本發(fā)明涉及一種手性胺的合成與拆分方法，尤其涉及一種異色滿-4-酮的還原胺化制備異色滿-4-胺再進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法。

背景技術(shù)：

異色滿-4-酮作為一種潛手性中間體。在現(xiàn)有的相關(guān)研究中，關(guān)于如何利用其制備異色滿-4-胺的方法主要為先利用硼氫化鈉將異色滿-4-醇，再甲苯溶劑中與 疊氮磷酸二苯酯以及DBU反應(yīng)而得到（Preparation of bicyclic compounds as aspartyl protease and β secretase inhibitors for treating conditions associated with amyloidosis such as Alzheimer's disease，PCT Int. Appl., 2005087714, 22 Sep 2005）；而關(guān)于如何拆分制備得到其光學(xué)純度R-異色滿-4-胺的報(bào)道則未能見到。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種合成簡單易操作的由異色滿-4-酮制備得到異色滿-4-胺的方法，進(jìn)而對其拆分進(jìn)行，從而提供一種制備R-異色滿-4-胺的方法。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，具體操作如下：1）在高壓反應(yīng)釜中，以甲醇或乙醇為溶液，加入原料異色滿-4-酮，按一定異色滿-4-酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)5-15%的比例加入催化劑；密封高壓釜，氮?dú)庵脫Q后，按與異色滿-4-酮摩爾比1:3-10的比例通入液氨或氨氣，最后通入氫氣至壓力3-5MPa，升溫到70-90℃反應(yīng)8-12小時(shí)，觀察不再吸氫后停止反應(yīng)；結(jié)束反應(yīng)后，經(jīng)過濾、濃縮操作得異色滿-4-胺粗品；粗品經(jīng)酸、堿處理后可提純得到純度為99%的異色滿-4-胺；2）步驟1）所得異色滿-4-酮胺溶于甲苯溶劑中，按與異色滿-4-胺摩爾比1:1.0-2.0的比例加入?；w，按原料異色滿-4-胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-10%的比例加入脂肪酶，按原料異色滿-4-胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-10%的比例加入消旋催化劑，升溫至40-60℃反應(yīng)9-14小時(shí)，即可將異色滿-4-胺完全轉(zhuǎn)化為R-異色滿-4-胺的酰胺化合物；停止反應(yīng)，過濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；3）將步驟2）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得R-異色滿-4-胺酰基化合物純品，純度>99%，收率可達(dá)90%左右；?；衔镌俳?jīng)酸解、堿處理等操作，可得R-異色滿-4-胺；且產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上；其中步驟1）中所述的還原催化劑為：鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P；步驟2）中所述的?；衔锟蔀?(-)-新薄荷醇乙酸酯；步驟2）中所用的脂肪酶為豬胰脂肪酶（PPL）；步驟2）中所用的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P，該催化劑是從迅凱催化工購入的工業(yè)催化劑。

本發(fā)明所公布的方法成功制備了異色滿-4-胺，并進(jìn)一步拆分制備得到R-異色滿-4-胺。同時(shí)本發(fā)明還具備操作簡單、產(chǎn)品收率好、純度高等特點(diǎn)。在異色滿-4-胺的生產(chǎn)和拆分研究中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）異色滿-4-胺的制備

1000ml高壓釜中，加入74g異色滿-4-酮，700ml無水乙醇11g催化劑SN-600P，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；負(fù)壓條件下充入44g氨氣，充氨氣完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至4.0MPa，并升溫至95℃進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)9個(gè)小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)氫氣壓力不再下降，則停止反應(yīng)。待體系溫度降至室溫后，反應(yīng)液過濾，濃縮得異色滿-4-胺粗品。將粗品在攪拌的情況下，加入到稀鹽酸溶液中，讓其反應(yīng)生成異色滿-4-胺鹽酸鹽，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有機(jī)雜質(zhì)，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取兩次后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ＰＨ值至堿性，再用乙酸乙酯粹取3次，此時(shí)收集乙酸乙酯相，干燥后濃縮，得異色滿-4-胺純品66.7g，收率為89.5%，且HPLC檢測其純度為99.2%。

2）異色滿-4-胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入步驟1)所得14.9異色滿-4-胺純品，20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入1.5g催化劑SN-6000P，1.1g豬胰脂肪酶（PPL），密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至0.5 MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)12個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測異色滿-4-胺完全消失，轉(zhuǎn)化為R-異色滿-4-胺乙?；衔?。停止反應(yīng)后，過濾、濃縮得R-異色滿-4-胺乙?；衔锱c(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

３）R-異色滿-4-胺的制備

將步驟2）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-異色滿-4-胺乙酰基化合物純品；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測水解進(jìn)度，等R-異色滿-4-胺乙?；衔锿耆獬蒖-異色滿-4-胺后，降溫，調(diào)節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用乙酸乙酯粹?。炒?，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-異色滿-4-胺13.6g，收率為91.4%，且HPLC檢測其ee值為99.2%。