本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)鹵代苯腈苯氧羧酸類(lèi)酰胺化合物及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
除草劑(herbicide)是指可使雜草徹底地或選擇地發(fā)生枯死的藥劑，又稱(chēng)除莠劑，用以消滅或抑制植物生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。世界除草劑發(fā)展?jié)u趨平穩(wěn)，主要發(fā)展高效、低毒、廣譜、低用量的品種，對(duì)環(huán)境污染小的一次性處理劑逐漸成為主流。常用的品種為有機(jī)化合物，可廣泛用于防治農(nóng)田、果園、花卉苗圃、草原及非耕地、鐵路線、河道、水庫(kù)、倉(cāng)庫(kù)等地雜草、雜灌、雜樹(shù)等有害植物。目前水稻田常用的除草劑有噁唑酰草胺、氰氟草酯、吡嘧磺隆、惡草酮等。
噁唑酰草胺(metamifop)屬于芳氧苯氧基丙酸酯類(lèi)除草劑。其作用機(jī)理是抑制乙酰輔酶A羧化酶，有效成份需要達(dá)到植物體內(nèi)靶標(biāo)方能發(fā)揮殺草作用。溶劑和表面活性劑將分別起到軟化葉面臘質(zhì)層和打開(kāi)植物氣孔的作用，使有效成份進(jìn)入植物體內(nèi)發(fā)揮作用。用藥后幾天內(nèi)敏感雜草出現(xiàn)葉面退綠，抑制生長(zhǎng)，有些雜草在施藥后2周出現(xiàn)干枯，甚至死亡。實(shí)際的農(nóng)藥經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)表明，重復(fù)且專(zhuān)一施用一種活性化合物來(lái)防治雜草在很多情況下將導(dǎo)致雜草的快速選擇性。
與現(xiàn)有其他除草劑類(lèi)似的，噁唑酰草胺等水稻田除草劑具有使用劑量大，長(zhǎng)時(shí)間使用易產(chǎn)生抗藥性，并且容易產(chǎn)生農(nóng)藥殘留，部分除草劑有藥害，需要使用安全劑或其他輔料等缺點(diǎn)，不利于除草劑的大量長(zhǎng)期使用，因此有必要進(jìn)一步研發(fā)效果更加優(yōu)異的除草劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有農(nóng)作物除草作用的鹵代苯腈苯氧羧酸類(lèi)酰胺類(lèi)化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述鹵代苯腈苯氧羧酸類(lèi)酰胺類(lèi)化合物的制備方法。
本發(fā)明的第三目的是提供一種上述鹵代苯腈苯氧羧酸類(lèi)酰胺類(lèi)化合物在農(nóng)作物除草方面的用途。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：
一類(lèi)鹵代苯腈苯氧羧酸類(lèi)酰胺類(lèi)化合物，即式(E)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，
R1選自氫或C1～4烷基；
R2選自氫、C1～4烷基或如下基團(tuán)：
X1、X2、X3、X4或X5分別獨(dú)立的為氫或鹵素；
Y1、Y2、Y3或Y4分別獨(dú)立的為氫或鹵素。
在一種優(yōu)選方案中，R1選自氫、甲基或乙基。
在一種優(yōu)選方案中，R2選自氫、甲基、乙基、式(Ⅰ)基團(tuán)、式(Ⅱ)基團(tuán)或式(Ⅲ)基團(tuán)，X1、X2、X3、X4或X5分別獨(dú)立的為氫、Cl、F或Br；Y1、Y2、Y3或Y4分別獨(dú)立的為氫、Cl、F或Br。
在一種更優(yōu)選方案中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自：
一種式(E)所示結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其反應(yīng)路線為：
在一種優(yōu)選方案中，式(E)所示結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法包括如下步驟：
步驟一：化合物A與化合物B在堿性條件下加入催化劑進(jìn)行反應(yīng)得到化合物C；
步驟二：化合物C與?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)得到酰氯；
步驟三：化合物D與胺在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)得到化合物E。
以下對(duì)各個(gè)步驟做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明：
步驟一：醚化反應(yīng)，化合物C的合成；化合物A與化合物B在堿性條件下加入催化劑進(jìn)行反應(yīng)得到化合物C。
化合物A與化合物B的摩爾比可以為1:1～1:1.5，最好是1:1.1；堿可以是：碳酸鈉，碳酸鉀；催化劑是相轉(zhuǎn)移催化劑，包括：四丁基溴化銨，芐基三乙基氯化銨；反應(yīng)溶劑可以是DMF，二氯乙烷，甲苯；反應(yīng)溫度可以是55～110℃，最好在60～75℃。
步驟二：酰氯合成，化合物D的合成；化合物C與酰化試劑進(jìn)行反應(yīng)得到酰氯。
化合物C與酰化試劑的摩爾比例可以是1:1～1:1.5，最好是1:1.2；酰化試劑可以是：氯化亞砜，草酰氯。反應(yīng)溶劑可以是二氯甲烷，1,2‐二氯乙烷，甲苯；反應(yīng)溫度可以是40～80℃，最好在45～55℃。
步驟三：酰胺合成；化合物D與胺在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)得到化合物E。
化合物D與胺的摩爾比例可以是1:1～1:2，最好是1:1.2；胺可以是氨水，一甲胺，二甲胺，式Ⅳ，式Ⅴ，式Ⅵ；堿可以是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，三乙胺，最好是碳酸氫鈉；反應(yīng)溶劑可以是水；反應(yīng)溫度可以是‐5℃～15℃，最好是0～5℃；反應(yīng)可以加入少量三乙胺作為催化劑，以提高反應(yīng)效率。
制備方法中各基團(tuán)的定義如上所述。
本發(fā)明包括一種除草組合物，它以式(E)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以農(nóng)藥上可接受的助劑。
本發(fā)明的組合物可以由有效成分與農(nóng)藥助劑共同制成農(nóng)藥上可接受的劑型。
本發(fā)明的組合物中有效成分的質(zhì)量含量可以為2～95％，優(yōu)選5～80％。
合適的助劑可以是固體或液體，它們通常是劑型加工過(guò)程中常用的物質(zhì)，例如天然的或再生的礦物質(zhì)，溶劑、分散劑、潤(rùn)濕劑、膠粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。
本發(fā)明組合物的施用方法包括將本發(fā)明的組合物用于植物生長(zhǎng)的地上部分，特別是葉部或葉面。施用的頻率和施用量取決于病原體的生物學(xué)和氣候生存條件?？梢詫⒅参锏纳L(zhǎng)場(chǎng)所，如稻田，用組合物的液體制劑浸濕，或者將組合物以固體形式施用于土壤中，如以顆粒形式(土壤施用)，組合物可以由土壤經(jīng)植物根部進(jìn)入植物體內(nèi)(內(nèi)吸作用)。
這些組合物可以?xún)H僅包含活性成分(又稱(chēng)有效成分)進(jìn)行施用，也可以與添加劑或助劑一起混合使用，因此本發(fā)明的組合物可以制備成各種劑型，例如可濕性粉劑、懸浮劑、可分散油懸浮劑、水乳劑、乳油、水分散粒劑等。根據(jù)這些組合物的性質(zhì)以及施用組合物所要達(dá)到的目的和環(huán)境情況，可以選擇將組合物以噴霧、彌霧、噴粉、撒播或潑澆等之類(lèi)的方法施用。
可用已知的方法可以將本發(fā)明的組合物制備成各種劑型，如可以將有效成分與助劑，如溶劑、固體載體，需要時(shí)可以與表面活性劑一起均勻混合、研磨，制備成所需要的劑型。
上述的溶劑可選自芳香烴，優(yōu)選含8-12個(gè)碳原子，如二甲苯混合物或取代的苯，酞酸酯類(lèi)，如酞酸二丁酯或酞酸二辛酸，脂肪烴類(lèi)，如環(huán)已烷或石蠟，醇和乙二醇和它們的醚和酯，如乙醇，乙二醇，乙二醇單甲基；酮類(lèi)，如環(huán)已酮，強(qiáng)極性的溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，和植物油或植物油，如大豆油。
上述的固體載體，如用于粉劑和可分散劑的通常是天然礦物填料，例如滑石、高嶺土，蒙脫石或活性白土。為了管理組合物的物理性能，也可以加入高分散性硅酸或高分散性吸附聚合物載體，例如粒狀吸附載體或非吸附載體，合適的粒狀吸附載體是多孔型的，如浮石、皂土或膨潤(rùn)土；合適的非吸附載體如方解石或砂。另外，可以使用大量的無(wú)機(jī)性質(zhì)或有機(jī)性質(zhì)的預(yù)制成粒狀的材料作為載體，特別是白云石。
根據(jù)本發(fā)明的組合物中的有效成分的化學(xué)性質(zhì)，合適的表面活性劑為木質(zhì)素磺酸、萘磺酸、苯酚磺酸、堿土金屬鹽或胺鹽，烷基芳基磺酸鹽，烷基硫酸鹽，烷基磺酸鹽，脂肪醇硫酸鹽，脂肪酸和硫酸化脂肪醇乙二醇醚，還有磺化萘和萘衍生物與甲醛的縮合物，萘或萘磺酸與苯酚和甲醛的縮合物，聚氧乙烯辛基苯基醚，乙氧基化異辛基酚，辛基酚，壬基酚，烷基芳基聚乙二醇醚，三丁基苯聚乙二醇醚，三硬脂基苯基聚乙二醇醚，烷基芳基聚醚醇，乙氧基化蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，氧化乙烯縮合物、乙氧基化聚氧丙烯，月桂酸聚乙二醇醚縮醛，山梨醇酯，木質(zhì)素亞硫酸鹽廢液和甲基纖維素。
本發(fā)明中的C1～4烷基是指含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，具體可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
本發(fā)明中的鹵素是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明中的藥學(xué)上可接受的鹽表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類(lèi)鹽包括：
(1)與酸成鹽，通過(guò)母體化合物的游離堿與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得，無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)堿配位化合所生成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎寧等。
本發(fā)明中的藥物組合物是指將本發(fā)明中的化合物中的一個(gè)或多個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥與別的化學(xué)成分，例如藥學(xué)上可接受的載體，混合。藥物組合物的目的是促進(jìn)給藥給動(dòng)物的過(guò)程。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可應(yīng)用在農(nóng)作物除草方面，特別是應(yīng)用在防除禾本科雜草、闊葉草或莎草方面。本發(fā)明的化合物對(duì)水稻類(lèi)農(nóng)作物的正常生長(zhǎng)無(wú)任何不利影響，不需加入安全劑，其使用劑量小，除草譜廣，除草效果好，更有利于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中使用。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。但本發(fā)明的范圍并不局限于以下各實(shí)施例。
實(shí)施例1-6合成出的化合物如下表所示。
實(shí)施例1：化合物1的合成
向1000mL四口燒瓶?jī)?nèi)加入500gDMF，投入100g化合物A，113.6g碳酸鉀與5g四丁基溴化銨，升溫至60℃，滴加83.9g化合物B在50gDMF中的混合溶液，控制溫度65～70℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)約2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加至1000g水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至7～8，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，固體即為醚化物，烘干。
向1000ml四口瓶中加入500g二氯乙烷，加入100g化合物C，升溫至50℃，滴加47.4g氯化亞砜，控制溫度50～55℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，酰氯反應(yīng)液備用。
向1000ml加入75g水，26.9g25％氨水，42g碳酸鈉，5g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度5～10℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分層，有機(jī)相脫溶，得到粗品，加入200g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)品，白色固體，收率：79％，含量：95％。
實(shí)施例2：化合物2的合成
酰氯反應(yīng)液的合成同實(shí)施例1。
向1000ml加入75g水，30.7g40％一甲胺水溶液，42g碳酸鈉，5g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度5～10℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分層，有機(jī)相脫溶，得到粗品，加入200g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)品，白色固體，收率：77％，含量：95％。
實(shí)施例3：化合物3的合成
酰氯反應(yīng)液的合成同實(shí)施例1。
向1000ml加入75g水，44.6g40％二甲胺水溶液，42g碳酸鈉，5g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度5～10℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分層，有機(jī)相脫溶，得到粗品，加入200g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)品，白色固體，收率：74％，含量：95％。
實(shí)施例4：化合物4的合成
酰氯反應(yīng)液的合成同實(shí)施例1。
向1000ml加入75g水，67g吡唑胺，42g碳酸鈉，5g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度5～10℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分層，有機(jī)相脫溶，得到粗品，加入200g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)品，白色固體，收率：82％，含量：95％。
實(shí)施例5：化合物5的合成
酰氯反應(yīng)液的合成同實(shí)施例1。
向1000ml加入75g水，51.12g3,4‐二氟苯胺，42g碳酸鈉，5g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度5～10℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分層，有機(jī)相脫溶，得到粗品，加入200g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)品，白色固體，收率：82％，含量：95％。
實(shí)施例6：化合物6的合成
酰氯反應(yīng)液的合成同實(shí)施例1。
向1000ml加入75g水，58g2,3‐二氟‐5‐氯吡啶，42g碳酸鈉，5g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度5～10℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，分層，有機(jī)相脫溶，得到粗品，加入200g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)品，白色固體，收率：81％，含量：95％。
實(shí)施例7-12：15％可濕性粉劑
化合物1 15％，木質(zhì)素磺酸鈉6％，烷基磺酸鹽5％，白炭黑8％，高嶺土補(bǔ)足至100％。
將活性成分與各種助劑及填料等按比例充分混合，經(jīng)超細(xì)粉碎機(jī)粉碎后制得實(shí)施例7的可濕性粉劑。
分別用化合物2-6替換可濕性粉劑中的化合物1，可分別得到實(shí)施例8-12。
實(shí)施例13-18：35％可濕性粉劑
化合物1 35％，皂土3％，烷基磺酸鹽3％，白炭黑5％，硅藻土補(bǔ)足至100％。
將活性成分與各種助劑及填料等按比例充分混合，經(jīng)超細(xì)粉碎機(jī)粉碎后制得實(shí)施例13的可濕性粉劑。
分別用化合物2-6替換可濕性粉劑中的化合物1，可分別得到實(shí)施例14-18。
實(shí)施例19-24：65％可濕性粉劑
化合物1 65％，脂肪醇硫酸鹽6％，方解石3％，高嶺土7％，輕質(zhì)碳酸鈣補(bǔ)足至100％。
將活性成分與各種助劑及填料等按比例充分混合，經(jīng)超細(xì)粉碎機(jī)粉碎后制得實(shí)施例19的可濕性粉劑。
分別用化合物2-6替換可濕性粉劑中的化合物1，可分別得到實(shí)施例20-24。
實(shí)施例25-30：20％水分散粒劑
化合物1 20％，苯甲酸鈉5％，烷基聚氧乙基醚磺酸鹽5％,脂肪硫醇酸銨4％，高嶺土補(bǔ)足至100％。
將活性成分、助劑和填料按配方的比例混合均勻，經(jīng)氣流粉碎成可濕性粉劑，再加入一定量的水混合擠壓造粒，經(jīng)干燥篩分后制得實(shí)施例25的水分散粒劑產(chǎn)品。
分別用化合物2-6替換水分散粒劑中的化合物1，可分別得到實(shí)施例26-30。
實(shí)施例31-36：10％乳油
化合物1 10％，丙二醇15％,烷基芳基聚乙二醇醚10％,甲苯補(bǔ)足至100％。
分別用化合物2-6替換乳油中的化合物1，可分別得到實(shí)施例32-36。
實(shí)施例37：藥效驗(yàn)證試驗(yàn)
供試試劑分別為本申請(qǐng)實(shí)施例31-36的10％乳油和對(duì)照品10％噁唑酰草胺EC(韓秋好)。
試驗(yàn)設(shè)實(shí)施例31(含化合物1)的10％乳油有效成分用量為50、90g a.i./hm2，分別為處理1和處理2，試驗(yàn)設(shè)實(shí)施例32(含化合物2)的10％乳油有效成分用量為50、90g a.i./hm2，分別為處理3和處理4，試驗(yàn)設(shè)實(shí)施例33(含化合物3)的10％乳油有效成分用量為50、90g a.i./hm2，分別為處理5和處理6，試驗(yàn)設(shè)實(shí)施例34(含化合物4)的10％乳油有效成分用量為50、90g a.i./hm2，分別為處理7和處理8，試驗(yàn)設(shè)實(shí)施例35(含化合物5)的10％乳油有效成分用量為50、90g a.i./hm2，分別為處理9和處理10，試驗(yàn)設(shè)實(shí)施例36(含化合物6)的10％乳油有效成分用量為50、90g a.i./hm2，分別為處理11和處理12。試驗(yàn)設(shè)對(duì)照品10％噁唑酰草胺EC有效成分用量為90g a.i./hm2，為處理13。并設(shè)空白對(duì)照。每處理重復(fù)4次，共56個(gè)小區(qū)。每小區(qū)面積20m2，隨機(jī)排列。
在水稻直播田中，對(duì)含有不同葉齡的稗草、千金子和馬唐的稻田采用噴霧器莖葉噴霧，并按時(shí)間記錄防效。除草結(jié)果見(jiàn)下表。
對(duì)于稗草2-4葉的施藥葉齡，處理3、5、7、9、11在用量50g a.i./hm2下，其藥后10d對(duì)稗草、千金子和馬唐的防效均在93％以上，藥后20d對(duì)稗草、千金子和馬唐的防效均在95％以上；處理4、6、8、10、12在用量90g a.i./hm2下，其藥后10d對(duì)稗草、千金子和馬唐的防效均在95％以上，藥后20d對(duì)稗草、千金子和馬唐的防效均在97％以上。
以上各處理相對(duì)于空白對(duì)照均未見(jiàn)水稻生長(zhǎng)期間有明顯異常。