑得到晶體。用乙酸乙酯-苯重結晶得到無色晶體(0.72g，68％)，m.p.90-92℃。
元素分析C27H25N3O3C(％) H(％)N(％)計算值 73.79 5.73 9.56分析值 73.84 5.79 9.541H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.25(3H，t)，1.80-1.97(2H，m)，4.24(2H，q)，4.57(2H，q)，5.72(2H，s)，7.11(2H，d)，7.19(1H，t)，7.38-7.46(4H，m)，7.56-7.66(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)IR(KBr)cm-12220，1725，1550，1480，1460，1430，1370，1280，1245，1210，1115，1040，760，750，740制備例61-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-巰基苯并咪唑-7-羧酸乙酯將乙醇(50ml)、3-氨基-2-N-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基〕氨基〕-苯甲酸乙酯(5.6g)和氧乙基二硫代碳酸鈉的混合物在回流下加熱8小時。濃縮反應混合物，將殘余物溶在水中。用鹽酸調節(jié)溶液至PH＝3-4。過濾收集析出的晶體，隨后在乙醇中重結晶得黃色晶體(5.0g，80％)，m.p.225～227℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，t)，4.12(2H，q)，5.90(2H，brs)，7.08(2H，d)，7.27(1H，t)，7.38-7.59(6H，m)，7.76(1H，dt)，7.92(1H，dd)IR(KBr)cm-12210，1720，1460，1440，1420，1375，1335，1265，1180，1135，1115，1100，985，760，740參考例42-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯將甲醇(50ml)、2-〔〔(2 ′-氰基聯(lián)苯基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酸乙酯(5g)和氫化鈉(60％分散在礦物油中，1.62g)的混合物在室溫下攪拌1天。濃縮反應混合物，將殘余物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，隨后用氯仿萃取。有機層用水洗滌，干燥并濃縮至干得晶體。在乙酸乙酯-己烷中重結晶得淺黃色晶體(3.98g，83％)，m.p.106～108℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.97(2H，brs)，4.23(2H，s)，6.40(1H，brs)，6.88-6.91(2H，m)，7.34-7.55(7H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.2，7.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)IR(KBr)cm-13410，3350，2225，1695，1485，1470，1290，1200，780，760制備例71-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯將乙酸(0.37g加到由原碳酸乙酯(5ml)和3-氨基-2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯(2.03g)組成的溶液中，混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至干，殘余物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該溶液。在真空下蒸發(fā)溶劑得晶體。在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色晶體(2.01g，86％)，m.p.168.5～169.5℃。
元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 72.98； 5.14； 10.21分析值 72.71； 5.12； 9.971H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45-7.59(5H，m)，7.69-7.80(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)IR(KBr)cm-12225，1725，1550，1480，1430，1350，1280，1250，1040，760，750參考例52-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-乙基硫脲基)苯甲酸乙酯將由3-氨基-2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氯基〕苯甲酸乙酯(1.61g)、異硫氰酸乙酯(1.5ml)和乙醇(1ml)組成的混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌溶液，干燥，濃縮至干得晶體。在乙酸乙酯-己烷中重結晶得淺黃色晶體(1.92g，91％)，m.p.108～110℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15(3H，t)，1.40(3H，t)，3.50-3.70(2H，brs)，4.37(2H，q)，4.56(2H，d)，6.07(1H，t)，6.78(1H，t)，7.19-7.24(1H，m)，7.38-7.53(6H，m)，7.63(1H，dt)，7.72-7.76(1H，m)，7.99(1H，dd)，8.29(1H，brs)IR(KBr)cm-13375，3320，3150，2975，2220，1740，1680，1540，1510，1450，1300，1225，1180，1150，760，750參考例62-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-丙基硫脲基)苯甲酸乙酯按與參考例5基本相同的方法，由3-氨基-2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸乙酯(1.6g)、異硫氰酸丙酯(1.5ml)和乙醇(1ml)得到所需標題化合物，為一淺黃色漿狀物(2.0g，98％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.40(3H，t)，1.48-1.67(2H，m)，3.42-3.68(2H，brs)，4.37(2H，q)，4.56(2H，d)，6.13(1H，t)，6.78(1H，t)，7.21-7.25(1H，m)，7.36-7.53(6H，m)，7.64(1H，dt)，7.73-7.77(1H，m)，7.99(1H，dd)，8.20-8.40(1H，brs)IR(Neat)cm-13325，3175，2960，2930，2875，2220，1710，1690，1590，1475，1360，1175，1140，1090，1020，760制備例81-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙基氨基-苯并咪唑-7-羧酸乙酯將甲基碘(4.5g)加到由乙醇(50ml)和2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(乙基硫脲基)苯甲酸乙酯(1.8g)組成的溶液中。將混合物在回流下加熱12小時。向反應混合物加1N-HCl(60ml)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮至干并將濃縮物溶于乙酸乙酯中。溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑至干，殘余物用硅膠柱色譜純化得淺黃色漿狀物(0.96g，58％)。1H-NNR(200MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t)，3.48-3.62(2H，m)，4.09(1H，t)，4.23(2H，q)，5.57(2H，s)，7.15(1H，t)，7.25(2H，d)，7.40-7.77(8H，m)IR(Neat)cm-13400，3225，2975，2930，2210，1710，1610，1570，1480，1425，1365，1320，1270，1250，1210，11.30，1100，1060，770，750制備例91-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-丙基氨基-苯并咪唑-7-羧酸乙酯按與制備例8基本相同的方法，由在乙醇(50ml)中的2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-丙基硫脲基)苯甲酸乙酯(2.0g)和甲基碘(4.8g)的溶液得到所需標題化合物，為一淺黃色漿狀物(1.2g，65％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.25(6H，t)，1.52-1.70(2H，m)，3.42-3.52(2H，m)，4.12(1H，t)，4.25(2H，q)，5.58(2H，s)，7.16(1H，t)，7.29(2H，d)，7.41-7.78(8H，m)IR(Neat)cm-13400，3250，2975，2950，2890，2225，1715，1620，1590，1570，1480，1430，1370，1285，1220，1135，1070，760制備例101-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯將在甲醇(0.5ml)中的5.2M甲醇鈉溶液加到由甲醇(50ml)和1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.3g)組成的溶液中。在回流下將混合物加熱4小時。濃縮反應混合物，將濾收集析出的晶體。在甲醇中重結晶得無色棱晶(1.19g，85％)，m.p.149～150℃。C24H19N3O3的元素分析C(％) H(％)N(％)計算值 72.53；4.82；10.57分析值 72.38；4.93；10.441H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.75(3H，s)，4.26(3H，s)，5.69(2H，s)，7.09(2H，d)，7.23(1H，t)，7.37-7.46(3H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.72-7.78(2H，m)參考例72-〔〔(2′氰基聯(lián)苯-4-基〕氨基-3-(3-甲基硫脲基)苯甲酸甲酯按與參考例5基本相同的方法合成上述化合物(產(chǎn)率86％)，m.p.152～155℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.05-3.07(3H，brs)，3.92(3H，s)，4.58(2H，d)，6.04-6.08(1H，brs)，6.77(1H，t)，7.22-7.26(1H，m)，7.39-7.52(6H，m7.63(1H，dt)，7.75(1H，dd)，7.97(1H，dd)，8.28(1H，brs)IR(KBr)cm-13375，3325，3175，2220，1680，1590，1540，1500，1480，1450，1435，1265，1230，1190，1145，1050，830，760，740制備例111-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-甲基氨基苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例8基本相同的方法合成上述化合物，為一漿狀物(產(chǎn)率為42％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.11(3H，d)，3.73(3H，s)，4.22(1H，q)，5.54(2H，s)，7.17(1H，t)，7.27(2H，d)，7.41-7.79(8H，m)IR(Neat)cm-13400，3250，3025，2950，2220，1720，1625，1610，1580，1480，1410，1340，1280，1240，1210，1130，1060，750參考例82-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑在冰冷卻下，將氫化鈉(60％分散在礦物油中，0.24g)加到攪拌的由DMF(10ml)和2-丙氧基苯并咪唑(0.71g)組成的溶液中。將混合物攪拌20分鐘，向其中加入N-三苯甲基-5-〔2-(4-溴甲基聯(lián)苯基〕四唑(2.3g)，隨后在室溫下攪拌5小時。向反應混合物加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌有機層，干燥并濃縮至干。將濃縮物溶在甲醇(50ml)中，向其中加入1N-HCl(15ml)，隨后在60℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，向其中加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。用1NN9OH將混合物堿化并搖勻。將水層用1N-HCl調節(jié)至PH為3～4，然后用氯仿萃取。用水洗滌有機層，干燥并濃縮至干。濃縮物用硅膠柱色譜純化得晶體。在乙酸乙酯-甲醇中重結晶得無色晶體(0.58g，35％)，m.p.177～179℃(分解)。對C24H22N6O元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 70.23； 5.40； 20.47分析值 69.93； 5.43； 20.221H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.70-1.88(2H，m)，4.46(2H，t)，5.23(2H，s)，7.04-7.10(4H，m)，7.20(2H，d)，7.38-7.43(2H，m)，7.48-7.70(4H，m)IR(KBr)cm-11540，1535，1485，1475，1450，1425，1385，1285，1270，1040，980，755，745制備例122-丁基氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例8基本相同的方法，用〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(丁脲基)苯甲酸甲酯制備標題化合物。產(chǎn)率與理論產(chǎn)率相同。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.21-1.39(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，3.50-3.65(3H，brs)，3.92(3H，s)，4.56(2H，d)，6.08(1H，t)，6.78(1H，t)，7.21-7.30(1H，m)，7.39-7.54(6H，m)，7.64(1H，dt)，7.75(1H，dd)，7.98(1H，dd)，8.26(1H，brs)制備例132-(N-乙基甲基氨基)-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將氫化鈉(60％分散在礦物油中，0.13g)和DMF(5ml)的混合物在冰冷下攪拌5分鐘，向其中加入2-乙基氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.95g)，隨后攪拌10分鐘。向該混合物中加入甲基碘(0.2ml)，將混合物再攪拌20分鐘。向反應混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠柱色譜純化，得到的粗晶體在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色針狀晶體(0.88g，82％)，m.p.66～69℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.03(3H，s)，3.36(2H，q)，3.73(3H，s)，5.60(2H，s)，6.88(2H，d)，7.16(1H，t)，7.34-7.49(5H，m)，7.59(1H，dt)，7.73(1H，dd)，7.78(1H，dd)IR(KBr)cm-12210，1710，1540，1530，1435，1420，1385，1300，1275，1250，1005，760參考例91-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-7-羧酸甲酯向由甲醇(100ml)和2-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基氨基〕-3-甲氧羰基氨基苯甲酸甲酯(10.5g)組成的溶液中加入NaOMe(10g)，將混合物在回流下加熱20小時。用1N-HCl中和反應混合物并濃縮至干。殘余物用氯仿-水萃取。有機層用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將所得晶體在氯仿-甲醇中重結晶得無色針狀晶體(8.67g，89％)，m.p.250～253℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.65(3H，s)，5.35(2H，s)，7.04-7.16(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.48-7.59(4H，m)，7.76(1H，dt)，7.92(1H，dd)IR(KBr)cm-12210，1720，1690，1635，1430，1390，1270，1255，760，750，730，690參考例102-氯-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將由1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-7-羧酸甲酯(8.02g)和磷酰氯(30ml)組成的混合物在回流下加熱8小時。濃縮反應混合物，將所得殘余物倒入冰水中。用氯仿萃取該混合物。用水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)。所得殘余物用硅膠柱色譜純化得晶體，將其在氯仿-甲醇中重結晶得無色針狀晶體(2.2g，28％)，m.p.154～157℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.78(3H，s)，5.95(2H，s)，7.06(2H，d)，7.31(1H，t)，7.39-7.48(4H，m)，7.58-7.66(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，7.93(1H，dd)IR(KBr)cm-12240，1720，1480，1450，1440，1425，1370，1350，1290，1270，1200，1150，1120，1000，775，760，750參考例112-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基〕-3-甲氧羰基氨基苯甲酸甲酯向由3-氨基-2-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基〕苯甲酸甲酯(10g)和吡啶(50ml)組成的溶液中，在攪拌和冰冷下滴加氯甲酸甲酯(9.0ml)。混合物在室溫下攪拌3小時并濃縮，用乙酸乙酯萃取殘余物，用水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯-己烷中重結晶得淺黃色針狀晶體(10.5g，90％)，m.p.113～115℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.11(2H，d)，6.29(1H，brs)，7.09(1H，t)，7.40-7.80(10H，m)，8.19(1H，d)制備例141-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-嗎啉代苯并咪唑-7-羧酸甲酯將2-氯-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.8g)和嗎啉(15ml)的混合物在100℃下攪拌2小時，將反應混合物濃縮至干。用乙酸乙酯萃取殘余物，用水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)。將所得晶體在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色棱晶(0.69g，77％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.38(4H，t)，3.72(3H，s)，3.90(4H，t)，5.63(2H，s)，6.89(2H，d)，7.20(1H，t)，7.37-7.65(6H，m)，7.74(1H，dd)，7.82(1H，dd)IR(KBr)cm-12225，1715，1520，1440，1415，1280，1260，1220，1130，1120，1010，860，770，760，750制備例151-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲酯標題化合物按與制備例14基本相同的方法制備。產(chǎn)率為81％，m.p.119-121℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.62-1.77(6H，m)，3.31-3.36(4H，m)，3.73(3H，s)，5.58(2H，s)，6.88(2H，d)，7.15(1H，t)，7.35-7.49(5H，m)，7.56-7.64(1H，m)，7.73(1H，dd)，7.79(1H，dd)IR(KBr)cm-12225，1720，1530，1445，1410，1385，1305，1285，1265，1250，1130，1110，770，750參考例122-〔(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯向由乙腈(10ml)和2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.84g)組成的溶液中加入由4-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)溴代甲烷(1.9g)、乙腈(5ml)和碳酸鉀(0.86g)組成的溶液，反應混合物在回流下加熱20小時。濃縮反應混合物至干，所得的殘余物用乙酸乙酯和水萃取。有機層用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜純化得淺黃色漿狀物。將該漿狀物溶在乙醇(10ml)中，將在乙醇(4ml)中的20％鹽酸加到溶液中。反應混合物在室溫下攪拌22小時并濃縮至干。將殘余物溶在乙酸乙酯中，溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)得黃色漿狀物(1.39g，53％)。1H-NMR(200MHz，CHCl3)δ3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.21(2H，d)，6.72(1H，t)， 7.30(4H，d)， 7.36(1H，dd)，7.42(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.82(1H，dd)，8.00(1H，dd)，8.10(1H，dd)參考例133-氨基-2-〔(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲氨基〕苯甲酸甲酯按與制備例2基本相同的方法，由2-〔(2′-甲氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯制得標題化合物，為淺黃色漿狀物，產(chǎn)率為79％。1H-NMR(200MHz，CHCl3)δ3.63(3H，s)，3.80(3H，s)，3.97(2H，brs)，4.22(2H，d)，6.40(1H，brs)，6.82-6.92(2H，m)，7.23-7.44(7H，m)，7.53(1H，dt)，7.79-7.83(1H，m)IR(Neat)cm-13450，3360，2970，1730，1700，1470，1460，1450，1440，1290，1250，1200，770，750制備例162-乙氧基-1-〔(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羰酸甲酯按與制備例4基本相同的方法，由3-氨基-2-〔(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲氨基〕苯甲酸甲酯制備標題化合物，為無色片狀晶體，產(chǎn)率為72％，m.p.112～113℃。1H-NMR(200MHz，CHCl3)δ1.50(3H，t)，3.55(3H，s)，3.77(3H，s)，4.68(2H，q)，5.65(2H，s)，6.99(2H，d)，7.17(2H，d)，7.17(1H，t)，7.31-7.55(4H，m)，7.73(1H，dd)，7.77(1H，dd)IR(Neat)cm-11730，1710，1545，1470，1430，1380，1340，1320，1270，1250，1235，1210，1120，1080，1030，750，740，710制備例172-丁氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例7類似的方法制備標題化合物，為無色針狀晶體，產(chǎn)率為75％，m.p.74～75℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.35-1.54(2H，m)，1.77-1.90(2H，m)，3.76(3H，s)，4.60(2H，t)，5.69(2H，s)，7.10(2H，d)，7.17(1H，t)，7.43(4H，d)， 7.54-7.65(2H，m)，7.74(2H，dd)IR(KBr)cm-12220，1725，1560，1490，1470，1440，1395，1320，1295，1265，1245，1120，1050，1020，770制備例182-烯丙氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例7相同的方法制備標題化合物，為無色片狀晶體，產(chǎn)率為73％，m.p.118～119℃。制備例192-乙氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與參考例5基本相同的方法，用3-氨基-2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯制備2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-(3-乙硫脲基)苯甲酸甲酯，再用該化合物，按照制備例8的方法制備標題化合物，為無色晶體(3.2g，32％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t)，3.49-3.63(2H，m)，4.06(1H，t)，5.55(2H，s)，7.16(1H，t)，7.27(2H，d)，7.41-7.79(8H，m)IR(KBr)cm-13275，2225，1720，1620，1610，1580，1570，1480，1350，1275，1240，1215，1100，1070，770，760制備例202-氰基-4′-甲基聯(lián)苯20a)N-(2-甲氧基苯基)亞甲基環(huán)己胺將由茴香醛(21g)、環(huán)己胺(15g)和氯仿(100ml)組成的溶液在室溫下攪拌2小時并蒸發(fā)得棕色漿狀物(35g，理論產(chǎn)量)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.21-1.87(10H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.86(3H，s)，6.88-7.00(2H，m)，7.36(1H，m)，7.95(2H，dd)，8.75(1H，s)20b)4-甲基-2-聯(lián)苯基醛在輕微回流下，向由鎂(1.1g)和THF(3ml)組成的懸浮液中滴加由4-溴甲苯(7.5g)和THF(10ml)組成的溶液。將形成的格利雅試劑(Grignard reagent溶液滴加到冰冷的由N-(2-甲氧苯基)亞甲基環(huán)己胺(4.3g)和THF(30ml)組成的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨后在回流下加熱7小時。加入冰水后，用濃鹽酸酸化反應混合物。用乙酸乙酯萃取反應混合物并用1N鹽酸和水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物用硅膠柱色譜純化得淺黃色漿狀物(2.0g，51％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，7.28(4H，s)，7.42-7.51(2H，m)，7.63(1H，t)，8.02(1H，d)，10.00(1H，s)20c)2-氰基-4-甲基聯(lián)苯將吡啶(10ml)、4′-甲基-2-聯(lián)苯醛(2.0g)和羥基胺鹽酸鹽(1.0g)的混合物在室溫攪拌15分鐘，然后加入乙酸酐(4.1g)。將反應混合物在90～100℃下攪拌1小時并濃縮至干。將水加到殘余物中后，析出的晶體用過濾法收集，并將其在己烷中重結晶得無色針狀晶體(1.5g，79％)，1H-NMR(90MHZ，CDCl3)δ2.40(3H，S)，7.2-7.8(8H，m)按照上述的文獻，很容易將標題化合物轉化為化合物(IIIa′)。制備例212-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯向由甲醇(420ml)、3-硝基間苯二甲酸(211g)和原甲酸甲酯(127g)組成的懸浮液中，在攪拌下滴加濃硫酸(20ml)。將反應混合物在回流下加熱18小時并濃縮至干。將水(30ml)加至殘余物中后，將混合物在3～10℃下攪拌1小時。析出的晶體在乙酸乙酯-己烷中重結晶得淺黃色棱晶(185g，82％)，m.p.166～168℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.03(3H，s)，7.74(1H，t)，8.39(1H，dd)，8.42(1H，dd)制備例522-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯在室溫下，將聯(lián)苯磷?；B氮化物(11.3g)加到由2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯(7.23g)和DMF(50ml)組成的溶液中，然后滴加三乙胺(6.7ml)到攪拌的混合物中。在室溫下攪拌3小時后，將叔丁醇(54ml)加到攪拌的反應混合物中。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應混合物緩緩溫熱，然后在回流下加熱1小時并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物溶在乙酸乙酯中，并用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后干燥。經(jīng)蒸發(fā)溶劑后，將甲醇加到得到的殘余物中并冷卻混合物得無色晶體(6.7g，70％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.96(3H，s)，7.23(1H，t)，8.10(1H，dd)，8.17(1H，dd)IR(KBr)cm-13360，1730，1705，1580，1520，1490，1440，1365，1355，1310，1270，1240，1150，870，835，770，725，705制備例232-〔〔N-叔丁氧基羧基-N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯將由乙腈(10ml)、2-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(0.6g)、2-(4-溴甲基苯基)芐腈(0.54g)和K2CO3(0.2g)組成的溶液在回流下加熱4小時并濃縮至干。將水加到得到的殘余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)至干。用硅膠柱色譜純化殘余物得晶體，將其在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色棱晶(0.83g，85％)，m.p.153～154℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.35(9H，s)，3.70(3H，s)，4.63(1H，d)，4.80(1H，d)，7.23-7.29(3H，m)，7.39-7.53(6H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.75(1H，dd)，7.93(1H，dd)，7.99(1H，dd)，8.05(1H，dd)，8.11(1H，dd)IR(KBr)cm-12220，1700，1530，1390，1360，1315，1290，1160，765制備例242-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯將由2-〔〔N-叔丁氧羰基-N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯(0.49g)、20％Hcl-乙醇(3ml)和乙酸乙酯(3ml)組成的混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后，向殘余物中加入甲醇和飽和碳酸氫鈉水溶液得晶體。用過濾法收集該晶體并將其在氯仿-甲醇中重結晶得淺黃色晶體(6.3g，77％)，m.p.140～141℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，4.26(2H，m)，6.86(1H，t)，7.46(2H，d)，7.54-7.65(4H，m)，7.79(1H，d)，7.95(dd)，8.05-8.11(2H，m)，8.67(1H，t)制備例253-氨基-2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯將在甲醇(100ml)和THF(50ml)的混合物中的由2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯(10g)、Fecl3·6H20(0.1g)和活性碳(1g)組成的混合物在回流下加熱30分鐘。將水合肼(7.2ml)滴加到反應混合物中，然后將該混合物在回流下加熱14小時。不溶性物質用過濾法從反應混合物中除去，濾液濃縮至干。將碳酸氫鈉水溶液加到形成的殘余物中，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液用水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠柱色譜純化得晶體.將其在異丙基醚中重結晶得淺黃色針狀晶體(6.0g，64％)，m.p.110～111℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.97(2H，brs)，4.23(2H，d)，6.39(1H，t)，6.84-6.93(2H，m)，7.26-7.55(8H，m)，7.64(1H，dt)，7.77(1H，dd)制備例261-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯按照制備例3的方法，用3-氨基-2-〔〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕氨基〕苯甲酸甲酯和2，2，2-三氟乙基原碳酸酯制備標題化合物，為淺黃色晶體。產(chǎn)率為25％，m.p.143～145℃。對C25H18F3N3O3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.52； 3.90； 9.03分析值 64.35； 3.95； 8.981H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(3H，s)，5.01(2H，q)，5.74(2H，s)，7.13(2H，d)，7.23(1H，t)，7.38-7.47(4H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.72-7.78(2H，m)IR(KBr)cm-12225，1735，1550，1465，1430，1305，1280，1270，1250，1170，1060，770，750，745制備例271-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯向在乙醇(30ml)中的2-氯-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.0g)的溶液中加入乙醇鈉(0.17g)，將混合物在回流下加熱1小時，反應混合物濃縮至干。將得到的殘余物溶在乙酸乙酯中，溶液用水洗滌，然后干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜純化得標題化合物，為無色晶體(0.73g，70％)。1H-NMR和IR光譜表明本制備例的產(chǎn)品同在制備例4中獲得的產(chǎn)品完全相同。參考例142-(4-甲酰苯基)芐腈將二甲基亞砜(150ml)、2-(4-溴甲基苯基)芐腈(12g)和碳酸氫鈉(26g)的混合物在120℃和攪拌下加熱5小時。加水后，用乙酸乙酯萃取該混合物，萃取液用水洗滌、干燥并濃縮至干。殘余物用硅膠柱色譜純化得晶體，將其在氯仿-異丙醚中重結晶得無色針狀晶體(5.77g，63％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.49-7.58(2H，m)，7.67-7.84(4H，m)，8.00-8.05(2H，m)，10.10(1H，s)參考例152-(4-氨甲基苯基)芐腈將DMF(200ml)、2-(4-溴甲基苯基)芐腈(12g)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(15g)混合物在70℃下攪拌5小時。加水后，用二氯甲烷萃取混合物。用水洗滌萃取液，干燥并濃縮至干得晶體，將其在乙酸乙酯-異丙醚中重結晶得無色晶體。將水合肼(10ml)加到在甲醇(500ml)中的該晶體懸浮液中，將混合物回流12小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶在乙酸乙酯中并用1N-NaOH和水洗滌溶液。將有機層干燥、濃縮至干得晶體(14.2g，93％)。1H-NNR(200MHz，CDCl3)δ1.56(2H，brs)，3.88(2H，s)，7.27-7.78(8H，m)制備例282-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯將在甲苯(15ml)中的1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.7g)和疊氮化三甲基錫(0.7g)的混合物在回流下加熱4天。將反應混合物濃縮至干，在殘余物中加入甲醇(20ml)和1N-HCl(10ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘并用1NNaOH調節(jié)其PH至3～4。除去溶劑后，將殘余物在氯仿和水之間分配。用水洗滌有機層，干燥，蒸發(fā)溶劑至干得漿狀物。用硅膠柱色譜純化得晶體，將其在乙酸乙酯-苯中重結晶得無色晶體(0.35g，45％)。m.p.158～159℃。對C26H24N6O3元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 66.65； 5.16； 17.94分析值 66.61； 5.05； 17.841H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t)，1.43(3H，t)，4.02(2H，q)，4.30(2H，q)，5.57(2H，s)，6.71(2H，d)，6.83-6.96(4H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.40(1H，dd)，7.55-7.66(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)IR(KBr)cm-11720，1605，1540，1470，1430，1250，1040，750制備例292-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑7-羧酸將由乙醇(4ml)、2-乙氧基-1-〔〔2 ′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.24g)和1N-NaOH(1.5ml)組成的溶液在80℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，用水和乙酸乙酯萃取濃縮物。用1N-HCl調節(jié)水層至PH3～4得晶體，將其在乙酸乙酯-甲醇中重結晶得無色晶體(0.15g，67％)，m.p.183～185℃。對C24H20N8O3·15H2O]]>元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.91；4.63； 18.93分析值 65.04；4.51； 18.771H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t)，4.58(2H，q)，5.63(2H，s)，6.97(4H，q)，7.17(1H，t)，7.47-7.68(6H，m)IR(KBr)cm-11710，1550，1480，1430，1280，1240，1040，760制備例302-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯將由1-〔〔21-氰基聯(lián)苯-4-基〕-2-丙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.69g)、疊氮化三甲基錫(0.7g)和甲基(15ml)組成的混合物在回流下加熱4天。濃縮反應混合物至干，向殘余物中加入甲醇(20ml)和1N-HCl(10ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，用1N-NaOH調節(jié)混合物PH至3～4。除去溶劑后，用氯仿-水萃取殘余物。用水洗滌有機層，干燥，蒸發(fā)溶劑至干得漿狀物。用硅膠柱色譜純化該漿狀物得晶體，將其在乙酸乙酯-苯中重結晶得無色晶體(0.31g，43％)，m.P.157～159℃。對C27H26N6O3元素分析C(％) H(％)N(％)計算值67.21；5.43；17.41計算值67.26；5.45；17.281H-NMR(200MHz，CDCl3)51.03(3H，t)，1.13(3H，t)，1.75-1.92(2H，m)，4.05(2H，q)，4.23(2H，q)，5.57(2H，s)，6.75(2H，d)，6.90(2H，d)，6.96(2H，d)，7.28-7.33(1H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.57-7.62(2H，m)，8.07-8.11(1H，m)IR(KBr)cm-11720，1540，1470，1430，1280，1250，1130，1020，750制備例312-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將由2-丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.23g)、乙醇(4ml)和1N-NaOH 1.5ml)組成的溶液在80℃下加熱2小時。濃縮反應混合物至干，用水和乙酸乙酯萃取殘余物。用1N-HCl調節(jié)水層PH至3～4得晶體，將其在乙酸乙酯-甲醇中重結晶得無色晶體(0.15g，69％)，m.P.174～175℃。對C25H22N6O3.0.3H20元素分析C(％) H(％)N(％)計算機65.29；4.95；18.27分析值65.41；4.92；18.201H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.92(3H，t)，1.70-1.87(2H，m)，4.47(2H，q)，5.63(2H，s)，6.96(4H，dd)，7.16(1H，t)，7.42-7.67(6H，m)IR(KBr)cm-11700，1550，1430，1290，1240，765制備例322-巰基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯將由1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-巰基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(4.1g)、疊氮化三甲基錫(8.0g)和甲苯(100ml)組成的混合物在回流下加熱4天。蒸發(fā)溶劑至干，將殘余物在濃鹽酸(2ml)和甲醇(20ml)的混合物中于室溫下攪拌20分鐘。加入1N-NaOH到反應混合物中調節(jié)其PH約為4，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌有機層、干燥并蒸發(fā)至干得晶體，將其在氯仿中重結晶得無色晶體(5.0g，89％)，m.P.263～264℃(分解)。 元素分析C(％) H(％)N(％)計算值61.92；4.55；18.05計算值61.99；4.30；17.861H-NHR(200MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，t)，4.09(2H，q)，5.82(2H，brs)，6.87(2H，d)，7.00(2H，d)，7.26(1H，t)，7.37-7.69(6H，m)IR(KBr)cm-11720，1460，1420，1365，1340，1260，1180，1145，1150，1110，990，745制備例332-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯向由2-巰基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.68g)、乙醇(10ml)和1N-NaOH(3.0ml)組成的溶液中加入甲基碘(0.24g)，將混合物在室溫下攪拌2小時。用稀鹽酸中和反應混合物得晶體。用硅膠柱色譜法純化該晶體，并將其在乙酸乙酯中重結晶得無色棱晶(0.31g，44％)，m.P207～208℃(分解)。對C25H22N6O2S元素分析C(％) H(％)N(％)計算值63.81；4.71；17.86計算值63.55；4.81；17.501H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，t)，2.77(3H，s)，4.14(2H，q)，5.62(2H，s)，6.84(2H，d)，7.26(1H，t)，7.46-7.70(5H，m)IR(KBr)cm-11705，1480，1450，1420，1360，1340，1275，1255，1190，1140，1100，1025，990，770，750制備例342-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯向由2-巰基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.91g)、乙醇(13ml)和1N-NaOH(4ml)組成的溶液中加入乙基碘(0.34g)，在室溫下將混合物攪拌4小時。用稀鹽酸調節(jié)反應混合物至PH為4得晶體。過濾收集該晶體并用硅膠柱色譜純化，將其在乙酸乙酯中重結晶得無色棱晶(0.55g，57％)，m.P153～154℃(分解)。對C26H24N6O2S元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.44；4.99； 17.34分析值 64.37；5.05； 17.201H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t)，1.37(3H，t)，3.20(2H，q)，4.12(2H，q)，5.67(2H，s)，6.75(2H，d)，6.92(2H，d)，7.05(1H，t)，7.26-7.34(2H，m)，7.50(1H，dd)，7.53-7.63(2H，m)，8.05-8.11(1H，m)IR(KBr)cm-11715，1450，1420，1365，1345，1280，1195，1145，1110，1035，1015，990，760，745制備例35
2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯將丙基碘(0.37g)加到由2-巰基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.91g)、乙醇(13ml)和1N-NaOH(4.0ml)組成的溶液中，在室溫下攪拌混合物5小時。用稀鹽酸調節(jié)反應混合物至PH約4得晶體，過濾收集該晶體并用硅膠柱色譜純化，將其在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色棱晶(0.4g，40％)，m.P.177～178℃(分解)。對C27H27N6O2S元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 65.04； 5.26； 16.85分析值 64.88； 5.26； 16.781H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t)，1.19(3H，t)，1.76(2H，m)，3.18(2H，t)，4.12(2H，q)，5.69(2H，s)，6.75(2H，d)，6.93(2H，d)，7.05(1H，t)，7.27-7.34(2H，m)，7.50(1H，dd)，7.54-7.63(2H，m)，8.07-8.12(1H，m)IR(KBr)cm-11715，1450，1420，1380，1365，1350，1280，1260，1190，1145，1035，1020，990，760，745制備例362-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將由2-甲硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.2g)、甲醇(5ml)和1N-NaOH(1.3ml)組成的溶液在回流下加熱2小時。用稀鹽酸調節(jié)反應混合物至PH4左右得晶體，過濾收集該晶體，將其在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色晶體(0.17g，81％)，m.P.223～225℃(分解)。對C23H18N8O2S·12C4H8O2]]>元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 61.72；4.56； 17.27分析值 61.59；4.54； 17.521H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.75(3H，s)，5.76(2H，s)，6.88(2H，d)，7.01(2H，d)，7.25(1H，t)，7.47-7.66(5H，m)，7.82(1H，d)IR(KBr)cm-11710，1485，1450，1420，1370，1345，1320，1280，1245，1195，1150，990，780，760制備例372-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將由2-乙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.35g)、甲醇(7ml)和1N-NaOH(2.2ml)組成的溶液在回流下加熱2小時。蒸發(fā)溶劑后，用1N-HCl將含水殘余物調節(jié)至PH為3～4左右得晶體，過濾收集該晶體并在乙酸乙酯-甲醇中重結晶得無色晶體(0.21g，64％)，m.P.209～210℃(分解)。對C24H20N6O2S元素分析計算值 63.14；4.42；18.41分析值 62.89；4.35；18.151H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.39(3H，t)，3.36(2H，q)，5.76(2H，s)，6.87(2H，d)，7.01(2H，d)，7.25(1H，t)，7.47-7.69(5H，m)，7.82(1H，dd)IR(KBr)cm-11695，1450，1415，1350，1275，1225，1190，1180，1145，755，740制備例382-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將由2-丙硫基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.25g)、甲醇(5ml)和1N-NaOH(1.5ml)組成的溶液在回流下加然2小時。除去溶劑后，用1N-HCl調節(jié)含水殘余物至PH為3～4左右得晶體，過濾收集該晶體，并在乙酸乙酯-己烷中重結晶得無色晶體(0.21g，91％)，m.P.223～223℃(分解)。對C25H22N6O2S元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 63.95；4.51； 17.90分析值 63.78；4.85； 17.591H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，t)，1.67-1.85(2H，m)，3.35(2H，t)，5.77(2H，s)，6.87(2H，d)，7.01(2H，d)，7.25(1H，t)，7.46-7.70(5H，m)，7.82(1H，dd)IR(KBr)cm-11700，1450，1280，1240，1195，1145，755，740制備例392-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將由1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.85g)、疊氮化三甲基錫(2.89g)和甲苯(15ml)組成的混合物在回流下加熱1天。將反應混合物濃縮至干，向殘余物中加入甲醇(50ml)和1N-HCl(2(20ml)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。用1N-NaOH將反應混合物調節(jié)至PH為3～4左右。除去溶劑后，殘余漿狀物用硅膠柱色譜純化得晶體，將其在乙酸乙酯-苯中重結晶得無色晶體(1.16g，56％)，m.P.191～193℃(分解)。對C25H22N8O3·15H20]]>元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 65.58；4.75； 18.53分析值 65.55；4.93； 18.351H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz))，3.57(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.54(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.2)，6.84-6.97(4H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.8，7.0Hz)，7.57-7.62(2H，m)，8.03-8.07(1H，m)IR(KBr)cm-11720，1550，1475，1430，1280，1250，1040，755，735制備例402-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯將由1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-乙基氨基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.23g)、疊氮三甲基錫(2.80g)和甲苯(15ml)組成的混合物回流加熱40小時。過濾收集析出物，將其懸浮于甲醇(50ml)中。向懸浮液中加入1N-HCl(15ml)，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘。用1N-NaOH將反應混合物的PH值調至5左右，然后用氯仿萃取。用水洗滌有機層，干燥并濃縮至干。用硅膠柱色譜提純殘余物，得到晶體。在甲醇-乙酸乙酯中重結晶，得到無色晶體(0.83g，61％)，m.p.166-168℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，t)，1.21(3H，t)，343(2H，q)，4.13(2H，q)，5.48(2H，s)，6.78(2H，d)，6.99(2H，d)，7.07(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.42-7.49(2H，m)，7.54-7.69(3H，m)IR(KBr)cm-11720，1650，1310，1285，765，755，750制備例412-丙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯將由1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-丙基氨基苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.20g)、疊氮三甲基錫(2.7g)和甲苯(15ml)組成的溶液回流加熱50小時。過濾收集析出物，將其懸浮于甲醇(20ml)中。加入1N-HCl(15ml)后，將反應混合物于室溫下攪拌10分鐘。用1N-NaOH將混合物的PH值調節(jié)至5左右，然后用氯仿萃取。用水洗滌有機相，干燥并濃縮至干。用硅膠柱色譜提純濃縮物，得到晶體。在甲醇-乙酸乙酯中重結晶，得到無色晶體(10g，77％)，m.p.170-172℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.14(3H，t)，1.52-1.70(2H，m)，3.35(2H，t)，4.14(2H，q)，5.49(2H，s)，6.77(2H，d)，6.99(2H，d)，7.05(1H，t)，7.21(1H，dd)，7.39-7.47(2H，m)，7.50-7.65(3H，m)IR(KBr)cm-11720，1670，1660，1290，1270，760制備例422-乙氧基-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸向由2-乙氧基-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(2.07g)和二氯甲烷(10ml)組成的溶液中加入三苯甲基氯(1.59g)和三乙胺(0.8ml)。將混合物于室溫下攪拌1小時。用水洗滌反應混合物，干燥并濃縮至干。用硅膠柱色譜提純殘余物，得到結晶。將由此得的粗結晶于乙酸乙酯-苯中重晶體，得到無色晶體(2.12g，66％)，m.p.168-170℃。
C43H34N6O3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 75.64；5.02； 12.31分析值 75.37；4.96； 12.201H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t)，4.61(2H，q)，5.58(2H，s)，6.76(2H，d)，6.91-6.96(8H，m)，7.12(1H，t)，7.17-7.41(12H，m)，7.60(1H，dd)，7.73-7.82(2H，m)制備例432-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸三甲基乙酰氧基甲酯向由2-乙氧基-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(2.2g)和DMF(10ml)組成的溶液中加入碳酸鉀(0.53g)和三甲基乙酰氧甲基碘(0.94g)，并將得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，再用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌有機層，干燥。除去溶劑后，將殘余物溶于甲醇(30ml)和1N-HCl(6ml)中。將混合物于室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至干，并將殘余物分配于水和乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，干燥。除去溶劑后，用硅膠柱色譜提純殘余物，得到晶體。將該結晶于乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到無色晶體(1.13g，63％)，m.p.104-106℃。
C30H30N6O5·1/5C4H8O2.1/5C6H14的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 65.06； 5.90； 14.32分析值 64.79； 5.85； 14.431H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(9H，s)，1.44(3H，t)，4.37(2H，q)，5.61(2H，s)，5.68(2H，s)，6.80(2H，d)，6.93(2H，d)，6.99-7.11(2H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，8.03-8.07(1H，m)制備例442-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯向由2-乙氧基-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(0.5g)和DMF(5ml)組成的溶液中加入碳酸鉀(0.12g)和1-碘乙基碳酸環(huán)己酯(0.26g)。將混合物于室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，再用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌有機相，干燥。除去溶劑后，將殘余物溶于甲醇(10ml)中，再向溶液中加入1N-HCl(2ml)。將混合物于室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至干，將殘余物分配于乙酸乙酯和水中。用水洗滌有機層，干燥。除去溶劑后，用硅膠柱色譜提純殘余物，得到無色粉末(0.21g，47％)，m.p.103-106℃。
C33N34N6O6的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.91； 5.61； 13.76分析值 64.94 ； 5.71； 13.66向由上述步驟得到的粉末(1g)中加入乙醇(6ml)。將混合物于室溫下攪拌3小時，于冰冷下靜置。再在不高于10℃的溫度下，將混合物攪拌1小時。過濾收集得到的結晶，用冷乙醇洗滌。于25℃下，將結晶減壓干燥9小時，再于35℃下干燥18小時，得到白色粉狀晶體(0.94g)，m.p.158-166℃(分解)。
C33H34N6O6的元素分析
C(％) H(％) N(％)計算值 64.91； 5.61； 13.76分析值 64.73； 5.66； 13.641H-NMR(200MHz)δ1.13-1.84(16H，m)，4.28-4.55(3H，m)，5.65(2H，d)，6.72(1H，q)，6.81(2H，d)，6.93(2H，d)，7.03(1H，t)，7.22-7.23(1H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.52-7.60(3H，m)，8.02-8.07(1H，m)IR(KBr)cm-12942，1754，1717，1549，1476，1431，1076，1034，750MS(m/z)611[M＋H]+制備例452-甲氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將〔1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.60g)、疊氮三甲基錫(1.5g)和甲苯(15ml)一起回流加熱40小時。將析出的結晶溶于甲醇(10ml)，再向溶液中加入1N-HCl(3ml)。將混合物于室溫下攪拌10分鐘并蒸去甲醇。用1N-NaOH將含水殘余物的PH值調節(jié)至3-4，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，干燥。除去溶劑后，用硅膠柱色譜提純殘余物，得到晶體。在乙酸乙酯中重結晶，得到無色棱晶(0.65g，65％)，m.p.165-166℃。
C24H20N6O3·1/10H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 65.18；4.60； 19.00分析值 64.91；4.49； 18.991H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.64(3H，s)，3.93(3H，s)，5.55(2H，s)，6.75(2H，d)，6.90-7.01(4H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.49(1H，dd)，7.55-7.64(2H，m)，8.03-8.07(1H，m)制備例462-甲氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸向由2-甲氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.22g)和甲醇(10ml)組成的溶液中加入1N-NaOH(1.5ml)。將混合物回流加熱6小時。將反應混合物濃縮至干，再向殘余物中加入水。用1N-HCl將混合物的PH值調節(jié)至3-4，得到晶體。于甲醇-氯仿中重結晶，得到無色針狀晶體(0.17g，77％)，m.p.208-209℃。
C23H18N6O3.0.7H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 62.92；4.45； 19.14分析值 62.81；4.08； 19.191H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.15(3H，s)，5.63(2H，s)，6.90(2H，d)，7.00(2H，d)，7.18(1H，t)，7.46-7.70(6H，m)制備例472-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸向由2-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.52g)與乙醇(5ml)組成的溶液中加入1N-NaOH(4ml)，并將得到的混合物于80℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮至干，再用1N-HCl將含水殘余物的PH值調節(jié)至4-5，得到晶體。過濾收集晶體，于甲醇-氯仿中重結晶，得到無色晶體(0.3g，63.4％)，m.p.240-242℃。
C24H21N7O2.1.1H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 62.76； 5.09； 21.35分析值 62.65； 5.15； 21.231H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，3.43(2H，q)，5.62(2H，s)，6.85(2H，d)，6.99(2H，d)，7.10(1H，t)，7.34(1H，d)，7.44-7.68(5H，m)制備例482-丙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按與制備例47基本相同的方法制備上述化合物。產(chǎn)率為73％，m.p.244-246℃。
C25H23N7O2.1/2H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.92； 5.23； 21.20分析值 64.79； 5.27； 21.08按與制備例43基本相同的方法制備下述化合物(制備例49-53)。制備例492-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯-4-基)甲酯產(chǎn)率55％，m.p.122-125℃(分解)。
C29H24N6O6.CHCl3的元素分析C(％) H(％)N(％)計算值53.63；3.75；12.51分析值53.32；3.58；12.241H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.11(3H，s)，4.40(2H，q)，4.80(2H，s)，5.58(2H，s)，6.79(2H，d)，6.94(2H，d)，7.02(1H，t)，7.15(1H，dd)，7.35-7.39(1H，m)，7.49-7.63(3H，m)，8.00-8.04(1H，m)制備例502-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酰氧基甲酯產(chǎn)率38％，m.p.152-154℃(分解)。
C27H24N6O5的元素分析C(％) H(％)N(％)計算值63.27；4.72；16.40分析值63.55；4.70；16.181H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.01(3H，s)，4.33(2H，q)，5.61(2H，s)，5.69(2H，s)，6.81(2H，d)，6.93(2H，d)，7.01(1H，t)，7.13(1H，d)，7.33-7.38(1H，m)，7.53-7.62(3H，m)，8.03-8.07(1H，m)制備例512-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸丙酰氧基甲酯產(chǎn)率60％，m.p.145-150℃(分解)。
C28H26N6O5.0.2C7H3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.79； 5.10； 15.42分析值 64.70； 5.10； 15.441H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t)，1.44(3H，t)，2.29(2H，q)，4.40(2H，q)，5.61(2H，s)，5.71(2H，s)，6.82(2H，d)，6.92-7.14(3H，m)，7.20(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.53-7.61(3H，m)，8.03-8.08(1H，m)制備例522-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸丁酰氧基甲酯產(chǎn)率36％，m.p.96-100℃。
C29H28N6O5.0.4C7H8的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 66.15； 5.45； 14.55分析值 66.11； 5.44； 14.651H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.44(3H，t)，1.55(2H，m)，2.24(2H，q)，4.38(2H，q)，5.61(2H，s)，5.70(2H，s)，6.81(2H，d)，6.93(2H，d)，7.00(1H，t)，7.20(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.52-7.61(3H，m)，8.01-8.10(1H，m)制備例532-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸異丁酰氧基甲酯產(chǎn)率53％，m.p.143-145℃。
C29H28N6O5.0.1C7H8的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.88； 5.28； 15.29分析值 65.04； 5.25； 15.181H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.09(6H，d)，1.44(3H，t)，2.50(1H，m)，4.38(2H，q)，5.61(2H，s)，5.70(2H，s)，6.81(2H，d)，6.91-7.00(3H，m)，7.19(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.51-7.63(3H，m)，8.02-8.07(1H，m)按與制備例44基本相同的方法制備下述化合物(制備例54-56)。制備例542-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(乙氧羰氧基)乙酯產(chǎn)率44％，m.p.85-87℃。
C29H28N6O6.0.3H2O的元素分析C(％) H(％)N(％)計算值 61.98；5.13；14.95分析值 62.11；5.02；14.691H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.30(3H，d)，1.41(3H，t)，4.0)3-4.22(3H，m)，4.31-4.47(1H，m)，5.61(2H，s)，6.62-6.72(3H，m)，6.80-6.95(4H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.54-7.64(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)制備例552-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-乙酰氧基乙酯產(chǎn)率31％，m.p.105-107℃。
C28H26N6O5.0.5H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 62.80； 5.08； 15.69分析值 62.77； 4.69； 15.851H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t)，1.49(3H，d)，4.47-4.62(2H，m)，5.59(1H，d)，5.83(1H，d)，6.84(1H，q)，6.90(2H，d)，7.03(2H，d)，7.11(1H，t)，7.34-7.39(1H，m)，7.49(1H，d)，7.53-7.61(3H，m)，8.07-8.11(1H，m)制備例562-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(異丙氧羰氧基)乙酯產(chǎn)率33％，m.p.74-76℃。
C30H30N6O5.1.5H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 61.95； 5.72； 14.45分析值 62.02； 5.43； 14.201H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d)，1.21(3H，d)，1.30(3H，d)，1.42(3H，t)，4.08-4.24(1H，m)，4.34-4.50(1H，m)，4.79(1H，m)，5.61(2H，s)，6.62-6.75(3H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.48(1H，dd)，7.54-7.64(2H，m)，7.98-8.03(1H，m)制備例572-甲基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按與制備例40和47基本相同的方法制備上述化合物。
產(chǎn)率40％，m.p.247-250℃(分解)。
C23H19N7O2.2.0H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 59.86； 5.02； 21.25分析值 59.99； 4.89； 21.361H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.94(3H，s)，5.64(2H，s)，6.82(2H，d)，6.99(2H，d)，7.02(1H，t)，7.31(1H，d)，7.42-7.63(5H，m)按與制備例43基本相同的方法制備下述化合物(制備例58-60)。制備例582-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸環(huán)己羰氧基甲酯產(chǎn)率54％，m.p.140-142℃。
C32H32N6O5的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 66.19； 5.55； 14.47分析值 65.93； 5.46； 14.391H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.21-1.87(13H，m)，2.20-2.32(1H，m)，4.47(2H，q)，5.60(2H，s)，5.73(2H，s)，6.86(2H，d)，7.07(1H，t)，7.27-7.40(3H，m)，7.54-7.61(2H，m)，8.05-8.09(1H，m)制備例592-乙氧基-1-〔〔2′-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸苯甲酰氧基甲酯產(chǎn)率47％，m.p.138-142℃。
C32H26N6O5.0.5H2O.0.1C4H8O2的元素分析計算值 65.67；4.76；14.18分析值 65.71；4.66；13.961H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，4.36(2H，q)，5.60(2H，s)，5.98(2H，s)，6.74(4H，s)，6.99(1H，t)，7.09-7.14(1H，m)，7.21-7.36(3H，m)，7.50-7.59(4H，m)，7.90(2H，d)，8.02-8.06(1H，m)制備例602-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(E)-肉桂酰氧基甲酯產(chǎn)率56％，m.p.146-147℃。
C34H28N6O5.0.4C4H8O2的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 67.16； 5.07； 13.20分析值 66.97； 4.86； 13.281H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t)，4.45(2H，q)，5.61(2H，s)，5.87(2H，s)，6.33(1H，d)，6.84(2H，d)，6.96(2H，d)，7.05(1H，t)，7.31-7.57(10H，m)，7.65(1H，d)，8.00-8.04(1H，m)按與制備例43和44基本相同的方法制備下述化合物(制備例61-63)。制備例612-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸環(huán)戊羰氧基甲酯產(chǎn)率54％，m.p.136-138℃。
C31H30N5O5的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 65.71； 5.34； 14.83分析值 65.59； 5.33； 14.671H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41-1.84(11H，m)，2.61-2.76(1H，m)，4.43(2H，q)，5.61(2H，s)，5.72(2H，s)，6.84(2H，d)，6.96(2H，d)，7.05(1H，t)，7.22-7.26(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.53-7.61(3H，m)，8.03-8.08(1H，m)制備例622-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸三甲基乙酰氧基甲酯產(chǎn)率59％，m.p.130-135℃。
C30H31N7O4.0.4CHCl3.0.2H2OC(％) H(％) N(％)計算值 60.36； 5.30； 16.21分析值 60.20； 5.20； 16.081H-NMR(200MHz，CDCl3)δ51.12(9H，s)，1.20(3H，t)，3.43(2H，q)，5.52(2H，s)，5.81(2H，s)，6.80(2H，d)，6.99(2H，d)，7.08(1H，t)，7.24(1N，dd)，7.43-7.68(5H，m)制備例632-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯產(chǎn)率76％，m.p.149-152℃。
C33H35N7O5.0.5H2OC(％) H(％) N(％)計算值 64.06； 5.86； 15.85分析值 64.27； 6.02； 15.861H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12-1.88(16H，m)，3.38-3.47(2H，m)，4.48-4.59(1H，m)，5.51(2H，s)，6.75-6.88(5H，m)，7.04(1H，t)，7.29-7.40(2H，m)，7.47-7.51(3H，m)，7.91-7.95(1H，m)制備例642-烯丙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例28相同的方法，以2-烯丙氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲苯〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率30％，m.p.154-156℃。
C26H22N6O3.0.5H2OC(％) H(％) N(％)計算值 65.67；4.88； 17.67分析值 65.63；4.71； 17.681H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.75(3H，d)，4.58-4.61(1H，m)，4.92-4.95(1H，m)，5.18-5.48(2H，m)，5.52(2H，d)，5.83-6.15(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，7.09-7.17(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.47-7.60(3H，m)，8.09-8.19(1H，m)IR(KBr)cm-11720，1670，1550，1470，1430，1280，1250，1025，760，735制備例652-丁氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例28相同的方法，以2-丁氧基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色針狀晶體。
產(chǎn)率91％，m.p.146-148℃。
C27H26N6O3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 67.21； 5.43； 17.42分析值 67.00； 5.45； 17.491H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t)，1.37-1.55(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)3.61(3H，s)，4.27(2H，t)，5.53(2H，s)，6.75(2H，d)，6.90(2H，d)，6.97(2H，d)，7.30-7.34(1H，m)，7.41(2H，dd)，7.57-7.61(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)IR(KBr)cm-11720，1600，1540，1470，1430，1270，1250，1020，750制備例662-丁基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例41相同的方法，以2-丁基氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率42％，m.p.216-218℃。
C27H27N7O2.H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.91； 5.85； 19.63分析值 64.86； 5.68； 19.411H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.25-1.43(2H，m)，1.52-1.67(2H，m)，3.65(3H，s)，5.47(2H，s)，6.79(2H，d)，6.98-7.05(3H，m)，7.1 8(1H，dd)，7.42-7.64(5H，m)IR(KBr)cm-11720，1665，1660，1650，1430，1260，745制備例671-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-嗎啉代苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例41相同的方法，以1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-嗎啉代苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率62％，m.p.163-167℃。
C27H2N7O3.0.6CHCl3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 58.45； 4.55； 17.29分析值 58.66； 4.36； 17.541H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.33(4H，t)，3.73(3H，s)，3.90(4H，t)，5.44(2H，s)，6.62(2H，d)，6.97(2H，d)，7.17(1H，t)，7.33-7.38(1H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.55-7.61(2H，m)，8.08-8.13(1H，m)IR(KBr)cm-11730，1600，1530，1455，1420，1405，1280，1260，1120，1110，1000，760，750，740制備例681-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲基按與制備例41相同的方法，以1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率47％，m.p.146-150℃。
C28H27N7O2.0.8CHCl3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 58.72； 4.76； 16.64分析值 58.69； 4.66； 16.751H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.72(6H，brs)，3.11(4H，m)，3.61(3H，s)，5.38(2H，s)，6.45(2H，d)，6.80(2H，d)，6.89-6.96(2H，m)，7.28-7.37(2H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.01-8.06(1H，m)IR(KBr)cm-11715，1600，1530，1450，1420，1415，1405，1300，1280，1260，1240，1215，1130，770，760，750制備例692-乙基甲基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例41相同的方法，以2-乙基甲基氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率54％，m.p.130-136℃(分解)。
C26H25N7O2.0.6H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 59.26； 4.79； 18.19分析值 59.04； 4.95； 18.051H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t)，2.57(3H，s)，3.22(2H，m)，3.62(3H，s)，5.40(2H，s)，6.43(2H，d)，6.78-6.94(4H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.59-7.63(2H，m)，7.99-8.04(1H，m)IR(KBr)cm-11720，1600，1540，1435，1400，1300，1280，1255，1015，750，740制備例702-哌啶子基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按與制備例29相同的方法，以1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-哌啶子基苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率91％，m.p.215-218℃(分解)。
C27H25N7O2.0.5CHCl3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 61.25；4.77； 18.18分析值 60.95；4.70； 17.901H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.65(6H，brs)，3.24(4H，brs)，5.48(2H，s)，6.71(2H，d)，6.92(2H，d)，7.17(1H，t)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.67(2H，m)IR(KBr)cm-11685，1530，1450，1440，1420，1400，1285，1270，1245，750，730制備例712-嗎啉代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按與制備例29相同的方法，以2-嗎啉代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率59％，m.p.202-206℃(分解)。
C26H23N7O3.0.6CHCl3的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 57.76； 4.30； 17.73分析值 57.55； 4.25； 17.661H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.24(4H，brs)，3.76(4H，brs)，5.56(2H，s)，6.72(2H，d)，6.93(2H，d)，7.16(1H，t)，7.41-7.70(6H，m)IR(KBr)cm-11690，1535，1460，1450，1420，1410，1290，1260，1245，1120，760，740制備例722-(N-乙基甲基氨基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按與制備例47相同的方法，以2-(N-乙基甲基氨基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率66％，m.p.204-206℃(分解)。
C25H23N7O2.0.5H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 64.92； 5.23； 21.20分析值 65.22； 5.31； 21.111H-MMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，t)，2.93(3H，s)，3.27(2H，m)，5.54(2H，s)，6.68(2H，d)，6.92(2H，d)，7.13(1H，t)，7.43-7.48(2H，m)，7.53-7.67(2H，m)IR(KBr)cm-11725，1620，1550，1540，1460，1440，1420，1300，1250，775制備例732-丁基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按與制備例47相同的方法，以2-丁基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率67％，m.p.213-216℃(分解)。
C26H25N7O2.H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值64.32； 5.60； 20.19分析值64.07； 5.77； 20.161H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.22-1.41(2H，m)，1.51-1.66(2H，m)，3.34-3.43(2H，m)，5.65(2H，s)，6.83(2H，d)，6.97-7.05(3H，m)，7.29(1H，dd)，7.40-7.67(5H，m)IR(KBr)cm-11660，1580，1540，1485，1440，1380，1340，1215，850，810，780，760，750制備例742-乙氧基-1-〔(2′-羧基聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸向由2-乙氧基-1-〔(2′-甲氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.7g)和甲醇(10ml)組成的溶液中加入1N NaOH(5ml)，然后于80℃將混合物攪拌3小時。蒸去甲醇后，用1N鹽酸中和含水殘余物，得到晶體。于甲醇-氯仿中重結晶后，得到無色晶體(0.54g，83％)，m.p.213-215℃。
C24H20N2O5的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 69.22； 4.84； 6.73分析值 68.98； 4.89； 6.711H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.42(3H，t)，4.61(2H，q)，5.68(2H，s)，7.01(2H，d)，7.13-7.56(7H，m)，7.64-7.71(2H，m)IR(Neat)cm-11725，1545，1460，1420，1380，1280，1260，1230，1205，1120，1030，750制備例752-乙基氨基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例41相同的方法，以2-乙基氨基-1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯為原料，制備標題化合物無色晶體。
產(chǎn)率63％，m.p.256-258℃。
C25H23N7O2.H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 63.68； 5.34； 20.79分析值 63.99； 5.09； 20.681H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t)，3.40-3.60(2H，m)，3.63(3H，s)，5.47(2H，s)，6.78(2H，d)，6.98-7.05(3H，m)，7.18(1H，dd)，7.42-7.66(5H，m)IR(Neat)cm-11710，1660，1650，1645，1430，1340，1300，1280，1250，1050，740制備例761-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯按與制備例28相同的方法，以1-〔(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.48g)為原料，制備標題化合物無色針狀晶體(0.37g，77％)。
m.p.210-212℃。
C25H19F3N6O3的元素分析
C(％) H(％) N(％)計算值 59.06； 3.77； 16.53分析值 59.02； 3.71； 16.361H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，5.01(2H，q)，5.64(2H，s)，6.99(2H，d)，7.14(2H，d)，7.25(1H，t)，7.37-7.41(1H，m)，7.51-7.63(3H，m)，7.71(1H，dd)，8.17-8.22(1H，m)IR(KBr)cm-11710，1550，1425，1275，1240，1180，1160，1055，750制備例771-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸按與制備例47相同的方法，以1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕-2-(2，2.2-三氟乙氧基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.27g)為原料，制備標題化合物無色晶體(0.23g，88％)。
m.p.204-206℃。
C24H17F3N6O3.H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計算值 57.26； 3.60； 16.69分析值 57.09； 3.59； 16.721H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ5.28(2H，q)，5.66(2H，s)，6.98(4H，d)，7.23(1H，t)，7.44-7.68(5H，m)，7.72(1H，dd)IR(KBr)cm-11690，1540，1470，1430，1270，1225，1210，1160，1050，740按與上述參考例和制備例相同的方法制備表1中所列的化合物。
表1 化合物號 R1*R2*R3*R4*R5*R6*78OEtMe H H TetCOOH79OEtO OMeH H TetCOOH80OEtNHMe H H TetCOOH81OEtF H H TetCOOH82OEtCl H H TetCOOH83OEtBr H H TetCOOH84OEtCF3H H TetCOOH85OEtH Me H TetCOOH86OEtH CMeH TetCOOH87OEtH NHMe H TetCOOH88OEtH F H TetCOOH89OEtH Cl H TetCOOH90OEtH Br H TetCOOH91OEtH CF3H TetCOOH92OEtH H Me TetCOOH93OEtH H OMeTetCOOH94OEtH H NHMe TetCOOH95OEtH H F TetCOOH96OEtH H Cl TetCOOH97OEtH H Br TetCOOH98OEtH H CF3TetCOOH99OEtMe H H COOH COOH10O OEtH Me H COOH COOH1O1 OEtH H Me COOH COOH102 OEtH H H COOH COOH103 OEtCl H H COOH COOH
表1(續(xù))化合物號R1*R2*R3*R4*R5*R6*104 OEtHCl H COOH COOH105 OEtHCl H COOH COOH106 SEtMe HH TetCOOH107 NHMe HMe H TetCOOH108 OMeHHMe TetCOOH109 OPrHHH TetCOOH110 SMeMe HH TetCOOH111 OMeHHH TetTet112 OEtHHH TetTet113 OEtMe HH TetTet114 OEtHTetCOOH115 OEt H TetCOOH116 OEtHHH TetCOOCH2OCO-cyclo-Pr117 OEtHHH TetCOOCH2OCO-sec-Bu118 OEtHHH TetCOOCH2OCO-n-Bu119 OEtHHH TetCOOCH2OCO-cyclo-Bu120 OEtHHH TetCOOCH2OCO-n-Pen121 OEtHHH TetCOOCH2OCO-i-Pen122 OEtHHH TetCOOCH2OCO-sec-Pen123 OEtHHH TetCOOCH2OCO-n-Hex124 OEtHHH TetCOOCH2OCO-sec-Hex125 OEtHHH TetCOOCH2OCO-n-Hep126 OEtHHH TetCOOCH2CCOCH2Ph127 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCOEt128 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCO-n-Pr129 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCO-i-Pr130 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCO-cyclo-Pr131 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCO-n-Bu132 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCO-i-Bu133 OEtHHH TetCCCCH(Me)-OCO-sec-Bu134 OEtHHH TetCOOCH(Me)-OCO-tert-Bu
表1(續(xù))化合物號 R1*R2*R3*R4*R5*R6*135OEtH HHHTetCOOCH(Me)-OCO-cyclo-Bu136OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-n-Pen137OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-i-Pen138OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-sec-Pen139OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-cyclo-Pen140OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-n-Hex141OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-i-Hex142OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-sec-Hex143OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-cyclo-Hex144OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-n-Hep145OEtHHHTetCOOCH(Et)-OCO-n-Pr146OEtHHHTetCOOCH(Pr)-OCO-n-Bu147OEtHHHTetCOOCH(iPr)-OCO-n-Pr148OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-OMe149OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-n-Pr150OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-i-Bu151OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-sec-Bu152OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-n-Pen153OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-i-Pen154OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Pen155OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-n-Hex156OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hex157OEtHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hep158OMeHHHTetCOOCH2OCO-tert-Bu159OPrHHHTetCOOCH2OCO-tert-Bu160OMeHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hex161OPrHHHTetCOOCH(Me)-OCO-O-cyclo-Hex162NHEt HHHTetCOOCH2OCO-tert-Bu163NHEt HHHTetCOOCH2CCO-O-cyclo-Hex實驗例1穩(wěn)定的2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸-1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯C-型結晶及其制備2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯通常用硅膠柱色譜提純，將洗脫液濃縮至干后得到非晶形粉末。該粉末對熱不穩(wěn)定，難以制備。為解決這個問題，本發(fā)明的發(fā)明人對這種化合物的結晶進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)了C-型晶形。C-型晶體具有出乎預料的對熱穩(wěn)定性，而且很容易制備。標題化合物的C-型晶體大約具有下述點陣間距3.5埃； 中等3.7埃； 弱3.8埃； 中等4.0埃； 中等4.1埃； 弱4.3埃； 弱4.4埃； 中等4.6埃； 中等4.8埃； 中等5.1埃； 中等5.2埃； 弱6.9埃； 弱7.6埃； 弱
8.8埃； 中等9.0埃； 強15.9埃； 弱該C-型晶體的紅外光譜(KBr片)示于附圖2，于2942、1754、1717、1615、1549、1476和750Cm-1處有顯著最大吸收，其熔點為158-166℃(分解)。代表性X-射線圖(粉末法)、紅外光譜(KBr片)和差示掃描量熱計曲線分別示于附圖1-3。
2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯的C-型晶體有許多優(yōu)點，例如1.改進了對熱穩(wěn)定性和實用性；2.晶體中的殘余溶劑量可減至最??；3.具有工業(yè)和臨床價值以及商業(yè)價值。
將濃縮殘余物、非晶形粉末，和/或為得到標題化合物所需的除C-型晶體之外的晶體在適當?shù)娜軇┲袛嚢?，以形成所需的C-型晶體。如不能形成C-型晶體，可加入少許C-型晶體作為晶種，以促進結晶。上述溶劑的實例包括低級醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、低級醇與水的混合物以及低級烷基酮(如丙酮等)與水的混合物，但不限于這些，能夠生成C-型晶體的溶劑都可使用。所用溶劑的量通常為晶體重量的2-30倍，但不限于此。低級醇與水和低級烷基酮與水的比通常為4∶1-1∶1，但不限于此。攪拌溫度通常為-5℃至40℃，優(yōu)選0℃至25℃，但不限于此。實驗例2血管緊張素II與血管緊張素受體結合的抑制作用〔方法〕用改進的Douglas等人〔Endocninology，102，685-696(1978)〕提出的方法進行血管緊張素II(AII)與AII受體結合的抑制實驗。用牛的腎上腺皮質制備AII受體膜碎片。
將本發(fā)明的化合物(10-6M或10-7M)和125I-血管緊張素II(125I-AII)(1.85KBq/50μl)加到受體膜碎片中，然后將混合物于室溫下孵化1小時。過濾(WhatmanGF/B過濾器)分離結合的受體和游離的125I-AII，然后測量與受體結合的125I-AII的放射性。
〔結果〕用本發(fā)明化合物進行實驗所得到的結果列于表2。實驗例3本發(fā)明化合物對AII加壓作用的抑制效果〔方法〕使用JclSD大鼠(9周齡期，雄性)。在實驗的前一天，在用戊巴比妥鈉麻醉的條件下，在這些大鼠的股動脈和靜脈上施行套管插入術。在實驗開始前，對這些大鼠禁食，但允許其自由地喝水。在進行實驗的這一天，在動脈套管上連接一個血壓傳感器，并用多種波動描記器記錄平均血壓。在給藥前，測量由于靜脈注入AII(100ng/kg)所引起的增壓作用作為對照?？诜o藥，然后，在測量的每個點，靜脈注入AII，同時測量增壓作用。通過比較給藥前后的增壓作用來評價藥物對AII引起的增壓作用的抑制率。
〔結果〕用本發(fā)明化合物進行實驗所得到的結果列于表2。
表2
表2(續(xù)) a)+++≥70％＞++≥50％≥+＞30％＞-b)NT，床測定可以理解，一個本領域的技術人員可以在不超出本發(fā)明范圍的前提下改變上述具有代表性的實施例，但其結果基本相同。
由于在不背離本發(fā)明實質內容的前提下有許多不同的實施方案，應該認識到，本發(fā)明的范圍不受上述具體實施例的限制，而僅受權利要求書的限制。
權利要求
1.一種制備2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯的晶體的方法，它包括從在一個溶劑中的2-乙氧基-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯溶液中分離該晶體。
2.按照權利要求1的方法，其中所述溶劑是一種低級醇，一種低級收醇和水的混合物或一種低級烷基酮和水的混合物。
3.按照權利要求1的方法，其中所述溶劑在-5℃到40℃的溫度范圍內被攪拌。
4.按照權利要求1的方法，其中進行結晶的晶種加到所述溶劑中。
5.按照權利要求1的方法，其中晶體為C-型晶體。
6.按照權利要求1的方法，其中晶體有大致如下的點陣間距3.5A；中等3.7A；弱3.8A；中等4.0A；中等4.1A；弱4.3A；弱4.4A；中等4.6A；中等4.8A；中等5.1A；中等5.2A；弱6.9A；弱7.6A；弱8.8A；中等9.0A；強15.9A；弱
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯的晶體的方法。
文檔編號C07D403/10GK1147515SQ9610776
公開日1997年4月16日 申請日期1996年5月23日 優(yōu)先權日1990年4月27日
發(fā)明者仲建彥, 西川浩平, 加藤武司 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社