本發(fā)明涉及有機化合物的制備工藝，具體為抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成。
背景技術：
比卡魯胺（Bicalutamide）是一種比較新的非甾體類抗雄激素藥物，由英國Astra Zeneca（捷利康）制藥公司開發(fā)，1995年首先在英國上市。1999年我國批準進口比卡魯胺片劑（50mg），進口許可證號為X-1999.0358，商品名為康士得（Casodex）。比卡魯胺為外消旋化合物，化學名為（±）N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基) -3-（4–氟苯基磺酰基）-2-羥基-2-甲基丙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
前列腺癌是男性致死率第二高的惡性腫瘤，并且發(fā)病時對患者造成的痛苦很大。降低體內(nèi)雄激素含量是治療前列腺癌的常用方法。比卡魯胺是一個純抗雄激素藥物，與雄激素受體結(jié)合而使其無有效的基因表達，從而抑制了雄激素的刺激，導致前列腺腫瘤的萎縮。比卡魯胺作用特異性強，給藥方便，耐受性好，半衰期長，是目前唯一每日口服一次的抗前列腺癌藥物。
國內(nèi)外文獻報道的合成比卡魯胺的方法中，比較實用的制備工藝有以下兩種：
第一種是以4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈為起始原料，與甲基丙烯酰氯反應生成酰胺后，通過過酸氧化生成相應環(huán)氧化合物；進而使用對氟苯硫酚作為親核試劑進行環(huán)氧開環(huán)后得到比卡魯胺硫醚中間體；最后使用過酸氧化硫醚中間體得到比卡魯胺。具體合成式如下：
第二種是先將甲基丙烯酸甲酯環(huán)氧化后使用對氟苯硫酚作為親核試劑進行環(huán)氧開環(huán)得到羧酸中間體；進而將其轉(zhuǎn)化成酰氯后與4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈反應生成比卡魯胺硫醚中間體；最后使用過酸氧化硫醚中間體得到比卡魯胺。具體合成式如下：
上述兩中比卡魯胺合成路線中，通常需要較長的反應步驟，使用價格昂貴的氧化劑，產(chǎn)生大量的固體有機廢棄物，生產(chǎn)成本高，環(huán)境污染大。另外，有機過酸使用過程中有爆炸危險，腐蝕性強，對操作人員和生產(chǎn)設備都有很高要求。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術合成比卡魯胺存在的一些問題，提供一種工藝簡單、操作方便，成本低、綠色環(huán)保的比卡魯胺合成方法。
本發(fā)明合成比卡魯胺的方法，是以N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺和對氟苯硫酚為原料，在有機溶劑中，空氣或氧氣氛圍下，反應生成比卡魯胺亞砜中間體（在空氣氛圍中發(fā)生反應生成比卡魯胺硫醚過氧化物，隨后通過分子內(nèi)氧化還原過程轉(zhuǎn)化成比卡魯胺亞砜中間體。）；再加入氧化劑將比卡魯胺亞砜中間體氧化成比卡魯胺。其合成式如下：
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺與對氟苯硫酚的摩爾比為1:1~1:3；二者反應生成比卡魯胺亞砜中間體的反應溫度為15~45℃，反應時間為8~16h。
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺與氧化劑的摩爾比為1:1~1:5。氧化比卡魯胺亞砜中間體的反應溫度為15~45℃，反應時間為16~24h。
氧化劑選自過硫酸氫鉀復合鹽、間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化氫、過二硫酸鉀、過氧化叔丁醇、過硫酸銨、過氧化苯甲酰、過氧化尿素，過苯甲酸叔丁酯。優(yōu)選過硫酸氫鉀復合鹽。過硫酸氫鉀復合鹽是由過硫酸氫鉀KHSO5、硫酸氫鉀KHSO4和硫酸鉀K2SO4三種成分組成，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，價格低廉，是一種非常有效的氧化劑。
有機溶劑選自乙腈、乙醇、甲醇、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,4–二氧六環(huán)、乙酸乙酯，優(yōu)選乙腈。
上述方法合成的比卡魯胺，純度在98%以上， 產(chǎn)物收率在80%以上。
本發(fā)明方法相對于現(xiàn)有技術具有以下優(yōu)點：
1、采用一鍋兩步法高收率、高純度合成比卡魯胺，工藝簡單、操作方便；
2、反應試劑來源易得，價格低廉，性能穩(wěn)定，使用安全性高；
3、反應無需惰性氣體保護，反應溶劑不需要特殊處理，副產(chǎn)物均為簡單的無機鹽，反應后處理簡單，環(huán)境污染小，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1為本發(fā)明合成產(chǎn)物比卡魯胺的核磁氫譜。
具體實施方式
下面通過具體實施例對發(fā)明合成比卡魯胺的工藝方法作進一步說明。
實施例1
將N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol）和對氟苯硫酚1.962g（15mmol）溶于100ml乙腈中，在氧氣氛圍，45℃條件下攪拌10h；隨后向反應體系中加入過硫酸氫鉀復合鹽（4.5%活性氧）15.636g，繼續(xù)攪拌18h；反應結(jié)束后過濾，母液減壓蒸餾除去乙腈后進行柱層析分離（展開體系石油醚:乙酸乙酯 = 4:1v\v），得到白色比卡魯胺純品，其核磁氫譜見圖1。收率88%，Mp 191~192℃。
實施例2
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol），對氟苯硫酚1.308g（10mmol），其它與實施例1同。收率為75%，Mp 191~192℃。
實施例3
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol），對氟苯硫酚2.616g（20mmol），其它與實施例1同。收率為87%，Mp 191~192℃。
實施例4
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺與對氟苯硫酚的反應，是在空氣氛圍、45℃條件下攪拌10h，其它與實施例1同。收率為80%，Mp 191~192℃。
實施例5
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺與對氟苯硫酚的反應溫度為40℃，其它與實施例1同。收率為85 %，Mp 191~192℃。
實施例6
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺與對氟苯硫酚的反應溫度為30℃，其它與實施例1同。收率為75%，Mp 191~192℃。
實施例7
N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺與對氟苯硫酚的反應溫度為室溫，其它與實施例1同。收率為72%，Mp 191~192℃。
實施例8
將N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol）和對氟苯硫酚1.962g（15mol）溶于100ml乙腈中，在氧氣氛圍、45℃條件下攪拌10h；隨后向反應體系中加入間氯過氧苯甲酸4.6 g（20mmol），并繼續(xù)攪拌12h；反應結(jié)束后過濾，母液減壓蒸餾除去乙腈后進行柱層析分離（展開體系：石油醚:乙酸乙酯 = 4:1v/v），得到白色比卡魯胺純品。收率為86%，Mp 191~192℃。