本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種非諾貝酸的制備方法。
背景技術(shù)：
：非諾貝特是目前臨床使用較多的苯氧酸酯類降血脂藥物之一，相比于非諾貝特，非諾貝酸為其體內(nèi)代謝的活性物質(zhì)，其在小腸區(qū)內(nèi)有著極高的溶解度，因此增加了生物利用度，并且其生物利用度不受食物的影響。已公開的資料中對(duì)于非諾貝酸制備工藝的報(bào)道較少，基本上都是以4-羥基-4’-氯二苯甲酮作為起始物料縮合或者取代產(chǎn)生非諾貝酸。喬德陽，李敢(合成化學(xué)，2009)在teba催化合成非諾貝酸中描述了一種以50％氫氧化鉀溶液為溶劑，4-羥基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在相轉(zhuǎn)移催化劑teba的催化下發(fā)生縮合反應(yīng)制備非諾貝酸。中國(guó)專利cn103360240a中公布了一種在上述喬德陽等人公布的條件上改進(jìn)的方法，以四正丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，4-羥基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)制備非諾貝酸。綜上兩條路線，雖然均能獲得比較滿意的收率，但是也存在不少缺陷。縮合反應(yīng)制備非諾貝酸存在如下缺點(diǎn)：1、使用到昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑teba或者四正丁基溴化銨；2、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)25h；反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行，為多相反應(yīng)，不利于大生產(chǎn)。romand.davis等(synthesis，2004)在improvedmethodforthesynthesisof2-methyl-2-aryloxypropaniocacidderivatives中描述了一種以丁酮為溶劑，4-羥基-4’-氯二苯甲酮、2-溴代異丁酸在氫氧化鈉條件下發(fā)生取代反應(yīng)制備非諾貝酸的方法。但是，該取代反應(yīng)制備非諾貝酸存在如下缺點(diǎn)：1、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16～24h；2、反應(yīng)過程中會(huì)有一段時(shí)間體系極其粘稠，容易導(dǎo)致攪拌槳電機(jī)燒毀，使得大生產(chǎn)存在較大的難度。非諾貝酸具有良好的市場(chǎng)前景，同時(shí)目前的工藝報(bào)道又都不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，因此，找到一條適合工業(yè)化生產(chǎn)非諾貝酸的工藝就顯得非常迫切與必要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人憑借長(zhǎng)期的研究經(jīng)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)探索，找到了一條能夠解決上述問題的工藝，既不使用昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑，同時(shí)又大大降低了體系的粘稠度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，且收率與文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)，更令人意外的是，經(jīng)此方法制備出的非諾貝酸粗品經(jīng)精制能夠得到純度不低于99.5％的高純度非諾貝酸。本發(fā)明的目的是提供一種適于產(chǎn)業(yè)化的非諾貝酸的制備方法。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的非諾貝酸的制備方法，包括如下步驟：(1)4-氯-4’-羥基二苯甲酮與強(qiáng)堿在丁酮中攪拌混合，加熱下，攪拌至少20分鐘；(2)向步驟(1)所得到的混合物中加入質(zhì)子溶劑，攪拌并保溫，然后滴加2-溴代異丁酸的丁酮溶液，加畢，反應(yīng)2-6小時(shí)；(3)后處理，經(jīng)分離得到非諾貝酸粗品；(4)精制，得到非諾貝酸精品。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(1)所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(1)中所述4-氯-4’-羥基二苯甲酮與強(qiáng)堿的摩爾比為1:2.5～1:8，優(yōu)選為1:4.5；在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(1)的4-氯-4’-羥基二苯甲酮與步驟(2)的2-溴代異丁酸的摩爾比為1:1～1:2，優(yōu)選摩爾比為1:1.4。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(1)中所述4-氯-4，-羥基二苯甲酮與丁酮的重量比為1:10～1:20，優(yōu)選1:15。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(1)所述加熱的溫度為40～70℃，優(yōu)選45～60℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(2)所述質(zhì)子溶劑為水、甲醇和乙醇的一種或多種混合溶液，優(yōu)選水。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(1)所述的4-氯-4’-羥基二苯甲酮與步驟(2)所述的質(zhì)子溶劑的重量比為1:0.1～1:0.3，優(yōu)選1:0.2。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(2)所述保溫的溫度為40～70℃，優(yōu)選45～60℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備工藝，其中，步驟(2)所述反應(yīng)時(shí)間為3～5小時(shí)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(3)所述后處理為：在步驟(2)結(jié)束后向體系中加入純化水洗滌，收集有機(jī)相；然后向該有機(jī)相中加酸，過濾，水洗濾餅，收集濾餅在40～60℃下真空干燥得到非諾貝酸粗品。更優(yōu)選地，在步驟(2)結(jié)束后向體系中加入純化水洗滌，收集有機(jī)相；然后向該有機(jī)相中加酸至ph達(dá)到1～3，優(yōu)選2～3，過濾，水洗濾餅至ph達(dá)到4～6，優(yōu)選5～6，收集濾餅；在40～60℃下真空干燥得到非諾貝酸粗品。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，步驟(3)中所述加入純化水的量為步驟(1)中所用的4-氯-4’-羥基二苯甲酮重量的4～8倍，優(yōu)選6倍。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種新的非諾貝酸的制備方法，其中，所述步驟(4)是：將步驟(3)獲得的非諾貝酸粗品溶解于c2～c4的烷醇中，溶解溫度65～75℃；向所得溶液中加入活性炭脫色，過濾并收集濾液；將獲得的濾液降溫，過濾，40～60℃真空干燥得純度較高的非諾貝酸。這里，優(yōu)選地，非諾貝酸粗品與c2～c4烷醇的重量比為1:8～1:16，更優(yōu)選1:9～1:12；所述c2～c4的烷醇為乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇中的任意一種。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(4)中加入活性炭的重量為步驟(3)中所得的非諾貝酸粗品重量的0.01～0.1倍，更優(yōu)選0.05倍。進(jìn)一步優(yōu)選，將獲得的濾液降溫是指降溫至-10～10℃，更優(yōu)選5～10℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明上述方法不使用相轉(zhuǎn)移催化劑，體系粘稠度小，易于攪拌，反應(yīng)時(shí)間短；制得的非諾貝酸具有99.5％以上的色譜純度，樣品穩(wěn)定性好，符合要用要求。因此，本發(fā)明提供了一種新的非諾貝酸制備工藝，即便于工業(yè)生產(chǎn)操作的，產(chǎn)品純度高、穩(wěn)定性好的非諾貝酸的制備工藝。附圖說明圖1表示的是本發(fā)明實(shí)施例2中的非諾貝酸粗品的hplc圖。圖2表示的是本發(fā)明實(shí)施例3a中的非諾貝酸精品的hplc圖。圖3表示的是本發(fā)明實(shí)施例3b中的非諾貝酸精品的hplc圖。圖4表示的是本發(fā)明實(shí)施例3c中的非諾貝酸精品的hplc圖。圖5表示的是本發(fā)明實(shí)施例3d中的非諾貝酸精品的hplc圖。圖6表示的是本發(fā)明實(shí)施例3e中的非諾貝酸精品的hplc圖。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例來具體說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明實(shí)施例中的方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前體下，對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬于本發(fā)明的要求保護(hù)范圍。在本發(fā)明中，hplc的分析儀器及方法為：液相色譜儀：agilent1260色譜柱：agilentzorbaxsb-aqc185um4.6*250mm流動(dòng)相：流動(dòng)相a為水(用磷酸調(diào)節(jié)ph值至2.5)，流動(dòng)相b為乙腈。檢測(cè)波長(zhǎng)：286nm。流速：1.0ml/min。柱溫：30℃。進(jìn)樣量：10ul洗脫程序：梯度洗脫時(shí)間(％)流動(dòng)相a(％)流動(dòng)相b(％)05050155050202080302080315050405050實(shí)施例1a(非諾貝酸的合成)稱取4-氯-4’-羥基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg丁酮與0.77kg氫氧化鈉，攪拌下升溫至45～60℃，攪拌30分鐘，加入0.2kg純化水，攪拌1小時(shí)，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代異丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代異丁酸溶于3kg丁酮)，加畢，反應(yīng)3～5小時(shí)。實(shí)施例1b(非諾貝酸的合成)稱取4-氯-4’-羥基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg丁酮與0.77kg氫氧化鈉，攪拌下升溫至45～60℃，攪拌30分鐘，加入0.2kg甲醇，攪拌1小時(shí)，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代異丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代異丁酸溶于3kg丁酮)，加畢，反應(yīng)5～6小時(shí)。實(shí)施例1c(非諾貝酸的合成)稱取4-氯-4’-羥基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg丁酮與0.77kg氫氧化鈉，攪拌下升溫至45～60℃，攪拌30分鐘，加入0.2kg乙醇，攪拌1小時(shí)，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代異丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代異丁酸溶于3kg丁酮)，加畢，反應(yīng)5～6小時(shí)。實(shí)施例2(后處理，分離得到非諾貝酸粗品)在實(shí)施例1a的反應(yīng)結(jié)束后，向其中加入6kg純化水，攪拌，洗滌，分液收集有機(jī)相，用1mol/l鹽酸調(diào)節(jié)ph至2～3(室溫)，析出大量固體，過濾，濾餅用純化水洗滌至ph至5～6(室溫)，過濾，收集濾餅，在40～60℃下真空干燥，稱量并檢測(cè)純度，共得到1.16kg非諾貝酸粗品，hplc檢測(cè)純度97％(見附圖1)。實(shí)施例3a(非諾貝酸粗品的精制)將實(shí)施例2獲得的非諾貝酸粗品加入20l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg乙醇，升溫至70℃攪拌溶解，溶解條件下加入0.06kg活性炭，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至5～10℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，收集濾餅在40～60℃真空干燥，稱量并檢測(cè)純度，共得到0.98kg非諾貝酸精品，hplc檢測(cè)純度99.89％(見附圖2)。實(shí)施例3b(非諾貝酸粗品的精制)將實(shí)施例2獲得的非諾貝酸粗品加入20l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg正丙醇，升溫至70℃攪拌溶解，溶解條件下加入0.06kg活性炭，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至5～10℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，收集濾餅在40～60℃真空干燥，稱量并檢測(cè)純度，共得到1.01kg非諾貝酸精品，hplc檢測(cè)純度99.91％(見附圖3)。實(shí)施例3c(非諾貝酸粗品的精制)將實(shí)施例2獲得的非諾貝酸粗品加入20l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg異丙醇，升溫至70℃攪拌溶解，溶解條件下加入0.06kg活性炭，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至5～10℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，收集濾餅在40～60℃真空干燥，稱量并檢測(cè)純度，共得到1.04kg非諾貝酸精品，hplc檢測(cè)純度99.90％(見附圖4)。實(shí)施例3d(非諾貝酸粗品的精制)將實(shí)施例2獲得的非諾貝酸粗品加入20l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg正丁醇，升溫至70℃攪拌溶解，溶解條件下加入0.06kg活性炭，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至5～10℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，收集濾餅在40～60℃真空干燥，稱量并檢測(cè)純度，共得到1.02kg非諾貝酸精品，hplc檢測(cè)純度99.97％(見附圖5)。實(shí)施例3e(非諾貝酸粗品的精制)將實(shí)施例2獲得的非諾貝酸粗品加入20l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg異丁醇，升溫至70℃攪拌溶解，溶解條件下加入0.06kg活性炭，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至5～10℃，攪拌析晶12小時(shí)，過濾，收集濾餅在40～60℃真空干燥，稱量并檢測(cè)純度，共得到1.02kg非諾貝酸精品，hplc檢測(cè)純度99.78％(見附圖6)。對(duì)比例稱取4-氯-4’-羥基二苯甲酮1kg，加入50l干燥的反應(yīng)釜中，加入12kg丁酮與0.77kg氫氧化鈉，攪拌下升溫至45～60℃，攪拌30分鐘保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代異丁酸的丁酮溶液(1kg2-溴代異丁酸溶于3kg丁酮)，加畢，保持45～60℃攪拌反應(yīng)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，體系粘度越來越大，當(dāng)反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間在12小時(shí)時(shí)，由于體系粘度過大，此時(shí)電機(jī)被燒毀，取樣檢測(cè)，4-氯-4’-羥基二苯甲酮剩余約20％。無法滿足要求。當(dāng)前第1頁12