本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種(r)-3-羥基丁酸及其鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽的合成工藝。
背景技術(shù)：
：3-羥基丁酸(3-hydroxybutyrate，3-hb)分子中含有羥基和羧基兩種官能團(tuán)，具有醇和羧基的綜合性能，是一種重要的制藥原料和藥理學(xué)試劑。其中(r)-3-羥基丁酸((r)-3-hydroxybutyrate，r-3-hb)是3-羥基丁酸外消旋體中的r-構(gòu)型的異構(gòu)體，是一種具有光學(xué)活性的手性化合物，cas號(hào)為625-72-9。(r)-3-羥基丁酸是哺乳動(dòng)物體內(nèi)由肝臟內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝而產(chǎn)生的化合物，作為主要的酮體存在于血漿和外周組織中，在人體外周組織具有很好的滲透能力及快速擴(kuò)散能力，可以用作身體大部分組織中的能量來(lái)源。一般地，r-3-hb多以各種鹽的形式存在。(r)-3-羥基丁酸除了具有營(yíng)養(yǎng)功能之外，還具有治療許多疾病的作用，包括：1、可以治療許多得益于酮體水平提高的疾病(如包括癲癇和肌陣攣的神經(jīng)紊亂疾病以及包括阿爾茲默癥和癡呆等的神經(jīng)退化性疾病)；2、通過(guò)氧化輔酶q來(lái)減少自由基傷害(如缺血癥)；3、加強(qiáng)代謝效率(提高訓(xùn)練效率以及運(yùn)動(dòng)成績(jī)，治療供養(yǎng)不足、心絞痛、心肌梗塞等)；4、治療如癌癥尤其是腦癌(如星細(xì)胞瘤等)相關(guān)的疾??；5、對(duì)于糖代謝紊亂(如i型糖尿病、ii型糖尿病、低血糖低酮體癥等)具有很好的療效；6、可以用于防治骨質(zhì)減少(osteopenia)、骨質(zhì)疏松癥、重度骨質(zhì)疏松癥以及相關(guān)骨折等?；谶@些功能，(r)-3-羥基丁酸及其鹽可以用作食品添加劑和藥物，具有巨大的保健和藥用價(jià)值。(r)-3-羥基丁酸的制備主要為化學(xué)法和微生物法?，F(xiàn)有技術(shù)的化學(xué)合成法的缺點(diǎn)主要是產(chǎn)物的光學(xué)純度相對(duì)較低，即對(duì)映體過(guò)量值(ee值)相對(duì)較低。微生物發(fā)酵法可直接得到r-3-hb(cn02100014.x)；或者先采用微生物合成聚r-3-hb，然后降解該聚合物得到r-3-hb，微生物法的產(chǎn)物ee值較高，但由于工藝均較復(fù)雜，生產(chǎn)投入大，導(dǎo)致r-3-hb的成本和價(jià)格居高不下?；瘜W(xué)合成法通常具有生產(chǎn)周期短，具有大規(guī)模生產(chǎn)的應(yīng)用前景。3-hb的化學(xué)合成方法有很多，但一般合成產(chǎn)物均為消旋化的3-hb。因此通過(guò)改進(jìn)化學(xué)合成工藝來(lái)制備高光學(xué)純度r-3-hb及其鹽是一個(gè)極具吸引力的研究方向。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了能制備出高光學(xué)純度的(r)-3-羥基丁酸及其鹽，本發(fā)明人改進(jìn)了化學(xué)合成工藝，開發(fā)出一種具有工業(yè)化應(yīng)用前景的合成方法。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)(r)-3-羥基丁酸及其鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽的合成工藝。本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)(r)-3-羥基丁酸酯的合成工藝。具體方案如下所述。一種合成(r)-3-羥基丁酸酯的方法，包括下述步驟：在有機(jī)溶劑中，加入摩爾比為1：0.0005～0.005的3-氧代丁酸酯和釕絡(luò)合物催化劑，于1巴～20巴氫氣壓力下，20℃～80℃反應(yīng)12-24小時(shí)；反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑，得到(r)-3-羥基丁酸酯。優(yōu)選地，3-氧代丁酸酯與釕絡(luò)合物催化劑的摩爾比為1：0.0001～0.005、1：0.0002～0.005、0.0004～0.005、0.0008～0.005、0.001～0.005、或者0.002～0.004。上述3-氧代丁酸酯選自3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯、3-氧代丁酸丙酯、3-氧代丁酸異丙酯、3-氧代丁酸丁酯、3-氧代丁酸仲丁酯、3-氧代丁酸異丁酯、3-氧代丁酸叔丁酯。更優(yōu)選3-氧代丁酸甲酯或3-氧代丁酸乙酯。上述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、異戊二醇或者它們兩種以上的混合物。更優(yōu)選甲醇或乙醇。上述釕絡(luò)合物催化劑優(yōu)選是二氯苯基釕(ii)二聚體[rucl2(benzene)2]。在一種實(shí)施方式中，還包含二氯苯基釕(ii)二聚體的配體(r)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二鉀鹽，并且二氯苯基釕(ii)二聚體與配體的摩爾比為1：1-5。此時(shí)，可以將二氯苯基釕(ii)二聚體[rucl2(benzene)2]與(r)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二鉀鹽配體混合物當(dāng)作一個(gè)催化劑整體來(lái)看待，統(tǒng)稱為釕絡(luò)合物催化劑。優(yōu)選地，二氯苯基釕(ii)二聚體與配體的摩爾比為1：1-4、1：2-4、或者1：2-3。一種制備(r)-3-羥基丁酸鈉、(r)-3-羥基丁酸鉀、或者(r)-3-羥基丁酸鈣的方法，包括下述步驟：將上述(r)-3-羥基丁酸酯溶于水中；控制反應(yīng)溫度0-10℃，加入等摩爾氫氧化鈉反應(yīng)2～12小時(shí)；反應(yīng)完畢后，水溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液濃縮，結(jié)晶，得到(r)-3-羥基丁酸鈉；或者將上述(r)-3-羥基丁酸酯溶于水中；控制反應(yīng)溫度0-10℃，加入等摩爾氫氧化鉀反應(yīng)2～12小時(shí)；反應(yīng)完畢后，水溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液濃縮，結(jié)晶，得到(r)-3-羥基丁酸鉀；或者將上述(r)-3-羥基丁酸酯溶于水中；控制反應(yīng)溫度0-10℃，加入等當(dāng)量氫氧化鈣反應(yīng)2～12小時(shí)；反應(yīng)完畢后，水溶液中加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液濃縮，結(jié)晶，得到(r)-3-羥基丁酸鈣。一種制備(r)-3-羥基丁酸的方法，包括下述步驟：將上述(r)-3-羥基丁酸鈉的水溶液通過(guò)732陽(yáng)離子交換樹脂、或者其他適用于進(jìn)行金屬陽(yáng)離子與氫離子交換的陽(yáng)離子交換樹脂進(jìn)行離子交換處理，除去鈉離子，得到(r)-3-羥基丁酸水溶液，水溶液濃縮，結(jié)晶，得到(r)-3-羥基丁酸。一種制備(r)-3-羥基丁酸鎂的方法，包括下述步驟：將上述所得的(r)-3-羥基丁酸水溶液濃縮，比如濃縮至200g/l以上，與等當(dāng)量氫氧化鎂反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，濃縮溶液，結(jié)晶，得到(r)-3-羥基丁酸鎂。本發(fā)明制備的(r)-3-羥基丁酸及其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽的ee值相對(duì)較高，普遍在90％以上。而且該方法具有對(duì)環(huán)境污染小、成本低、后處理方便等優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。本文中涉及到多種物質(zhì)的添加量、含量及濃度，其中所述的百分含量，除特別說(shuō)明外，皆指質(zhì)量百分含量。本發(fā)明的實(shí)施例中，如果對(duì)于操作溫度沒有做出具體說(shuō)明，則該溫度通常指室溫(15-30℃)。為了合成高ee值的(r)-3-羥基丁酸，并且使其呈被消費(fèi)者廣泛接受的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、或鎂鹽形式，避免進(jìn)行成本高昂的對(duì)映異構(gòu)體分離，盡量降低原材料的成本，本發(fā)明設(shè)計(jì)了新的合成路線。選擇經(jīng)濟(jì)易得的3-氧代丁酸酯比如3-氧代丁酸甲酯，通過(guò)手性加氫還原反應(yīng)，得到(r)-3-羥基丁酸酯。然后，通過(guò)在低溫下在強(qiáng)堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣催化下分別進(jìn)行水解，得到鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽；由于氫氧化鎂是弱堿且難溶，無(wú)法直接水解r-3-羥基丁酸酯而生成鎂鹽，因此可以選擇(r)-3-羥基丁酸與氫氧化鎂的酸堿中和反應(yīng)來(lái)制備r-3-羥基丁酸鎂。最后，利用陽(yáng)離子交換原理通過(guò)氫離子替換鈉離子，得到(r)-3-羥基丁酸，其中選擇陽(yáng)離子交換樹脂進(jìn)行層析，除了可以得到(r)-3-羥基丁酸，還能夠?qū)Ξa(chǎn)物進(jìn)行純化，以便除去雜質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量。以氫氧化鈉參與的反應(yīng)為例，整個(gè)反應(yīng)路線如下所示：通過(guò)對(duì)3-氧代丁酸酯手性加氫還原反應(yīng)的催化劑篩選，發(fā)現(xiàn)釕絡(luò)合物催化劑尤其是二氯苯基釕(ii)二聚體與(r)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二鉀鹽配體按摩爾比為1：1-5形成的混合物對(duì)于光學(xué)活性的3-氧代丁酸酯合成非常有效，得到的(r)-3-羥基丁酸酯的ee值能夠達(dá)到93％以上。反應(yīng)過(guò)程中，為了避免(r)-3-羥基丁酸酯、(r)-3-羥基丁酸鹽和(r)-3-羥基丁酸的消旋化，對(duì)于反應(yīng)條件需要進(jìn)行嚴(yán)格控制。比如，用氫氧化鈉對(duì)(r)-3-羥基丁酸酯進(jìn)行水解時(shí)，應(yīng)當(dāng)在(r)-3-羥基丁酸酯的水溶液中緩緩加入氫氧化鈉，并且保持氫氧化鈉不過(guò)量。反應(yīng)溫度控制在10℃以下，并且反應(yīng)完畢即刻進(jìn)行下一步的濃縮和結(jié)晶。通過(guò)以上方法所得產(chǎn)品的ee值均不低于90％。實(shí)施例一、試劑試劑：本發(fā)明實(shí)施例中使用的化學(xué)試劑等均為分析純，直接使用。試劑均購(gòu)自中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司。二、檢測(cè)方法旋光儀型號(hào)：rudolphautopolv質(zhì)譜儀(液質(zhì)聯(lián)用(lcms))，型號(hào)：agilent6120b，檢測(cè)器為dad，流動(dòng)相a為水，流動(dòng)相b為1％甲醇水溶液。檢測(cè)條件：時(shí)間(min)ab流速(ml/min)壓力(bar)080201.04003020801.04003110901.04004010901.0400實(shí)施例1：合成(r)-3-羥基丁酸甲酯在氮?dú)鈿夥障?，在一個(gè)3升高壓釜中，將二氯苯基釕(ii)二聚體[rucl2(benzene)2](80mg，160umol)、(r)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二鉀鹽配體(340umol)和3-氧代丁酸甲酯(74ml，680mmol)溶解在甲醇(600ml)中。減壓脫氣，再用氮?dú)獯迪催^(guò)高壓釜后，氫化反應(yīng)在60℃和10巴的氫壓下進(jìn)行16小時(shí)。冷卻到室溫，濃縮至近干，得到催化劑和(r)-3-羥基丁酸甲酯的混合物。慢慢升溫至80℃減壓蒸餾，得無(wú)色(r)-3-羥基丁酸甲酯(76.0g)，收率94.7％，其ee值為94％?；厥沾呋瘎?，再生后可再利用。濃縮回收的甲醇可直接重復(fù)使用。ms:119(m+h)實(shí)施例2：合成(r)-3-羥基丁酸乙酯在氮?dú)鈿夥障?，在一個(gè)3升高壓釜中，將二氯苯基釕(ii)二聚體[rucl2(benzene)2](80mg，160umol)、(r)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二苯并呋喃基-8,8’-二磺酸二鉀鹽配體(340umol)和3-氧代丁酸乙酯(86ml，680mmol)溶解在甲醇(600毫升)中。減壓脫氣，再用氮?dú)獯迪催^(guò)高壓釜后，氫化反應(yīng)在80℃和10巴的氫壓下進(jìn)行20小時(shí)。冷卻到室溫，濃縮至近干，得到催化劑和(r)-3-羥基丁酸乙酯的混合物；慢慢升溫至85℃減壓蒸餾，得無(wú)色(r)-3-羥基丁酸乙酯88.4g，收率98.5％，ee值為94.5％?；厥沾呋瘎?，再生后可再利用。濃縮回收得到的甲醇可直接使用。ms:133(m+h)實(shí)施例3：制備(r)-3-羥基丁酸鈉在500ml的三口瓶中，加入實(shí)施例1中得到的(r)-3-羥基丁酸甲酯(76.0g)，加入300ml水，控制溫度小于30℃，3小時(shí)內(nèi)分批慢慢加入氫氧化鈉(25.8g)，控制溫度不高于10℃，加完繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，至反應(yīng)完畢。加入0.3g活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至100ml，此時(shí)有大量固體析出，降至室溫，攪拌析晶1小時(shí)，離心，真空干燥，得白色固體(r)-3-羥基丁酸鈉68.9g，收率85.0％，ee值為91.5％。實(shí)施例4：制備(r)-3-羥基丁酸鉀在500ml的三口瓶中，加入實(shí)施例2中得到的(r)-3-羥基丁酸乙酯(88.4g)，加入水(300ml)，3小時(shí)內(nèi)分批慢慢加入氫氧化鉀(37.5g)，控制溫度不高于10℃，加完繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，加入活性炭0.3g，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至100ml，此時(shí)有大量固體析出，降至室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，離心，真空干燥，得白色固體(r)-3-羥基丁酸鉀83.9g，收率88.2％，ee值為92.8％。實(shí)施例5：制備(r)-3-羥基丁酸鈣在500ml的三口瓶中，加入實(shí)施例1中得到的(r)-3-羥基丁酸甲酯(75.2g)，加入300ml水，3小時(shí)內(nèi)分批慢慢加入氫氧化鈣(23.6g)，控制溫度不高于8℃，加完繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，加入0.3g活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至100ml，此時(shí)有大量固體析出，降至室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，離心，真空干燥，得白色固體(r)-3-羥基丁酸鈣71.4g，收率91.1％，ee值為90.5％。實(shí)施例5：制備(r)-3-羥基丁酸在500ml的三口瓶中，加入實(shí)施例2中得到的(r)-3-羥基丁酸乙酯(87.5g)，加入300ml水，控制溫度小于10℃，3小時(shí)內(nèi)分批慢慢加入氫氧化鈉固體(26.5g)，控制溫度不高于10℃，加完繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，直接將反應(yīng)液過(guò)732陽(yáng)離子交換樹脂，得(r)-3-羥基丁酸水溶液，濃縮至接近無(wú)水，結(jié)晶、離心，得白色固體r-3-羥基丁酸58.6g，收率85.0％，ee值為92％。實(shí)施例6：制備(r)-3-羥基丁酸鎂在500ml的三口瓶中，加入實(shí)施例2中得到的(r)-3-羥基丁酸乙酯(86.9g)，加入300ml水，2小時(shí)內(nèi)分批慢慢加入氫氧化鈉(26.5g)，控制溫度不高于10℃，加完繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液過(guò)732陽(yáng)離子交換樹脂，得(r)-3-羥基丁酸水溶液，濃縮至200g/l，5小時(shí)內(nèi)分批慢慢加入氫氧化鎂(19.2g)，加完繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，加入0.3g活性炭，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至100ml，此時(shí)有大量固體析出，降至室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，離心，真空干燥，得白色固體r-3-羥基丁酸鎂64.5g，收率85.0％，ee值為91.6％。綜上所述，本發(fā)明所制得的(r)-3-羥基丁酸及其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽產(chǎn)品的ee值均高于90％，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。當(dāng)前第1頁(yè)12