本發(fā)明涉及一種1-羰基-β-咔啉類化合物的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1-羰基-β-咔啉結(jié)構(gòu)是許多天然產(chǎn)物和藥物分子的基本骨架，例如eudistomins。由于1-羰基-β-咔啉結(jié)構(gòu)的重要性，很多人進(jìn)行了合成研究。一種經(jīng)典方法是利用Bischler-Napieralski環(huán)化反應(yīng)(Hamaguchi and Ohki，1977)合成二氫化的β-咔啉，反應(yīng)方程式如下所示，然后再利用氧化劑進(jìn)行氧化得到1-羰基-β-咔啉。這種合成方法存在兩個(gè)問(wèn)題，首先是需要用到酰氯和三氯氧膦這些不夠友好的試劑，反應(yīng)條件也較為苛刻，給操作上帶來(lái)困難；其次是反應(yīng)需要三步反應(yīng)，步數(shù)較長(zhǎng)。
Liew等人利用Pictet-Spengler反應(yīng)，以色胺和醛為原料，先合成四氫化的β-咔啉，再利用氧化劑進(jìn)行氧化，也得到了1-羰基-β-咔啉結(jié)構(gòu)(Liew，2014)，反應(yīng)方程式如下所示。相比利用Bischler-Napieralski環(huán)化反應(yīng)，這個(gè)路線步數(shù)較少，避免使用了酰氯和三氯氧膦這些不夠友好的試劑；但是需要使用幾倍量的氧化劑，比如DDQ、IBX、I2等。這些氧化劑的使用不僅帶來(lái)操作上的不便利，而且往往伴隨著很多副反應(yīng)的發(fā)生。一個(gè)直接的后果就是底物適用性比較窄，R基團(tuán)只能是芳香基團(tuán)。相比使用上述氧化劑，直接進(jìn)行空氣氧化是理想的選擇，因?yàn)椴粌H綠色環(huán)保而且經(jīng)濟(jì)高效。同時(shí)，也可能有更廣的底物適用性。
Wu等人研究了一種一步反應(yīng)合成β-咔啉的方法，具有高效、簡(jiǎn)潔的特點(diǎn)(Wu，2013)，反應(yīng)方程式如下所示。所存在的問(wèn)題是依然使用額外的氧化劑，如過(guò)氧化氫和碘。另外上述的底物適用性問(wèn)題依然存在，R基團(tuán)只能是芳香基團(tuán)。
綜上，現(xiàn)有的1-羰基-β-咔啉類化合物的合成方法存在一定問(wèn)題，需要提供一種更加高效、經(jīng)濟(jì)、綠色環(huán)保，并且沒(méi)有相關(guān)副產(chǎn)物生成的新的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種1-羰基-β-咔啉類化合物的制備方法，本發(fā)明制備方法在氧氣和光照的條件下進(jìn)行，具有操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)高效、綠色環(huán)保以及無(wú)副產(chǎn)物生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所提供的式Ⅰ所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備方法，包括如下步驟：
在空氣或氧氣氣氛下，在添加劑存在和光照的條件下，式Ⅱ所示四氫咔啉化合物經(jīng)氧化反應(yīng)得到式Ⅰ所示1-羰基-β-咔啉類化合物；
式Ⅰ和式Ⅱ中，基團(tuán)R1表示苯環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基，獨(dú)立的選自氫、C1～C8烷基、C1～C8含雜原子基團(tuán)、鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、酯基、取代或未取代的芳香基和雜芳基；
基團(tuán)R2表示吡啶環(huán)上的一個(gè)或兩個(gè)取代基，獨(dú)立地選自氫、C1～C8烷基、C1～C8含雜原子基團(tuán)、硝基、氰基、酯基、取代或未取代的芳香基或雜芳基；
基團(tuán)R3為C1～C8烷基、取代或未取代的芳香基或雜芳基。
上述的制備方法中，所述C1～C8含雜原子基團(tuán)具體為C1～C8烷氧基。
上述的制備方法中，R1為氫或甲氧基；R2為氫或CH3OCO-；R3為甲基、正丁基、芐基、苯基、取代苯基(4-溴取代、2-氯-4-氟取代、3-三氟甲基取代、3-硝基取代、)或萘基。
所述添加劑為四丁基季銨鹽，包括四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基氯化銨、四丁基醋酸銨和四丁基氟化銨中任一種。
上述的制備方法中，式Ⅱ所示四氫咔啉化合物與所述添加劑的摩爾比為1：0.2～2。
上述的制備方法中，所述氧化反應(yīng)的溶劑為二氧六環(huán)、二甲基亞砜。
上述的制備方法中，所述氧化反應(yīng)的溫度為50℃至所述氧化反應(yīng)采用的溶劑的回流溫度。
上述的制備方法中，所述氧化反應(yīng)的時(shí)間為30小時(shí)～48小時(shí)。
上述的制備方法中，所述光照為白熾燈燈光或自然光。
本發(fā)明方法制備得到了式Ⅰ’所示化合物：
式Ⅰ’所示化合物的結(jié)構(gòu)式具體如下所示：
本發(fā)明制備方法的產(chǎn)率較好，大部分在60％～90％之間。當(dāng)R3為芳香基團(tuán)時(shí)，芳環(huán)上的取代基的種類與位置對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響。此外R3基團(tuán)還有更廣泛的適用性，除了芳香類的R3基團(tuán)，也包括了烷基類R3基團(tuán)，在這一方面本發(fā)明制備方法相較于現(xiàn)有的合成具有本質(zhì)的提高。此外，R1、R2為其他取代基時(shí)，同樣可以高收率的制備1-羰基-β-咔啉類化合物。本發(fā)明制備方法對(duì)反應(yīng)物的要求不高，適用性很好，操作簡(jiǎn)單，綠色經(jīng)濟(jì)，解決了現(xiàn)有合成方法中存在的問(wèn)題。
具體實(shí)施方式
下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
實(shí)施例1、反應(yīng)條件的優(yōu)化
以上述反應(yīng)方程式進(jìn)行1-羰基-β-咔啉類化合物的制備方法的反應(yīng)條件優(yōu)化。
1)添加劑的選擇
如表1所示，采用四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基碘化銨(TBAI)、四丁基氯化銨(TBACl)、四丁基醋酸銨(TBAAc)、四丁基氟化銨(TBAF)作為添加劑促進(jìn)上述反應(yīng)，由表1中所示的反應(yīng)結(jié)果可以看出，結(jié)構(gòu)相似的TBAB、TBAI、TBACl、TBAAc、TBAF均具有不錯(cuò)的促進(jìn)作用，證明四丁基銨鹽對(duì)于本發(fā)明的氧化反應(yīng)是必不可少的。
2)添加劑用量的選擇
如表1所示，1當(dāng)量四丁基銨鹽添加劑情況下的反應(yīng)產(chǎn)率最高，而為催化量(0.2當(dāng)量和0.5當(dāng)量的TBAB)或者2當(dāng)量時(shí)反應(yīng)收率稍低。綜合產(chǎn)率與反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性可以考慮使用0.2～2當(dāng)量的四丁基銨鹽。
3)溶劑的選擇
如表1所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明采用二氧六環(huán)時(shí)的產(chǎn)率最高，采用DMSO時(shí)的產(chǎn)率次之。
4)光照和氧氣的選擇
本發(fā)明進(jìn)行了如表1中序號(hào)13和14所示的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明沒(méi)有光照(白熾燈燈光)或氧氣的條件下該反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。
由上述優(yōu)化過(guò)程，本發(fā)明反應(yīng)的優(yōu)化條件為：利用四氫化的β-咔啉為原料，采用二氧六環(huán)或二甲基亞砜作為溶劑，在光照(白熾燈燈光或自然光照)下在空氣中進(jìn)行反應(yīng)。
表1本發(fā)明光敏串聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化過(guò)程
實(shí)施例2、各化合物的制備
1)式Ⅰ-1所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-1所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)30小時(shí)，產(chǎn)率為83％。
式Ⅰ-1所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.45(s,1H),8.62(d,J＝4.92,2H),8.31-8.34(m,2H),8.18-8.20(m,2H),7.60-7.63(m,3H),7.53-7.57(m,2H),7.34-7.38(m,1H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：195.1,144.1,138.2,137.7,137.4,136.4,132.5,131.8,131.4,129.4,128.2,121.9,120.9,118.6,112.1.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
2)式Ⅰ-2所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-2所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為2當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，在氧氣存在下，反應(yīng)32小時(shí)，產(chǎn)率為70％。
式Ⅰ-2所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.49(s,1H),8.57(d,J＝4.92,1H),8.16-8.22(m,4H),7.66(d,J＝8.48,2H),7.61(d,J＝3.84,2H),7.33-7.36(m,1H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：194.3,158.7,141.1,138.1,136.2,135.9,132.8,131.9,131.3,129.4,127.6,121.9,120.9,120.8,118.8,112.1.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
3)式Ⅰ-3所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-3所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)28小時(shí)，產(chǎn)率為63％。
式Ⅰ-3所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.41(s,1H),8.55(d,J＝4.92,1H),8.17-8.20(m,2H),7.63-7.66(m,3H),7.36-7.40(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.11-7.16(m,1H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：196.4,162.1,141.2,138.8,136.9,135.3,132.0,131.9,129.6,122.0,121.1,120.7,119.3,117.9,117.6,113.9,113.7,112.1.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
4)式Ⅰ-4所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-4所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二甲基亞砜，反應(yīng)35小時(shí)，產(chǎn)率為79％。
式Ⅰ-4所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.60(s,1H),8.54(d,J＝4.88,1H),8.15-8.23(m,3H),8.04(d,J＝8.2,1H),7.93-7.94(m,2H),7.66-7.68(m,2H),7.59-7.63(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.37-7.41(m,1H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：199.3,171.0,141.2,138.6,137.3,136.7,135.5,133.9,131.8,131.5,131.2,129.5,128.5,127.1,126.2,125.6,124.4,122.0,121.0,120.8,118.9,112.1.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
5)式Ⅰ-5所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-5所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二甲基亞砜，反應(yīng)30小時(shí)，產(chǎn)率為86％。
式Ⅰ-5所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.44(s,1H),8.61-8.64(m,2H),8.56(d,J＝7.8,1H),8.18-8.21(m,2H),7.86(d,J＝8.12,1H),7.63-7.70(m,3H),7.35-7.39(m,1H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：193.9,141.1,138.3,138.1,137.4,135.6,134.6,131.9,129.5,128.7,128.5,128.2,128.1,121.9,121.0,120.8,119.0,112.1.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
6)式Ⅰ-6所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-6所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAI的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)30小時(shí)，產(chǎn)率為75％。
式Ⅰ-6所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.44(s,1H),9.28(t,J＝1.84,1.8,1H),8.70(d,J＝7.72,1H),8.63(d,J＝4.88,1H),8.45-8.47(m,1H),8.20-8.24(m,2H),7.74(dd,J＝8,7.96,1H),7.65-7.66(m,2H),7.37-7.41(m,1H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：190.5,148.2,138.4,138.1,136.9,135.4,134.5,132.3,129.7,129.1,128.9,126.6,126.5,122.0,121.2,119.3,112.1.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
7)式Ⅰ-7所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-7所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)32小時(shí)，產(chǎn)率為51％。
式Ⅰ-7所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.27(s,1H),8.60(d,J＝4.96,1H),8.14-8.18(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.52(d,J＝8.12,1H),7.42(d,J＝7.28,2H),7.29-7.37(m,3H),4.75(s,2H)
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：202.3,141.1,138.3,136.0,135.4,135.0,131.6,130.1,129.3,128.5,126.8,121.9,120.8,120.6,119.3,112.0.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
8)式Ⅰ-8所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-8所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)26小時(shí)，產(chǎn)率為70％。
式Ⅰ-8所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.30(s,1H),8.55(d,J＝4.96,1H),8.15-8.17(m,2H),7.59-7.61(m,2H),7.33-7.36(m,1H),2.90(s,3H)
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：203.4,142.0,138.1,136.1,134.2,131.1,129.3,121.9,120.7,120.0,119.1,112.0,25.9.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
9)式Ⅰ-9所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-9所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)42小時(shí)，產(chǎn)率為42％。
式Ⅰ-9所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.35(s,1H),8.54(d,J＝4.96,1H),8.14-8.16(m,2H),7.56-7.60(m,2H),7.31-7.35(m,1H),3.41(t,J＝7.44,7.56,2H),1.78-1.86(m,2H),1.47-1.52(m,2H),0.98-1.02(m,3H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：205.5,141.1,138.1,135.9,135.5,131.5,129.2,125.0,121.8,120.7,118.9,111.9,37.4,26.4,22.6,14.0.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
10)式Ⅰ-10所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-10所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)36小時(shí)，產(chǎn)率為69％。
式Ⅰ-10所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.49(s,1H),9.04(s,1H),8.21(d,J＝7.72,1H),7.62-7.67(m,1H),7.39-7.43(m,1H),4.08(s,3H),2.97(s,3H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：203.1,168.6,141.7,137.8,137.1,136.5,132.0,129.8,122.1,121.7,121.3,121.0,112.4,52.8,25.7.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
11)式Ⅰ-11所示1-羰基-β-咔啉類化合物的制備
按照上述反應(yīng)方程式制備式Ⅰ-11所示1-羰基-β-咔啉類化合物，其中，TBAB的用量為1當(dāng)量，溶劑為二氧六環(huán)，反應(yīng)35小時(shí)，產(chǎn)率為93％。
式Ⅰ-11所示1-羰基-β-咔啉類化合物的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：10.35(s,1H),8.58(d,J＝4.96,1H),8.30(dd,J＝8.10.1.20,2H),8.09(d,J＝4.96,1H),7.53(m,5H),7.24(dd,8.70,2.10,1H),3.16(s,3H).
核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：195.5,154.7,137.8,136.4,136.0,132.2,131.5,128.1,127.9,127.8,121.6,118.9,118.4,112.8,103.9,56.0.
上述數(shù)據(jù)表明所制備的化合物結(jié)構(gòu)正確。
由上述各制備實(shí)施例可以看出，本發(fā)明制備方法的產(chǎn)率較好，大部分在60％～90％之間。當(dāng)R3為芳香基團(tuán)時(shí)，芳環(huán)上的取代基的種類與位置對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響。此外R3基團(tuán)還有更廣泛的適用性，除了芳香類的R3基團(tuán)，也包括了烷基類R3基團(tuán)，在這一方面本發(fā)明制備方法相較于現(xiàn)有的合成具有本質(zhì)的提高。此外，R1、R2為其他取代基時(shí)，同樣可以高收率的制備1-羰基-β-咔啉類化合物。本發(fā)明制備方法對(duì)反應(yīng)物的要求不高，適用性很好，操作簡(jiǎn)單，綠色經(jīng)濟(jì)，解決了現(xiàn)有合成方法中存在的問(wèn)題。