本發(fā)明涉及式(I)化合物作為FGFR4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblastgrowthfactor,FGF)家族包括22個結(jié)構(gòu)相近的多肽，F(xiàn)GF與受體酪氨酸激酶FGFR1-4(Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號級聯(lián)反應(yīng)(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19andcancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012；728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。在正常生理條件下，F(xiàn)GF19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理條件下，F(xiàn)GF19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為FGFR4是FGF19唯一顯示有特異性的受體，F(xiàn)GF19通過與FGFR4結(jié)合并激活FGFR4來發(fā)揮活性。FGFR4作為FGFR家族成員之一，在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)控制、組織修復(fù)，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過程中均發(fā)揮著重要的作用(Ho,H.K.等，JournalofHepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)FGFR4在多種癌癥中均存在過表達(dá)現(xiàn)象，如肝癌(Ho,H.K.等,JournalofHepatology,2009,50:118–127；Sawey,E.T.等,CancerCell,2011,19:347-358)、胃癌(Ye,Y.W.等,Cancer,2011,117:5304-5313；Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(Leung,H.Y.等,Int.J.Cancer,1994,59:667-675)、腎細(xì)胞癌(Takahashi,A.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257:855-859)、橫紋肌肉瘤(TaylorVI,J.G.等,J.Clin.Invest.Doi:1o.1172/JCI39703)、膽管癌(Xu,Y.-F.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,446:54-60)、結(jié)腸癌(Barderas,R.等,J.Proteomics,2012,75:4647-4655；Peláez-García,A.,PLosONE,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(Xu,B.等,BMCcancer2011,11:84)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.CancerRes.2013,19(4):809-820)等。因此，F(xiàn)GF19-FGFR4信號通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PD173074為一種FGFR4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞的生長并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(Crose,L.E.S.等,Clin.CancerRes.2012,18(14):1-11)。Desnoyers等發(fā)現(xiàn)FGF19單克隆抗體能夠選擇性阻斷FGF19與FGFR4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長并能有效防止FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)。Sawey等發(fā)現(xiàn)FGF19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(Sawey,E.T.等,CancerCell,2011,19,347-358)。Ho等發(fā)現(xiàn)FGFR4小分子抑制劑V4-015能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞遷移(Ho,H.K.等,CurrentMedicinalChemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性FGFR4小分子抑制劑BLU9931能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，同時能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長并呈劑量依賴性(Hagel,M.等,CancerDiscov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過阻斷FGF19與FGFR4的相互作用可以抑制腫瘤生長，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點(diǎn)。靶向FGFR4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及新型FGFR4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑在預(yù)防或治療由FGFR4或FGF19介導(dǎo)的疾病中的使用方法。本發(fā)明還提供一種式(I)的化合物：其中：A為C6-8芳基、5至8元雜芳基、C3-8環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；W為N或CR10；L為-Z-C(O)-、-C(O)-Z-、-Z-C(O)-Z-、-Z-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-Z-，其中Z為CR13R14、NR15或O；T為能夠與親核試劑形成共價鍵的部分；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、酰胺基、?；?、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R8為氫、酰基、磺?；?、亞磺?；?、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；各R9分別獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、羥基、酯基、?；?、酰氧基、磺酰基、亞磺酰基、-NR16R17、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-8芳基、C3-8環(huán)烷基、5至8元雜芳基或3至8元雜環(huán)烷基；R8為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、酯基、?；?、酰氧基、酰胺基、磺?；喕酋；?、-NR18R19、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基；R11、R12、R13和R14分別獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、?；?NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R15為氫、酰基或C1-6烷基；R16、R17、R18、R19、R20和R21分別獨(dú)立地為氫、酰基、C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；n為0，1，2，3，4，5或6；m為0，1，2，3或4；其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：A為C6-8芳基、C3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：A為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基或哌啶基。在其它一些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：L為-NR15-C(O)-、-C(O)-NR15-、-NR15-C(O)-NR15-、-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；其中，各R11和R12分別獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、?；?、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、氰基、酰基和C1-6烷基的取代基所取代；R15為氫、?；駽1-6烷基；R20和R21分別獨(dú)立地為氫、?；1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；m為0，1，2，3或4。在其它一些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：T為C(O)-J，其中J為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或5至8元雜芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或5至8元雜芳基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、C1-6烷氧基、3至8元雜環(huán)烷基、5至8元雜芳基和C6-8芳基的取代基所取代；R22和R23分別獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3至8元雜環(huán)烷基取代基所取代。一種式(II)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：A為C6-8芳基、C3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基；L為-NR15-C(O)-、-C(O)-NR15-、-NR15-C(O)-NR15-、-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；其中，各R11和R12分別獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、?；?NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、氰基、酰基和C1-6烷基的取代基所取代；R15為氫、?；駽1-6烷基；R20和R21分別獨(dú)立地為氫、?；1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；m為0，1，2，3或4；T為C(O)-J，其中J為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或5至8元雜芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或5至8元雜芳基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、C1-6烷氧基、3至8元雜環(huán)烷基、5至8元雜芳基和C6-8芳基的取代基所取代；R22和R23分別獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3至8元雜環(huán)烷基取代基所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9定義同前文敘述定義。本發(fā)明提供本文所述化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，及其在制備治療FGFR4或FGF19介導(dǎo)的疾病的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。所述由FGFR4或FGF19介導(dǎo)的疾病為各種癌癥。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述化合物或藥物組合物用于在生物樣本內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物用于在生物樣本內(nèi)抑制FGFR4活性。在本發(fā)明的每個具體實(shí)施例中，化合物如式(I)的化合物可用于制備抑制FGFR4的藥物或藥物組合物。具體實(shí)施方式貫穿本申請，本文提及本發(fā)明的化合物和方法的多個實(shí)施例。所述的多個實(shí)施例旨在提供多個說明性實(shí)例，不應(yīng)將其解釋為替代物的描述。同時應(yīng)注意，本文中所論述的實(shí)施例(包括各種方法和參數(shù))僅為了說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。A化合物本發(fā)明提供一種式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：A為C6-8芳基、5至8元雜芳基、C3-8環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；W為N或CR10；L為-Z-C(O)-、-C(O)-Z-、-Z-C(O)-Z-、-Z-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-Z-，其中Z為CR13R14、NR15或O；T為能夠與親核試劑形成共價鍵的部分；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、酰胺基、酰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R8為氫、?；⒒酋；喕酋；?、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；各R9分別獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、羥基、酯基、?；ⅤＱ趸?、磺?；喕酋；?、-NR16R17、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-8芳基、C3-8環(huán)烷基、5至8元雜芳基或3至8元雜環(huán)烷基；R8為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、酯基、?；?、酰氧基、酰胺基、磺?；?、亞磺?；?、-NR18R19、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基；R11、R12、R13和R14分別獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、?；?、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R15為氫、酰基或C1-6烷基；R16、R17、R18、R19、R20和R21分別獨(dú)立地為氫、?；?、C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；n為0，1，2，3，4，5或6；m為0，1，2，3或4。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：A為C6-8芳基、C3-8環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：A為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基或哌啶基。在其它一些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：L為-NR15-C(O)-、-C(O)-NR15-、-NR15-C(O)-NR15-、-NR15-(CR11R12)m-或-(CR11R12)m-NH-；其中，各R11和R12分別獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、酰基、-NR20R21、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、氰基、?；虲1-6烷基的取代基所取代；R15為氫、酰基或C1-6烷基；R20和R21分別獨(dú)立地為氫、酰基、C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；m為0，1，2，3或4。在其它一些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中：T為C(O)-J，其中J為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或5至8元雜芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)烷基或5至8元雜芳基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、-NR22R23、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、C1-6烷氧基、3至8元雜環(huán)烷基、5至8元雜芳基和C6-8芳基的取代基所取代；R22和R23分別獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)烷基任選地被一個或多個獨(dú)立選自氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3至8元雜環(huán)烷基取代基所取代。本發(fā)明涉及式(I)的典型化合物如表1所示，但并不限于以下實(shí)施例：表1表1中的化合物采用ChemDrawUltra11.0，執(zhí)行IUPAC標(biāo)準(zhǔn)命名法來進(jìn)行命名。另外的實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)如下：B定義如上文和本文其它地方所用，下列術(shù)語或縮寫具有下面所定義的含義。如未定義，則本說明書所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。術(shù)語“氫”在本文中是指-H。術(shù)語“鹵素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。術(shù)語“氟”在本文中是指-F。術(shù)語“氯”在本文中是指-Cl。術(shù)語“溴”在本文中是指-Br。術(shù)語“碘”在本文中是指-I。術(shù)語“氰基”在本文中是指-CN。術(shù)語“氨基”在本文中是指-NH2。術(shù)語“羥基”在本文中是指-OH。術(shù)語“芳基”在本文中是指6至10元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即共享相鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即帶有相鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)。芳基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。本文所述芳基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酯基、胺基、磺?；喕酋；h(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語“雜芳基”在本文中是指由5至10個原子所組成的并且含有至少一個選自N、O或S等雜原子的芳香族基團(tuán)。該術(shù)語可以具有單個環(huán)(非限制性實(shí)例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、惡唑、噻唑等)或多個稠環(huán)(非限制性實(shí)例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、異吲哚等)，其中稠環(huán)可以是或者可以不是包含雜原子的芳香族基團(tuán)，假定連接點(diǎn)是通過芳族雜芳基基團(tuán)的原子。本文所述雜芳基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語“環(huán)烷基”在本文中是指具有3至10個碳原子，具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、橋環(huán)及螺環(huán)系統(tǒng))的環(huán)狀烷基。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文所述環(huán)烷基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”在本文中是指至少含有一個選自O(shè)、N和S等雜原子且任選含有一條或多條雙鍵或三鍵的非芳族環(huán)烷基。雜環(huán)烷基作為整體可以具有3至10個環(huán)原子。雜環(huán)烷基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡喃基等。雜環(huán)烷基上的一個或多個N或S原子可以被氧化(例如嗎啉N-氧化物、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S，S-二氧化物)。雜環(huán)烷基還可以含有一個或多個氧代基團(tuán)，如鄰苯二酰亞氨基、哌啶酮基、惡唑烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。本文所述雜環(huán)烷基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烯基”在本文中是指具有2至8個碳原子并且具有至少一個烯基不飽和位點(diǎn)的烯基基團(tuán)。烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。本文所述烯基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烯氧基”在本文中是指烯基-O-，其中所述烯基如本文中所定義。術(shù)語“炔基”在本文中是指具有2至8個碳原子并且具有至少一個炔基不飽和位點(diǎn)的炔基基團(tuán)。炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“環(huán)烯基”在本文中是指具有3至10個碳原子的非芳香族環(huán)烷基基團(tuán)，其具有單個或多個環(huán)狀的環(huán)(包括稠合、橋連的環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)系統(tǒng))并且具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和環(huán)。環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。本文所述環(huán)烯基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烷基”在本文中是指具有1至10個碳原子的飽和脂肪族烴基基團(tuán)，該術(shù)語包括直鏈和支鏈烴基。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任選地被一個或多個下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烷氧基”在本文中是指烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連(-O-烷基)，其中所述烷基如本文中所定義。烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。術(shù)語“酰胺基”在本文中是指-NR30-C(O)-烷基、-NR30-C(O)-環(huán)烷基、-NR30-C(O)-環(huán)烯基、-NR30-C(O)-芳基、-NR30-C(O)-雜芳基和-NR30-C(O)-雜環(huán)烷基，其中R30為氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基。其中所述氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“酰基”在本文中是指H-C(O)-、R31R32N-C(O)-、烷基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、雜環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-和雜芳基-C(O)-，其中所述R31和R32分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺?；h(huán)烯基、酰基或環(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烯基、酰基和環(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“磺酰基”在本文中是指R33R34N-S(O)2-、環(huán)烷基-S(O)2-、環(huán)烯基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、雜芳基-S(O)2-、雜環(huán)烷基-S(O)2-和烷基-S(O)2-，其中所述R33和R34分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺?；h(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“亞磺?；痹诒疚闹惺侵窻35R36N-S(O)-、環(huán)烷基-S(O)-、環(huán)烯基-S(O)-、芳基-S(O)-、雜芳基-S(O)-、雜環(huán)烷基-S(O)-或烷基-S(O)-，其中所述R35和R36分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺酰基、環(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；?、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“酰氧基”在本文中是指-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-O-C(O)-環(huán)烯基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-雜芳基和-O-C(O)-雜環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“酯基”在本文中是指烷基-O-C(O)-、環(huán)烷基-O-C(O)-、環(huán)烯基-O-C(O)-、雜環(huán)烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-和雜芳基-O-C(O)-，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語“任選被……所取代”是指所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個或多個本發(fā)明所述的取代基取代。術(shù)語“取代”在本文中是指任何基團(tuán)由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學(xué)上允許的程度，每個取代基可以位于該基團(tuán)上任何可利用的位置，且可以通過所述取代基上任何可利用的原子連接?！叭魏慰衫玫奈恢谩笔侵竿ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法或本文教導(dǎo)的方法可化學(xué)得到，并且不產(chǎn)生過度不穩(wěn)定的分子的所述基團(tuán)上的任何位置。當(dāng)在任何基團(tuán)上有兩個或多個取代基時，每個取代基獨(dú)立于任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。在本說明書的各個位置，本發(fā)明化合物的取代基以基團(tuán)或范圍的形式進(jìn)行公開。這具體意味著本發(fā)明包括這樣的基團(tuán)和范圍的每個成員或成員中的每個個體的亞組合。如術(shù)語“C1-6烷基”具體意味著單獨(dú)公開了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。術(shù)語“本發(fā)明化合物”(除非另有具體指明)在本文中是指式(I)化合物及其所有純的和混合的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前藥及同位素標(biāo)記的化合物和任何藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的溶劑合物是指與化學(xué)計量和非化學(xué)計量的溶劑結(jié)合的化合物或其鹽，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等?；衔镆部梢砸环N或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，即作為共晶體、多晶型物，或其可以無定形固體存在。所有此種形式均被權(quán)利要求所涵蓋。術(shù)語“藥學(xué)上可接受”表示物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上必須與構(gòu)成制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物相容。術(shù)語“立體異構(gòu)體”在本文中是指具有一個或多個立體中心的手性不同的化合物，包括對應(yīng)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。術(shù)語“互變異構(gòu)體”在本文中是指具有不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)提可以越過低能壘，從而互相轉(zhuǎn)化。諸如質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過質(zhì)子遷移進(jìn)行互變，如烯醇-酮互變異構(gòu)體和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或者含有連接到環(huán)-NH-部分和環(huán)＝N-部分的環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)的互變異構(gòu)形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑?；蟽r互變異構(gòu)體包括一些成鍵電子重組而進(jìn)行互變。術(shù)語“前藥”在本文中是指在對受試者給藥時，能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物、其活性代謝物或殘基的本發(fā)明化合物的任何衍生物。尤其優(yōu)選的是那些能增加本發(fā)明化合物生物利用度、提高代謝穩(wěn)定性及組織靶向性的衍生物或前藥。本發(fā)明化合物可以以鹽的形式被使用，如從無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生得到的“醫(yī)藥上可接受的鹽”。這些包括但并不限于下列所述：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和癸酸鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑發(fā)生季銨化反應(yīng)生成季銨鹽：如低碳烷基鹵化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸鹽，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；如長鏈鹵化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。與羥基、氨基、巰基、羧基等相關(guān)的保護(hù)基，是指將羥基、氨基、巰基、羧基等通過官能團(tuán)保護(hù)，避免其發(fā)生不期望的反應(yīng)，而且所用的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons，NewYork，第三版，1999)中提及的那些保護(hù)基。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，即與上述所公開的結(jié)構(gòu)相同，但該結(jié)構(gòu)中一個或多個原子被與其具有相同質(zhì)子數(shù)但不同中子數(shù)的原子所替代。結(jié)合本發(fā)明化合物的同位素實(shí)施例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分別如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本發(fā)明的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，如被3H或14C所標(biāo)記的那些化合物可以用于藥物組織分布試驗(yàn)中，因此，這些3H或14C同位素由于其容易制備和檢測是特別優(yōu)選的。此外，被較重的同位素如2H所替代的某些本發(fā)明化合物由于具有更好的代謝穩(wěn)定性而具有某些治療優(yōu)勢，如可以增加體內(nèi)半衰期和較少劑量等，因此，2H在某些情況下也是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物具有FGFR4選擇性抑制作用，可用于制備應(yīng)用于人類或獸醫(yī)的藥物或藥物組合物，用于治療FGFR4或FGF19介導(dǎo)的疾病例如癌癥等相關(guān)疾病。具體地，所述化合物可以用于治療人類或動物的癌癥，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。C化合物或中間體制備方法為描述本發(fā)明，以下列出了具體實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，以下實(shí)施例只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法，并不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。本發(fā)明化合物按照以下的制備方案進(jìn)行制備：方案1：首先市售化工品A1和A2在一定條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物A3，化合物A3與化合物A4進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物A5，化合物A5進(jìn)一步反應(yīng)得到通式化合物(I)。方案2：首先市售化工品A1和A2在一定條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物A3，化合物A3與化合物A7進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物A8，化合物A8還原硝基為氨基得到化合物A9，化合物A9進(jìn)一步反應(yīng)得到通式化合物(I)。本發(fā)明提供的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來制備，本說明書提供了制備本發(fā)明化合物的一般方法。起始原料通?？赏ㄟ^商業(yè)化獲得，例如通過AlfaTCI、韶遠(yuǎn)化學(xué)、安耐吉化學(xué)等公司購買得到，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行制備。下述反應(yīng)方法及合成步驟提供了用于合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。關(guān)于個別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說明，參見下述實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明化合物也可以通過其它的合成途徑獲得。雖然下文反應(yīng)流程中使用了特定的起始原料和試劑，但是這些起始原料和試劑可以被其它類似的起始原料或試劑所取代，以提供各種衍生物。此外，在本說明書的指導(dǎo)下，通過下述方法制得的許多化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步修飾。在本發(fā)明化合物的制備中，可能需要保護(hù)中間體的某些干擾官能團(tuán)(例如，伯胺或仲胺)。對于此類保護(hù)基的要求視具體官能團(tuán)的性質(zhì)及制備方法的條件而改變。適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基包括乙?；⑷阴；?、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)等。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基包括烯丙基、乙?；?、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、對甲氧基苯甲基等。對于此類保護(hù)基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定(具體可參考ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，NewYork，第三版，1999)。下文通過實(shí)施例與制備進(jìn)一步解釋并列舉本發(fā)明化合物及相應(yīng)的制備方法。應(yīng)了解，盡管具體實(shí)施例中給出了典型或優(yōu)選的反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溶劑以及壓力等)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)底物或溶劑而發(fā)生改變，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化而確定。下述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜(MS)來表征。使用BrukerAscend400MHzNMR波譜儀，將化合物溶于適當(dāng)?shù)碾噭┲?，環(huán)境溫度下以TMS為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行1H-NMR分析。NMR化學(xué)位移(δ)以ppm為單位，并使用以下簡稱：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰。MS通過WatersUPLC-VevoTMTQMS質(zhì)譜儀(ESI)測定。反應(yīng)起始原料、中間體以及實(shí)施例化合物可以通過沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾以及色譜法(如柱層析法、TLC分離純化等)等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離與純化。TLC使用煙臺黃海HSGF254薄層層析硅膠板(0.2±0.03mm)，TLC分離純化使用煙臺黃海HSGF254薄層層析厚制備板(0.9～1mm)，均購自青島海洋化工廠。柱層析以煙臺黃海300～400目硅膠為載體，購自青島海洋化工廠。試驗(yàn)中使用的商品化溶劑及試劑如無特殊說明，購買后均無需進(jìn)一步純化或處理直接使用。參考其它實(shí)施例或合成方法時，反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物摩爾比或/和反應(yīng)持續(xù)時間)可能不同。一般而言，可通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，據(jù)此選擇合適的時間終止反應(yīng)并進(jìn)行后處理?；衔锏募兓瘲l件也可能發(fā)生變化，一般而言，依據(jù)TLC的Rf值選擇合適的柱層析洗脫劑，或通過制備TLC分離純化相應(yīng)化合物。實(shí)施例1、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺中間體2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯的合成將2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(2.61g，13.3mmol)溶于10mL四氫呋喃，然后加入草酰氯(2.34mL，27.6mmol),5min后加入一滴DMF，室溫反應(yīng)20min。減壓濃縮反應(yīng)液，得到2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯粗產(chǎn)物。所述的2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成步驟1、制備中間體(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇將4,6-二氯煙酸乙酯(12.5g，56.81mmol)溶于500mL無水乙醇，然后加入硼氫化鈉(6.45g，170.4mmol)和溴化鋰(7.4g，85.2mmol)，室溫攪拌5h。減壓濃縮反應(yīng)液，加入水，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)，得到為白色固體的(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(8.1g，產(chǎn)率80.1％)。步驟2、制備中間體4,6-二氯煙醛將(4,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(4g，22.5mmol)溶于200mL二氯甲烷，然后加入二氧化錳(13.7g，157.6mmol)，室溫反應(yīng)過夜。用硅藻土過濾除去二氧化錳，減壓濃縮反應(yīng)液，得到為白色固體的4,6-二氯煙醛(3.5g，產(chǎn)率88.4％)。步驟3、制備中間體4-羥基-6-氯煙醛將4,6-二氯煙醛(3.5g，19.9mmol)加入單口燒瓶中，然后加入3N鹽酸(35mL)，接著加入100μL雙氧水溶液，加熱至100℃反應(yīng)5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，析出大量固體雜質(zhì)，過濾，減壓濃縮濾液，濾液用碳酸鈉飽和溶液中和，減壓濃縮溶液。濃縮液用乙醇浸漬，過濾除去碳酸鈉及氯化鈉，減壓濃縮乙醇相，得到4-羥基-6-氯煙醛粗產(chǎn)物(2.1g)。所述的4-羥基-6-氯煙醛粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟4、制備中間體3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將2-氯-4-羥基煙醛粗產(chǎn)物(2.1g)溶于20mL四氫呋喃，然后加入2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰氯，接著加入三乙胺(2.78mL)，室溫攪拌反應(yīng)8h。減壓濃縮反應(yīng)液，加入乙醇打漿，過濾，用少量乙醇洗滌濾餅，干燥后得到為黃綠色的固體3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(1.97g，產(chǎn)率46.6％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.83(s,1H),8.41(s,1H),7.73(s,1H),6.89(s,2H),6.60(t,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z：348.26[M+MeOH-H]-。步驟5、制備中間體3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(300mg，0.944mmol)溶于甲苯，然后加入2-硝基苯胺(130mg，0.94mmol)，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?0min。接著依次加入Xphos(90mg，0.019mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.094mmol)和碳酸銫(922mg，2.83mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)3h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用少量甲苯洗滌濾餅，將濾餅放入單口燒瓶中，加入20mL二氯甲烷，超聲10min，使產(chǎn)物充分溶解。過濾，除去雜質(zhì)，濃縮有機(jī)相得到為紅色固體的3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，產(chǎn)率32.8％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,2H),6.78(s,1H),6.54(t,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,6H)。步驟6、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，0.31mmol)溶于四氫呋喃，然后加入磺酰氯(63μL，0.78mmol)，室溫反應(yīng)2h。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，減壓濃縮有機(jī)相得到為黃色的固體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，產(chǎn)率86％)。步驟7、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(130mg，0.27mmol)溶于6mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(60.48mg，1.08mmol)和氯化銨飽和溶液(270μL),加熱至80℃回流反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到為黃色的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物(102mg)。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟8、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物(102mg)溶于四氫呋喃，然后加入三乙胺(47μL，0.34mmol)和丙烯酰氯(19μL，0.234mmol),室溫反應(yīng)2h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到為黃色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(78mg，產(chǎn)率69％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.72(s,1H),8.97(s,1H),8.52(s,1H),7.99(s,1H),7.71(m,1H),7.61(m,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.56(s,1H),6.51(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),3.97(s,6H)。ESI-MSm/z：512.2[M+H]+。實(shí)施例2、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶(2.0g，6.29mmol)溶于50mLTHF，在冰浴條件下緩慢加入SO2Cl2(1.53mL，18.9mmol)，繼續(xù)反應(yīng)1h。加入水(2mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相得到為白色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物(1.8g)。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.85(s,1H),8.27(s,1H),7.83(s,1H),7.06(s,1H),3.98(s,6H)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-甲基-6-硝基苯胺(236mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(195mg，產(chǎn)率75.1％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),8.36(s,1H),7.97(s,1H),7.81(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.65(s,1H),3.96(s,6H),2.32(s,3H)。步驟3、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(195mg，0.388mmol)溶于15mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(87mg，1.55mmol)和飽和氯化銨溶液(388μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟4、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(68μL，0.41mmol)和丙烯酰氯(32μL，0.394mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(103mg，產(chǎn)率50.4％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.47(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.39-5.90(m,2H),5.68(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.96(s,6H),2.16(s,3H)。ESI-MSm/z：527.0[M+H]+。實(shí)施例3、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2,4-二甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2,4-二甲基-6-硝基苯胺(258mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2,4-二甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(185mg，產(chǎn)率69.2％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2,4-二甲基-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(185mg，0.358mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(80mg，1.43mmol)和飽和氯化銨溶液(358μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4,6-二甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(62μL，0.375mmol)和丙烯酰氯(29μL，0.358mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-3,5-二甲基苯基)丙烯酰胺(89mg，產(chǎn)率46.0％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.41(s,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.57(s,1H),7.00(s,1H),6.96(s,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.19(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.67(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.95(s,6H),2.30(s,3H),2.12(s,3H)。ESI-MSm/z：540.1[M+H]+。實(shí)施例4、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-5-甲基苯胺(236mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(176mg，產(chǎn)率67.7％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(176mg，0.350mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(78mg，1.39mmol)和飽和氯化銨溶液(350μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-5-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(61μL，0.369mmol)和丙烯酰氯(28μL，0.345mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺(35mg，產(chǎn)率19.0％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.67(s,1H),8.90(s,1H),8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.05–6.98(m,2H),6.54(s,1H),6.48(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.96(s,6H),2.31(s,3H)。ESI-MSm/z：525.9[M+H]+。實(shí)施例5、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(344mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(157mg，產(chǎn)率53.1％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(157mg，0.274mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(92mg，1.64mmol)和飽和氯化銨溶液(411μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(48μL，0.29mmol)和丙烯酰氯(22μL，0.271mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺(62mg，產(chǎn)率37.9％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.77(s,1H),9.11(s,1H),8.51(s,1H),8.01(s,1H),7.91(brs,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.64(s,1H),6.55(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.96(s,6H)。ESI-MSm/z：617.9[M+Na]+。實(shí)施例6、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-甲基苯胺(236mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(180mg，產(chǎn)率69.2％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(180mg，0.358mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(120mg，2.14mmol)和飽和氯化銨溶液(537μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(62μL，0.375mmol)和丙烯酰氯(29μL，0.357mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺(86mg，產(chǎn)率45.6％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.66(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),7.97(s,1H),7.53(brs,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.60–6.40(m,2H),6.33–6.16(m,1H),5.73(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.96(s,6H),2.31(s,3H)。ESI-MSm/z：525.9[M+H]+。實(shí)施例7、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-氟苯胺(242mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(218mg，產(chǎn)率83.4％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(218mg，0.431mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(145mg，2.59mmol)和飽和氯化銨溶液(431μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(75μL，0.454mmol)和丙烯酰氯(35μL，0.431mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟苯基)丙烯酰胺(93mg，產(chǎn)率40.7％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.68(s,1H),8.98(s,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.78(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,6.1Hz,1H),7.11–6.94(m,2H),6.62–6.43(m,2H),6.26(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.76(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),3.96(s,6H)。ESI-MSm/z：552.0[M+Na]+。實(shí)施例8、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-4-氟-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-甲基-4-氟-6-硝基苯胺(264mg，1.55mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-4-氟-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(205mg，產(chǎn)率76.2％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-4-氟-6-硝基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(205mg，0.394mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(88mg，1.58mmol)和飽和氯化銨溶液(394μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-氟-6-甲基苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(69μL，0.417mmol)和丙烯酰氯(32μL，0.394mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-氟-3-甲基苯基)丙烯酰胺(46mg，產(chǎn)率21.4％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.48(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.81(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),7.11-6.94(m,2H),6.57(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.71(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.96(s,6H),2.14(s,3H)。ESI-MSm/z：566.0[M+Na]+。實(shí)施例9、合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺步驟1、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-2H-吡喃并[3,2-c]-吡啶-2-酮(200mg，0.517mmol)和2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(319mg，1.548mmol)溶于12mL甲苯，反應(yīng)液用氮?dú)夤呐?5min，接著依次加入Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)、Xphos(49mg，0.103mmol)和碳酸銫(505mg，1.55mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至110℃反應(yīng)4h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝500:1)，得到為黃色固體的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(227mg，產(chǎn)率78.9％)。步驟2、制備中間體3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮(227mg，0.408mmol)溶于18mL乙醇：水＝5：1的混合溶液，然后加入鐵粉(91mg，1.625mmol)和飽和氯化銨溶液(408μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至90℃，反應(yīng)3h。用硅藻土過濾除去剩余的鐵粉，減壓濃縮濾液，然后加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，再次過濾除去氯化鐵及氯化銨，減壓濃縮濾液，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物。所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3、制備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-2-酮溶于10mL二氯甲烷，在冰浴條件下依次加入DIPEA(71μL，0.429mmol)和丙烯酰氯(33μL，0.406mmol)，反應(yīng)1h。減壓濃縮反應(yīng)液，殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相并用水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，殘余物通過硅膠柱層析法分離純化(二氯甲烷：甲醇＝200:1)，得到為類白色固體的N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(114mg，產(chǎn)率48.1％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.87(s,1H),9.28(s,1H),8.57(s,1H),8.08(brs,1H),8.04(s,1H),7.98(brd,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.81(s,1H),6.54(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.36-6.23(m,1H),5.80(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.97(s,6H)。ESI-MSm/z：602.0[M+Na]+。實(shí)施例10、合成N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氫呋喃-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例10化合物ESI-MSm/z：507.0[M+H]+。實(shí)施例11、合成N-((3R,4S)-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)四氫呋喃-3-基)丙烯酰胺將化合物11A(673mg,1.74mmol)和化合物11B(按照文獻(xiàn)WO2015061572公開的方法制備)(491mg，2.43mmol)溶于20ml的甲苯中，然后于氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批加入叔丁醇鈉(234mg，2.44mmol)，BINAP(32mg,0.0696mmol)和Pd2dba3(32mg，0.0348mmol)，加畢置于110度反應(yīng)12h后，減壓濃縮后硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得到255mg白色11C固體。將上一步得到化合物11C溶于5ml二氯甲烷中，然后加入2ml三氟乙酸室溫反應(yīng)3h后減壓濃縮后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取兩次后合并有機(jī)相，干燥減壓濃縮后得到188mg化合物11D。將化合物11D(188mg，0.415mmol)溶于5ml四氫呋喃中，然后加入二異丙基乙基胺(171μl，1.038mmol)，冰浴條件下加入丙烯酰氯(38μl，0.415mmol)，升至室溫反應(yīng)0.5h，濃縮后硅膠柱層析得到化合物11產(chǎn)物110mg。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.53(s,1H),6.67(s,1H),6.47(s,1H),6.45(s,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.0Hz,1H),6.07(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.0Hz,1H),4.85(m,1H),4.70–4.57(m,1H),4.28–4.17(m,2H),3.98(s,6H),3.88–3.75(m,2H)；鹽酸鹽的核磁共振數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.03(s,1H),6.71(s,1H),6.26(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.02(dd,J＝17.1,2.1Hz,1H),5.55(d,J＝12.3Hz,1H),4.9-4.6(m，2H),4.06(m,2H),3.97(s,6H),3.72(m,2H)；ESI-MSm/z：506.9[M+H]+。實(shí)施例12、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)環(huán)戊基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例12化合物ESI-MSm/z：503.9[M+H]+。實(shí)施例13、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)環(huán)己基)丙烯酰胺將化合物13A(179mg,0.464mmol)和化合物13B(按照文獻(xiàn)WO2015061572公開的方法制備)(139mg,0.649mmol)溶于10ml甲苯中，然后于氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別加入叔丁醇鈉(62mg，0.649mmol)，BINAP(12mg,0.019mmol)和Pd2dba3(8.5mg，0.0093mmol)于110度反應(yīng)12h后，減壓濃縮后硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得到13C化合物50mg。將上一步得到的13C化合物溶于4ml二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸1ml，室溫反應(yīng)2h后，減壓濃縮后加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相合并干燥后濃縮得到40mg化合物13D。將化合物13D(40mg,0.086mmol)溶于5ml四氫呋喃中，然后加入二異丙基乙基胺(35μl，0.22mmol)，于冰浴條件下加入丙烯酰氯(7μl，0.086)，室溫反應(yīng)0.5h后硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得到28mg白色化合物13產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.49(s,1H),6.65(s,1H),6.41(s,1H),6.23(m,2H),5.97(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.62(m,2H),3.97(s,6H),3.86(m,2H),2.19(t,J＝11.7Hz,2H),1.83(s,2H),1.48–1.32(m,4H)；ESI-MSm/z：519.0[M+H]+。實(shí)施例14、合成N-(2-((3-(2,6-二氯苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例14化合物ESI-MSm/z：451.7[M+H]+。實(shí)施例15、合成N-(2-((3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例15化合物ESI-MSm/z：477.9[M+H]+。實(shí)施例16、合成N-(2-((6-(2,6-二氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例16化合物ESI-MSm/z：467.1[M+H]+。實(shí)施例17、合成N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氫呋喃-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例17化合物ESI-MSm/z：446.7[M+H]+。實(shí)施例18、合成N-((3R,4S)-4-((3-(2,6-二氯苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)四氫呋喃-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例18化合物ESI-MSm/z：445.8[M+H]+。實(shí)施例19、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)環(huán)戊基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例19化合物ESI-MSm/z：469.9[M+H]+。實(shí)施例20、合成N-((1S,2R)-2-((3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)環(huán)己基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例20化合物ESI-MSm/z：483.8[M+H]+。實(shí)施例21、合成N-((3R,4S)-1-乙?；?4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例21化合物ESI-MSm/z：547.0[M+H]+。實(shí)施例22、合成N-((3R,4S)-1-(2-羥基乙?；?-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例22化合物ESI-MSm/z：562.7[M+H]+。實(shí)施例23、合成(3R,4S)-3-丙烯酰胺基-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-1-甲酸乙酯本發(fā)明實(shí)施例23化合物ESI-MSm/z：576.9[M+H]+。實(shí)施例24、合成N-((3R,4S)-1-(環(huán)丙烷基羰基)-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例24化合物ESI-MSm/z：572.8[M+H]+。實(shí)施例25、合成(3R,4S)-3-丙烯酰胺基-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)-N-乙基吡咯啉-1-甲酰胺本發(fā)明實(shí)施例25化合物ESI-MSm/z：576.0[M+H]+。實(shí)施例26、合成N-((3R,4S)-1-((2-二甲基氨基)乙?；?-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例26化合物ESI-MSm/z：589.8[M+H]+。實(shí)施例27、合成N-((3R,4S)-1-(乙基磺?；?-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例27化合物ESI-MSm/z：596.9[M+H]+。實(shí)施例28、合成N-((3R,4S)-1-(2-(吡咯啉-1-基)乙?；?-4-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-7-基)氨基)吡咯啉-3-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例28化合物ESI-MSm/z：615.7[M+H]+。實(shí)施例29、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例29化合物ESI-MSm/z：630.8[M+H]+。實(shí)施例30、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-5-氯苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例30化合物ESI-MSm/z：560.7[M+H]+。實(shí)施例31、合成N-(2-((6-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例31化合物ESI-MSm/z：478.8[M+H]+。實(shí)施例32、合成N-(2-((6-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例32化合物ESI-MSm/z：462.9[M+H]+。實(shí)施例33、合成N-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例33化合物ESI-MSm/z：480.6[M+H]+。實(shí)施例34、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例34化合物ESI-MSm/z：425.1[M+H]+。實(shí)施例35、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例35化合物ESI-MSm/z：623.7[M+H]+。實(shí)施例36、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例36化合物ESI-MSm/z：609.3[M+H]+。實(shí)施例37、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例37化合物ESI-MSm/z：569.0[M+H]+。實(shí)施例38、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-嗎啉基苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例38化合物ESI-MSm/z：597.7[M+H]+。實(shí)施例39、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(羥基甲基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例39化合物ESI-MSm/z：543.0[M+H]+。實(shí)施例40、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例40化合物ESI-MSm/z：586.7[M+H]+。實(shí)施例41、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例41化合物ESI-MSm/z：556.8[M+H]+。實(shí)施例42、合成3-丙烯酰胺基-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺本發(fā)明實(shí)施例42化合物ESI-MSm/z：583.9[M+H]+。實(shí)施例43、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例43化合物ESI-MSm/z：838.6[M+H]+。實(shí)施例44、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例44化合物ESI-MSm/z：653.1[M+H]+。實(shí)施例45、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲氧基乙基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例45化合物ESI-MSm/z：570.9[M+H]+。實(shí)施例46、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-羥基乙基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例46化合物ESI-MSm/z：556.8[M+H]+。實(shí)施例47、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例47化合物ESI-MSm/z：585.7[M+H]+。實(shí)施例48、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例48化合物ESI-MSm/z：640.0[M+H]+。實(shí)施例49、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例49化合物ESI-MSm/z：546.7[M+H]+。實(shí)施例50、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例50化合物ESI-MSm/z：542.8[M+H]+。實(shí)施例51、合成N-(2-((6-(2,3-二氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例51化合物ESI-MSm/z：452.9[M+H]+。實(shí)施例52、合成N-(2-((6-(2-氟-3-氯苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例52化合物ESI-MSm/z：438.7[M+H]+。實(shí)施例53、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例53化合物ESI-MSm/z：639.7[M+H]+。實(shí)施例54、合成N-(2-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例54化合物ESI-MSm/z：481.1[M+H]+。實(shí)施例55、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氯丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例55化合物ESI-MSm/z：548.8[M+H]+。實(shí)施例56、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例56化合物ESI-MSm/z：569.9[M+H]+。實(shí)施例57、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例57化合物ESI-MSm/z：556.0[M+H]+。實(shí)施例58、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)環(huán)氧乙烷-2-甲酰胺本發(fā)明實(shí)施例58化合物ESI-MSm/z：585.7[M+H]+。實(shí)施例59、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)環(huán)氧乙烷-2-甲酰胺本發(fā)明實(shí)施例59化合物ESI-MSm/z：572.0[M+H]+。實(shí)施例60、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)-2,3-二羥基丁酰胺本發(fā)明實(shí)施例60化合物ESI-MSm/z：603.8[M+H]+。實(shí)施例61、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-羥基-3-氯丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例61化合物ESI-MSm/z：565.1[M+H]+。實(shí)施例62、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-氨基丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例62化合物ESI-MSm/z：541.8[M+H]+。實(shí)施例63、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(氨基甲基)環(huán)氧乙烷-2-甲酰胺本發(fā)明實(shí)施例63化合物ESI-MSm/z：557.8[M+H]+。實(shí)施例64、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,3-二羥基-4-氨基丁酰胺本發(fā)明實(shí)施例64化合物ESI-MSm/z：576.1[M+H]+。實(shí)施例65、合成(Z)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例65化合物ESI-MSm/z：570.0[M+H]+。實(shí)施例66、合成(Z)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例66化合物ESI-MSm/z：555.8[M+H]+。實(shí)施例67、合成(Z)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-氨基丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例67化合物ESI-MSm/z：541.9[M+H]+。實(shí)施例68、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,3-二氯丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例68化合物ESI-MSm/z：582.7[M+H]+。實(shí)施例69、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例69化合物ESI-MSm/z：548.9[M+H]+。實(shí)施例70、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-3-羥基丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例70化合物ESI-MSm/z：564.8[M+H]+。實(shí)施例71、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯乙酰胺本發(fā)明實(shí)施例71化合物ESI-MSm/z：534.9[M+H]+。實(shí)施例72、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-羥基乙酰胺本發(fā)明實(shí)施例72化合物ESI-MSm/z：516.8[M+H]+。實(shí)施例73、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴乙酰胺本發(fā)明實(shí)施例73化合物ESI-MSm/z：579.0[M+H]+。實(shí)施例74、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺本發(fā)明實(shí)施例74化合物ESI-MSm/z：501.0[M+H]+。實(shí)施例75、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-溴丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例75化合物ESI-MSm/z：592.8[M+H]+。實(shí)施例76、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-羥基-3-溴丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例76化合物ESI-MSm/z：609.1[M+H]+。實(shí)施例77、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氯-3-溴丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例77化合物ESI-MSm/z：626.9[M+H]+。實(shí)施例78、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,3-二溴丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例78化合物ESI-MSm/z：668.1[M+H]+。實(shí)施例79、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例79化合物ESI-MSm/z：593.0[M+H]+。實(shí)施例80、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴-3-羥基丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例80化合物ESI-MSm/z：609.2[M+H]+。實(shí)施例81、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-溴乙酰胺本發(fā)明實(shí)施例81化合物ESI-MSm/z：579.1[M+H]+。實(shí)施例82、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-羥基丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例82化合物ESI-MSm/z：531.1[M+H]+。實(shí)施例83、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺本發(fā)明實(shí)施例83化合物ESI-MSm/z：515.2[M+H]+。實(shí)施例84、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-嗎啉基丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例84化合物ESI-MSm/z：612.3[M+H]+。實(shí)施例85、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例85化合物ESI-MSm/z：599.9[M+H]+。實(shí)施例86、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例86化合物ESI-MSm/z：579.1[M+H]+。實(shí)施例87、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙炔酰胺本發(fā)明實(shí)施例87化合物ESI-MSm/z：511.3[M+H]+。實(shí)施例88、合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺本發(fā)明實(shí)施例88化合物ESI-MSm/z：524.8[M+H]+。實(shí)施例89、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例89化合物ESI-MSm/z：527.2[M+H]+。實(shí)施例90、合成(E)-N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氧-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲氧基丁-2-烯酰胺本發(fā)明實(shí)施例90化合物ESI-MSm/z：556.9[M+H]+。實(shí)施例91100mL圓底燒瓶中加入91A(200mg，0.517mmol)，91B(298mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸銫(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮?dú)夤呐?5min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃油浴中反應(yīng)4h，冷至室溫，抽濾，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇500:1)分離純化得到黃色固體91C(159mg，產(chǎn)率56.7％)。100mL圓底燒瓶中加入91C(159mg，0.293mmol)，鐵粉(66mg，1.17mmol)，乙醇(20mL)，水(4mL)，飽和氯化銨(293μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃油浴中攪拌3h，抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，旋干，得到的殘渣用二氯甲烷溶解，抽濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到91D，該固體溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中攪拌，依次加入DIPEA(51μL，0.293mmol)，丙烯酰氯(24μL，0.293mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇200:1)分離純化得到類白色固體91產(chǎn)物(49mg，產(chǎn)率29.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.05(s,1H),8.47(s,1H),8.14–7.90(m,2H),7.01(s,1H),6.86–6.47(m,2H),6.36–6.21(m,1H),6.02–5.68(m,1H),3.96(s,6H).MS(ESI)m/z[M+Na]+,588.0。實(shí)施例92100mL圓底燒瓶中加入92A(200mg，0.517mmol)，92B(258mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸銫(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮?dú)夤呐?5min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃油浴中反應(yīng)4h，冷至室溫，抽濾，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇500:1)分離純化得到黃色固體92C(163mg，產(chǎn)率61.1％)。100mL圓底燒瓶中加入92C(163mg，0.316mmol)，鐵粉(71mg，1.26mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，飽和氯化銨(316μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃油浴中攪拌3h，抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，旋干，得到的殘渣用二氯甲烷溶解，抽濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到92D，該固體溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中攪拌，依次加入DIPEA(55μL，0.316mmol)，丙烯酰氯(26μL，0.316mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇200:1)分離純化得到類白色固體92產(chǎn)物(70mg，產(chǎn)率41.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.48(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.20(d,J＝16.9Hz,1H),5.68(d,J＝10.1Hz,1H),3.96(s,6H),2.28(s,3H),2.07(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,540.0。實(shí)施例93100mL圓底燒瓶中加入93A(200mg，0.517mmol)，93B(258mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸銫(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮?dú)夤呐?5min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃油浴中反應(yīng)4h，冷至室溫，抽濾，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇500:1)分離純化得到黃色固體93C(170mg，產(chǎn)率63.6％)。100mL圓底燒瓶中加入93C(170mg，0.329mmol)，鐵粉(74mg，1.32mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，飽和氯化銨(329μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃油浴中攪拌3h，抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，旋干，得到的殘渣用二氯甲烷溶解，抽濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到93D，該固體溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中攪拌，依次加入DIPEA(57μL，0.329mmol)，丙烯酰氯(27μL，0.329mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇200:1)分離純化得到類白色固體93產(chǎn)物(81mg，產(chǎn)率45.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.83(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.45(s,1H),7.31(s,1H),7.02(s,1H),6.55–6.40(m,2H),6.23(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.72(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.97(s,6H),2.22(s,6H).MS(ESI)m/z[M+H]+,540.0。實(shí)施例94100mL圓底燒瓶中加入94A(200mg，0.517mmol)，94B(105mg，0.620mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸銫(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮?dú)夤呐?5min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃油浴中反應(yīng)4h，冷至室溫，抽濾，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇100:1)分離純化得到黃色固體94C(201mg，產(chǎn)率74.9％)。100mL圓底燒瓶中加入94C(201mg，0.387mmol)，鐵粉(87mg，1.55mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，飽和氯化銨(387μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃油浴中攪拌3h，抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，旋干，得到的殘渣用二氯甲烷溶解，抽濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到94D，該固體溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中攪拌，依次加入DIPEA(67μL，0.387mmol)，丙烯酰氯(32μL，0.387mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇50:1)分離純化得到類白色固體94產(chǎn)物(31mg，產(chǎn)率14.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.10(s,1H),8.08(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.6Hz,1H),5.82(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.98(s,6H),3.94(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,543.0。實(shí)施例95100mL圓底燒瓶中加入95A(200mg，0.517mmol)，95B(261mg，1.55mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸銫(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮?dú)夤呐?5min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃油浴中反應(yīng)4h，冷至室溫，抽濾，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇500:1)分離純化得到黃色固體95C(190mg，產(chǎn)率71.0％)。100mL圓底燒瓶中加入95C(190mg，0.367mmol)，鐵粉(82mg，1.47mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，飽和氯化銨(367μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃油浴中攪拌3h，抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，旋干，得到的殘渣用二氯甲烷溶解，抽濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到95D，該固體溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中攪拌，依次加入DIPEA(49μL，0.281mmol)，丙烯酰氯(23μL，0.281mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇200:1)分離純化得到類白色固體95產(chǎn)物(69mg，產(chǎn)率34.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.01(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.72(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),3.97(s,6H),3.76(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,542.0。實(shí)施例96100mL圓底燒瓶中加入A(200mg，0.517mmol)，B(95mg，0.620mmol)，Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)，X-phos(49mg，0.103mmol)，碳酸銫(505mg，1.55mmol)，甲苯(12mL)，用氮?dú)夤呐?5min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在110℃油浴中反應(yīng)4h，冷至室溫，抽濾，用二氯甲烷和甲醇(5:1)混合溶劑洗滌，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇100:1)分離純化得到黃色固體C(120mg，產(chǎn)率46.0％)。100mL圓底燒瓶中加入C(120mg，0.238mmol)，鐵粉(53mg，0.954mmol)，乙醇(30mL)，水(6mL)，飽和氯化銨(238μL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在90℃油浴中攪拌3h，抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，旋干，得到的殘渣用二氯甲烷溶解，抽濾，收集濾液，蒸除溶劑，得到D，該固體溶于二氯甲烷(10mL)，置于冰浴中攪拌，依次加入DIPEA(41μL，0.238mmol)，丙烯酰氯(19μL，0.238mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘渣經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇50:1)分離純化得到類白色固體6(37mg，產(chǎn)率29.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.09(s,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.83(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),3.98(s,6H),2.49(s,3H).MS(ESI)m/z[M+H]+,527.0。實(shí)施例97將4-溴-2-硝基苯胺(5g，23.0mmol)溶于50ml的四氫呋喃中，然后加入催化量的DMAP,滴加二叔丁基二碳酸酯(5.8ml，25.3mmol)，室溫反應(yīng)3h后，濃縮反應(yīng)液后硅膠柱層析得到7.66g黃色97B固體。將上一步的固體97B(7.66g，18.4mmol)和N-乙基哌嗪(3.3ml，25.8mmol)溶于150ml甲苯中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別加入Cs2CO3(18g，55.2mmol)，Xphos(1.8g，3.68mmol)和Pd2dba3(1.68g，1.84mmol)，然后于110度反應(yīng)8h，濃縮反應(yīng)液硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到黃色97C固體4.8g。將97C溶于20ml二氯甲烷中，然后加入10ml三氟乙酸，室溫反應(yīng)2h后，減壓濃縮后加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取兩次，干燥二氯甲烷后濃縮得到97D固體3g。將97D(3.0g，11.9mmol)和97E(3.8g，10mmol)溶于100ml的甲苯中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別加入碳酸銫(9.7g，30mmol)、Xphos(953mg，2mmol)和Pd2dba3(916mg，1mmol)，然后置于110度反應(yīng)4h后，放置過夜，有固體析出，過濾后收集固體，將所得固體用水打漿，過濾干燥后得到5.0g深灰色97F固體。將97F(7.76g，12.9mmol)溶于150ml(水：乙醇＝4:1)和50ml四氫呋喃中，然后加入鐵粉(3g，51.6mmol)和氯化銨飽和溶液13.6ml，80度反應(yīng)12h后，冷卻后過濾，濾餅用乙醇洗滌一次后，干燥后得到黃色97G固體6.8g。將黃色97G固體(6.8g，11.9mmol)溶于800ml的DMF，然后加入二異丙基乙胺(2.95ml，17.9mmol)，冰浴條件下緩慢加入丙烯酰氯(1.26ml，15.5mmol)，加畢，室溫條件下反應(yīng)2h后加入3L氯化鈉的飽和溶液，有黃色固體析出。過濾得到固體，固體干燥后用乙酸乙酯打漿，得到黃色固體4.1g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.08(s,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),3.95(s,6H),3.35–3.27(m,4H),2.71–2.62(m,4H),2.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z[M+H]+,625.1。實(shí)施例98根據(jù)實(shí)施例97的制備方案，制備得到化合物98，MS(ESI)m/z[M+H]+,708.2。實(shí)施例99根據(jù)實(shí)施例97的制備方案，制備得到化合物99，MS(ESI)m/z[M+H]+,722.6。。生物測試1.體外生物化學(xué)激酶測試將重組FGFR4(購自Promega)和底物Poly(Glu4，Tyr1)在1×buffer(40mMTris,pH＝7.5；20mMMgCl2；0.1mg/mlBSA；2mMMnCl2；50μMDTT)中混合。將化合物加入酶/底物的混合體系中，混勻并預(yù)孵，接著加入ATP啟動反應(yīng)。室溫反應(yīng)60min后，按照1:1體積比加入ADP-GloReagent；然后在23℃反應(yīng)40min，按照1:1體積比加入KinaseDetectionReagent繼續(xù)反應(yīng)30min。檢測每個反應(yīng)孔的熒光值。根據(jù)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度L值計算抑制率，抑制率＝[1-(L樣品-L空白)/(L陰性-L空白)]×100％。根據(jù)樣品抑制率，應(yīng)用XLfit軟件中的4ParameterLogisticModel計算化合物的IC50。以上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物對FGFR4具有顯著的抑制作用，對FGFR1的抑制活性不高，從FGFR1(IC50)數(shù)值與FGFR4(IC50)數(shù)值的比值可以看出，本發(fā)明化合物對FGFR4具有選擇性的顯著抑制活性。2.體外細(xì)胞抑制測試人肝癌細(xì)胞：HepG2、Bel-7402、Bel-7404、Hep3B(FGFR4突變株)和HuH-7(FGFR4突變株)，接種于96孔板，37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)。次日，加入樣品(T)，同時做不加樣品對照(C)和加藥前對照(T0)。加藥前對照(T0)的細(xì)胞加入TCA進(jìn)行固定，留置待用。加入樣品(T)和不加樣品對照(C)的細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)48小時后再固定。所有固定好的細(xì)胞以SRB染液染色，再用醋酸溶液洗去游離的染料，空氣干燥后加入Tris堿，振蕩溶解混勻后490nm測定OD值。根據(jù)OD值計算生長率，如果T≥T0，生長率＝(T-T0)/(C-T0)×100％；如果T＜T0，(T-T0)/T0×100。每個樣品稀釋8個濃度梯度，雙復(fù)孔，重復(fù)兩次，根據(jù)生長率，應(yīng)用Xlfit軟件中的4ParameterLogisticModel計算GI50(μM)。化合物編號Hep3BHuH-7HepG2Bel-7402Bel-740410.0610.010>10>10>1020.0550.042>10>10>1030.0320.044>10>10>10110.0420.052>10>10>10130.0220.042>10>10>10910.0120.078>10>10>10920.0400.032>10>10>10930.0120.044>10>10>10940.0470.052>10>10>10950.0470.012>10>10>10960.0220.014>10>10>1097<0.000010.001>10>10>10上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物對肝癌細(xì)胞株Hep3B，HuH-7具有顯著的選擇性抑制作用。當(dāng)前第1頁1 2 3