本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種地瑞那韋甲醇溶劑化物及其制備方法和用途。

背景技術：

地瑞那韋，化學名稱為[(1s,2r)-3-[(4-氨基苯基)磺酰](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-苯甲基丙基氨基甲酸(3r,3as,6ar)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-酯，其結(jié)構(gòu)式如下：

地瑞那韋是一種新的用于艾滋病治療的非肽類抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，由強生制藥冰島分公司tibotec首次研發(fā)成功，是目前6種蛋白酶抑制劑(沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，萘非那韋，安瑞那韋及abt378/r)中生物利用度最高的，通過阻斷從受感染的宿主細胞表面釋放新的、成熟的病毒粒子的形成過程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。

在ep715618，wo99/67417，us5968942，us6248775和bioorganicandchemistryletters，8,687-690,1998中公開了地瑞那韋及其制備方法。

在us2005/0250845中描述的幾種擬多晶型地瑞那韋包括地瑞那韋的乙醇溶劑化物、水合物、甲醇溶劑化物、丙酮溶劑化物、二氯甲烷溶劑化物、乙酸乙酯溶劑化物、1-甲氧基-2-丙醇溶劑化物、苯甲醚溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物、異丙醇溶劑化物和甲磺酸鹽溶劑化物。

并且其公開了這些多晶型的合成通法：在適宜的溫度下將地瑞那韋溶解或分散于溶劑中，將一部分所述溶劑蒸發(fā)以增加地瑞那韋在所述溶劑或分散液中的濃度，冷卻所述混合物，任選洗滌和/或過濾以及干燥所得地瑞那韋溶劑合物晶體?；蛘邔⒌厝鹉琼f溶解或分散于溶劑介質(zhì)中，冷卻所述溶液或分散液，然后過濾和干燥所得擬多晶型物，其實施例1具體公開了乙醇溶劑合物的制備方法，收率在75％左右，并未公開甲醇溶劑合物的制備方法。

同時，大量的文獻公開了利用得到的地瑞那韋溶劑化物或地瑞那韋鹽制備得到地瑞那韋無定型的工藝，如wo2011048604，wo2011073993，wo2010086844等，但這些文獻公開的工藝相對比較繁瑣，包含了地瑞那韋溶解、溶劑蒸發(fā)或反相溶劑的加入分離得到地瑞那韋無定型等步驟。

穩(wěn)定性是原料藥在制備藥物制劑時需要考慮的一個參數(shù)，良好的穩(wěn)定性可保證在藥物制劑的有效期內(nèi)藥物的化學完整性能得以保持，藥物制劑的有效期是指當在理想的或規(guī)定的貯存條件下貯存時產(chǎn)品可靠保持其質(zhì)量特性的時間范圍。在此期間，給藥的風險幾乎沒有，這是因為具有潛在風險的降解產(chǎn)物的存在不會對接受者的健康造成有害的后果，也不會因活性成分含量的降低而造成用藥不足。

不同的因素，例如光線照射、溫度、氧、濕度和在溶劑中對ph的敏感性可能影響穩(wěn)定性并可決定有效期和貯存條件。

因此具有良好的藥物穩(wěn)定性，是本領域技術人員共同追求的目標。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性良好的地瑞那韋甲醇溶劑化物，在衍射角2θ為6.9±0.2，9.2±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，18.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，22.6±0.2處有特征峰。

進一步地，所述的地瑞那韋甲醇溶劑化物，在衍射角2θ為6.9±0.2，9.2±0.2，9.9±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，17.3±0.2，18.2±0.2，18.9±0.2，19.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，21.7±0.2，22.6±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2，28.2±0.2處有特征峰。

更進一步地，所述地瑞那韋甲醇溶劑化物具有圖1或圖2所述的x-射線粉末衍射圖譜。

所述地瑞那韋甲醇溶劑化物按照如下工藝制備得到：地瑞那韋或其溶劑化物加入甲醇中，升溫至15-65℃至地瑞那韋溶解，保溫反應后降溫至-5-10℃析晶、干燥得到地瑞那韋甲醇溶劑化物。

地瑞那韋或其溶劑化物加入甲醇與正庚烷的混合溶劑中，升溫至15-65℃至打漿，保溫后降溫至-5-10℃析晶、干燥得到地瑞那韋甲醇溶劑化物。

上述制備地瑞那韋甲醇溶劑化物的干燥溫度優(yōu)選為15-65℃，更為優(yōu)選的干燥溫度為20-30℃或50-65℃。

另一方面，本發(fā)明提供了一種利用上述地瑞那韋甲醇溶劑化物制備地瑞那韋無定型的方法，具體為：地瑞那韋甲醇溶劑化物在55-200℃干燥，得到地瑞那韋無定型。

優(yōu)選的所述干燥溫度為65-100℃。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明避免了環(huán)境不友好溶劑二氯甲烷、乙酸乙酯的使用，而且利用本發(fā)明提供的地瑞那韋甲醇溶劑化物僅需要簡單的干燥步驟就可以制備得到地瑞那韋無定型。通過本發(fā)明制備得到的地瑞那韋無定型收率、純度及化學穩(wěn)定性高。

附圖說明

1、圖1為按照本發(fā)明實施例1的方法制備得到的地瑞那韋甲醇溶劑化物x-射線粉末衍射圖譜。

2、圖2為按照本發(fā)明實施例2的方法制備得到的地瑞那韋甲醇溶劑化物x-射線粉末衍射圖譜。

3、圖3為按照本發(fā)明實施例7的方法制備得到的地瑞那韋無定型的x-射線粉末衍射圖譜。

4、圖4為按照實施例6制備得到的地瑞那韋無定型進行高溫烘料實驗后的hplc譜圖。

5、圖5為按照實施例7制備得到的地瑞那韋無定型進行高溫烘料實驗后的hplc譜圖。

6、圖6為按照對比實施例1制備得到的地瑞那韋無定型進行高溫烘料實驗后的hplc譜圖。

具體實施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

實施例1：地瑞那韋甲醇溶劑化物的制備

在100ml四口瓶中加入48g甲醇和20g地瑞那韋，攪拌，升溫至50-60℃，攪拌至溶清；溶清后，保溫20-30分鐘；保溫結(jié)束后，降溫析料；析料后，保溫1-2小時；抽濾，濕品于30℃真空烘箱干燥，得固體18.7g。甲醇殘留82304ppm。產(chǎn)物的x射線粉末衍射圖譜如圖1，其特征峰列于表1：

表1：

實施例2：地瑞那韋甲醇溶劑化物的制備

在100ml四口瓶中加入40g正庚烷和2g甲醇，攪拌下加入4g地瑞那韋無定型；升溫至25-35℃，保溫3-4小時；保溫結(jié)束后，降至0-5℃，保溫2-3小時；保溫結(jié)束后，抽濾，正庚烷淋洗；濕品于60℃真空烘箱干燥，得地瑞那韋固體3.6g，收率90.0％。甲醇殘留65975ppm，正庚烷殘留578ppm。產(chǎn)物的x射線粉末衍射圖譜如圖2，其特征峰列于表2：

表2

實施例3為按照實施例1的方法制備得到，實施例4和5為按照實施例2的方法制備得到，

具體的實驗數(shù)據(jù)列于表3。

表3

對比實施例1：地瑞那韋無定型的制備

按照wo2010086844實施例5提供的方法操作，將1g地瑞那韋乙醇化物溶解到1.5ml二氯甲烷中，常溫減壓濃縮得到固體0.9g。

實施例6：地瑞那韋無定型的制備方法

取實施例1制備得到的地瑞那韋甲醇溶劑化物2g，在55-60℃干燥，得到地瑞那韋無定型1.95g，hplc純度為99.9％。

實施例7：地瑞那韋無定型的制備方法

取實施例2制備得到的地瑞那韋甲醇溶劑化物5g，在55-65℃溫度干燥，得到地瑞那韋無定型4.85g，hplc純度為100％。

實施例8：地瑞那韋無定型的制備方法

取實施例2制備得到的地瑞那韋甲醇溶劑化物5g，在65℃以上溫度干燥，得到地瑞那韋無定型4.86g，hplc純度為100％。

實施例9：地瑞那韋無定型高溫烘料實驗

為了驗證本發(fā)明制備得到地瑞那韋無定型的穩(wěn)定性，按如下步驟進行了地瑞那韋無定型高溫烘料實驗，實驗結(jié)果列于表5

a)分別取對比實施例1和實施例6，7制備得到的地瑞那韋無定型1g，置于真空烘箱烘料；

b)升溫至99℃烘料；

c)烘料22小時后，取樣檢測液相。

表5

從該表也可以看出，利用本發(fā)明中的地瑞那韋甲醇溶劑化物制備得到的地瑞那韋無定型更為穩(wěn)定，純度更高。