本公開(kāi)內(nèi)容總體上涉及色胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，并且在一些實(shí)施方案中，涉及血清素5-ht2受體激動(dòng)劑，以及在治療與5-ht2體相關(guān)的疾病中的用途。

背景技術(shù)：

1、血清素5-ht2受體(5-ht2r)有三種密切相關(guān)的亞型，5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c，并且它們是經(jīng)典血清素能致幻劑的主要靶點(diǎn)，如麥角酰二乙胺(lsd)、裸蓋菇素(psilocybin)和2,5-二甲氧基-4-溴安非他明(dob)。其共享大約60％跨膜氨基酸同源性，這對(duì)設(shè)計(jì)具有對(duì)一種亞型優(yōu)于其他亞型的選擇性的分子提出了挑戰(zhàn)。每種亞型在哺乳動(dòng)物體內(nèi)(在周邊組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩者中)以獨(dú)特模式表達(dá)，并且在受到刺激時(shí)，產(chǎn)生獨(dú)特的生物化學(xué)、生理學(xué)和行為效應(yīng)。例如活化5-ht2ar主要介導(dǎo)致幻效應(yīng)并且引發(fā)抗炎效應(yīng)，而活化5-ht2cr減少進(jìn)食行為。然而慢性活化5-ht2br與瓣膜性心臟病(vhd)，即威脅生命的不良事件(ae)相關(guān)。此外，有人擔(dān)心可能受益于5-ht2ar藥物療法的患者可能會(huì)對(duì)體驗(yàn)致幻效應(yīng)具有抗性。

2、色胺是一種類別的血清素能致幻劑并且在血清素5-ht2r時(shí)具有非常高的潛能(在一些情況下具有亞納米摩爾親和力)。某些色胺通過(guò)具有對(duì)5-ht2ar優(yōu)于5-ht2br和5-ht2cr的選擇性—在一些情況下100倍選擇性與經(jīng)典致幻劑和其他血清素能致幻劑進(jìn)行區(qū)分。

3、由色胺和其他血清素能致幻劑引起的ae與相對(duì)高劑量的攝取相關(guān)?？赡苡捎?-ht2ar和5-ht2cr的效力非常高，色胺和其他致幻劑的有效口服劑量非常低。例如，2-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-n-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙-1-胺(2c-c-nbome)在低至25μg的劑量下具有口服活性，而非常強(qiáng)烈的致幻劑量在500-700μg的范圍內(nèi)因此，誤用或?yàn)E用達(dá)到或超過(guò)這些劑量時(shí)，會(huì)給患者帶來(lái)負(fù)面體驗(yàn)，表現(xiàn)為急性致幻危機(jī)，俗稱“糟糕的旅行(badtrip)”，患者會(huì)體驗(yàn)視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)幻覺(jué)、焦慮、攻擊性、精神病、悔恨和痛苦。中毒還與毒性(例如，橫紋肌溶解)和死亡有關(guān)。色胺(如n,n-二甲基色胺(dmt)(iupac：2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-二甲基乙-1-胺)))也可能經(jīng)歷大量的首過(guò)代謝，使其口服無(wú)活性。

4、因此，許多色胺類致幻劑的治療指數(shù)相對(duì)較窄。因此，要使?jié)撛谒幬锖蜻x分子的治療效果最大化，需要微調(diào)劑量和施用途徑以及劑量滴定，以減少副作用并提高安全性。

5、此外，像許多游離堿形式的藥物一樣，游離堿形式的色胺通常不太適合藥物加工和應(yīng)用。例如，dmt游離堿是一種低熔點(diǎn)固體(約46℃)，并且已知在長(zhǎng)期儲(chǔ)存下對(duì)氧氣、熱和光敏感。

6、因此，需要克服5-ht2br問(wèn)題和不良事件問(wèn)題的色胺，還需要提高其生物利用度并增強(qiáng)其活性和暴露。進(jìn)一步需要不提供在神經(jīng)系統(tǒng)上有毒性的(例如，擬精神病藥毒性的)血漿濃度的高效、更方便且可控的色胺調(diào)配物。還需要適用于藥物制備和施用的穩(wěn)定的生理可接受形式的色胺。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)至少部分基于調(diào)節(jié)血清素5-ht2受體的化合物的鹽形式的鑒定以及使用其治療與血清素5-ht2受體相關(guān)的疾病的方法。更具體而言，本公開(kāi)提供了n,n-二甲基色胺(dmt)及其衍生物的新型鹽形式，其具有有利的物理和藥學(xué)特征，并且允許制備例如有效、更方便和可控的藥物調(diào)配物以用于治療疾病/病狀，如神經(jīng)精神疾病或病癥、炎性疾病或病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)(ans)病癥、肺病和/或心血管病癥。

2、這些和其他目的將在下面的詳細(xì)描述中變得顯而易見(jiàn)，這些目的已經(jīng)通過(guò)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式(i)化合物的新型鹽形式而實(shí)現(xiàn)，所述新型鹽形式具有所需的物理和藥學(xué)特征，如以下中的一種或多種：鹽形成和結(jié)晶的容易性和傾向性(例如高產(chǎn)率)；穩(wěn)定和明確的物理特性(例如，結(jié)晶度、無(wú)多晶型、高熔點(diǎn)和高融合焓)；防潮穩(wěn)定性，包括在高濕度下(吸濕性)；理想的外觀(例如，自由流動(dòng)、缺乏內(nèi)聚力/附著力、規(guī)則形態(tài))；可接受的水溶性；和生理可接受性，特別是肺部施用(例如，無(wú)刺激性)。

3、因此，本文所述的化合物(例如，式(i)化合物)的此類合適的鹽形式可以例如經(jīng)由以受控方式吸入來(lái)施用，具有由肺泡區(qū)域的巨大表面積、豐富的脈管系統(tǒng)和薄的空氣-血液屏障提供的快速吸收和快速起效，同時(shí)避免首過(guò)代謝，從而能夠使用相對(duì)低的劑量、較低的全身副作用發(fā)生率和更有利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。具體而言，與n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體拮抗劑(例如，一氧化二氮，一種提供鎮(zhèn)靜和欣快的感覺(jué)并控制和/或降低5-ht2的活化作用的解離性麻醉劑)組合的本文所述的化合物(例如，式(i)化合物)的合適鹽形式的肺部施用可降低過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，并且因此降低精神病學(xué)副作用(例如，急性致幻危機(jī))的發(fā)生。

4、因此，本公開(kāi)提供了：

5、(1)一種式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，

6、

7、其中：

8、x1和x2是氘，

9、y1和y2是氘，

10、r2、r4、r5、r6和r7獨(dú)立地是氫或氘，并且

11、r8和r9獨(dú)立地選自由以下組成的組：-ch3、-cdh2、-cd2h和-cd3。

12、(2)如(1)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中r8和r9中的至少一者包含氘。

13、(3)如(1)或(2)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2、r4、r5、r6和r7是氫。

14、(4)如(1)或(2)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2、r4、r5、r6和r7中的至少一者是氘。

15、(5)如(1)至(4)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中r8和r9是-ch3。

16、(6)如(1)至(4)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中r8和r9獨(dú)立地選自由以下組成的組：-cdh2、-cd2h和-cd3。

17、(7)如(1)至(4)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中r8和r9是-cd3。

18、(8)如(1)至(7)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式(i)化合物選自由以下組成的組：

19、

20、

21、(9)如(1)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述式(i)化合物是

22、

23、(10)如(1)至(9)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是結(jié)晶的，如通過(guò)x射線粉末衍射(xrpd)確定的。

24、(11)如(1)至(10)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其具有約10mg/ml至約400mg/ml的水溶性。

25、(12)如(1)至(11)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其具有約100℃至約210℃的熔融起始溫度，如通過(guò)差示掃描量熱法(dsc)確定的。

26、(13)如(1)至(12)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其具有約110j·g-1至約180j·g-1,的融合焓，如通過(guò)差示掃描量熱法(dsc)確定的。

27、(14)如(1)至(13)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其在暴露于>95％rh的相對(duì)濕度(rh)時(shí)具有小于1％w/w的重量增加，如通過(guò)動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(dvs)確定的。

28、(15)如(1)至(14)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是所述式(i)化合物與有機(jī)酸的加成鹽。

29、(16)如(1)至(15)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是所述式(i)化合物的富馬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽或琥珀酸鹽。

30、(17)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是所述式(i)化合物的富馬酸鹽。

31、(18)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是所述式(i)化合物的苯甲酸鹽。

32、(19)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是所述式(i)化合物的水楊酸鹽。

33、(20)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是所述式(i)化合物的琥珀酸鹽。

34、(21)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8a)的富馬酸鹽。

35、(22)如(21)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其呈結(jié)晶固體形式，其特征在于在選自以下的衍射角(2θ±0.2°)處含有至少三個(gè)特征峰的x射線粉末衍射圖：7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°，如通過(guò)xrpd使用cukα輻射源確定的。

36、(23)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8b)的苯甲酸鹽。

37、(24)如(23)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其呈結(jié)晶固體形式，其特征在于在選自以下的衍射角(2θ±0.2°)處含有至少三個(gè)特征峰的x射線粉末衍射圖：9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°、32.3°、35.1°和36.1°，如通過(guò)xrpd使用cukα輻射源確定的。

38、(25)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8c)的水楊酸鹽。

39、(26)如(25)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其呈結(jié)晶固體形式，其特征在于在選自以下的衍射角(2θ±0.2°)處含有至少三個(gè)特征峰的x射線粉末衍射圖：9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°，如通過(guò)xrpd使用cukα輻射源確定的。

40、(27)如(1)至(16)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8d)的琥珀酸鹽。

41、(28)一種藥物組合物，其包含如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的媒劑。

42、(29)如(28)所述的藥物組合物，其中具有氘的所述式(i)化合物中的任何位置在氘位點(diǎn)處具有至少50原子％的最小氘并入。

43、(30)如(28)或(29)所述的藥物組合物，其適于經(jīng)由吸入施用。

44、(31)如(28)或(29)所述的藥物組合物，其適于口服施用。

45、(32)如(28)或(29)所述的藥物組合物，其適于靜脈內(nèi)施用。

46、(33)如(28)或(29)所述的藥物組合物，其適于皮下施用。

47、(34)如(28)或(29)所述的藥物組合物，其適于肌內(nèi)施用。

48、(35)如(28)或(29)所述的藥物組合物，其適于經(jīng)鼻施用。

49、(36)一種液體劑型，其通過(guò)在藥學(xué)上可接受的液體介質(zhì)中將如(28)或(29)所述的藥物組合物復(fù)原成固體劑型來(lái)制備。

50、(37)一種將如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽遞送至有需要的患者的方法，其包括：

51、通過(guò)吸入向所述患者施用氣霧劑，其中所述氣霧劑包含在載體中的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

52、(38)如(37)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)由肺吸收被遞送至所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

53、(39)如(37)或(38)所述的方法，其中所述載體是空氣、氧氣或氦氣和氧氣的混合物。

54、(40)如(39)所述的方法，其中所述載體是氦氣和氧氣的混合物。

55、(41)如(40)所述的方法，其中所述氦氣和所述氧氣的混合物被加熱至約50℃至約60℃。

56、(42)如(40)或(41)所述的方法，其中所述氦氣以約50體積％至90體積％存在于所述氦氣和所述氧氣的混合物中，并且所述氧氣以約50體積％至10體積％存在于所述氦氣和所述氧氣的混合物中。

57、(43)如(37)至(42)中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括在施用包含所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述載體的所述氣霧劑之前施用預(yù)處理吸入療法。

58、(44)如(43)所述的方法，其中所述預(yù)處理吸入療法包括經(jīng)由吸入向所述患者施用加熱至約90℃至約120℃的氦氣和氧氣的混合物。

59、(45)如(44)所述的方法，其包括(i)經(jīng)由吸入向所述患者施用加熱至約90℃至約120℃的所述氦氣和所述氧氣的混合物，和(ii)經(jīng)由吸入向所述患者施用包含加熱至約50℃至約60℃的氦氣和氧氣的混合物中的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的氣霧劑。

60、(46)如(45)所述的方法，其還包括將步驟(i)和(ii)重復(fù)1次至5次。

61、(47)如(37)至(46)中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽遞送至所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而提供與口服遞送相比至少25％的藥物生物利用度改善、與口服遞送相比至少25％的cmax增加、與口服遞送相比至少50％的tmax減少或它們的組合。

62、(48)如(37)至(47)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣霧劑是霧。

63、(49)如(37)至(48)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣霧劑通過(guò)霧化所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備。

64、(50)如(49)所述的方法，其中所述霧化用選自由噴射噴霧器、超聲波噴霧器、呼吸致動(dòng)的噴霧器和振動(dòng)網(wǎng)狀噴霧器組成的組的裝置進(jìn)行。

65、(51)如(49)或(50)所述的方法，其中所述霧化使用包含一氧化二氮的驅(qū)動(dòng)氣體進(jìn)行，以?shī)A帶霧化形式的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

66、(52)如(51)所述的方法，其中相對(duì)于所述驅(qū)動(dòng)氣體的總體積，所述一氧化二氮以15體積％至25體積％的濃度存在于所述驅(qū)動(dòng)氣體中。

67、(53)如(37)至(52)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣霧劑施用20分鐘至60分鐘。

68、(54)一種治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥和/或心理病癥的患者的方法，其包括：

69、向患者施用治療有效量的如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽。

70、(55)如(54)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是選自由以下組成的組的至少一種：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、重度抑郁障礙(mdd)、難治性抑郁癥(trd)、自殺意念、自殺行為、憂郁癥、非典型抑郁癥、心境惡劣、非自殺式自傷障礙(nssid)、雙相障礙和相關(guān)障礙、強(qiáng)迫癥(ocd)、廣泛性焦慮癥(gad)、急性致幻危機(jī)、社交焦慮障礙、酒精使用障礙、阿片類物質(zhì)使用障礙、安非他命使用障礙、尼古丁使用障礙、可卡因使用障礙、阿爾茨海默病(alzheimer’s?disease)、叢集性頭痛和偏頭痛、注意力缺陷多動(dòng)障礙(adhd)、疼痛、失語(yǔ)癥、童年發(fā)生的言語(yǔ)流暢障礙、嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知障礙、輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙、慢性疲勞綜合征、萊姆病(lyme?disease)、賭博障礙、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、暴食障礙、戀童障礙、暴露障礙、窺陰障礙、戀物障礙、性虐待癥和性受虐障礙、易裝障礙、性功能障礙和肥胖癥。

71、(56)如(54)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是酒精使用障礙。

72、(57)如(54)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是廣泛性焦慮癥(gad)。

73、(58)如(54)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是社交焦慮障礙。

74、(59)如(54)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是難治性抑郁癥(trd)。

75、(60)一種藥物組合物，其包含：

76、活性鹽混合物，其包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的藥學(xué)上可接受的鹽；以及

77、藥學(xué)上可接受的媒劑。

78、(61)如(60)所述的藥物組合物，其中所述活性鹽混合物包含(i)基于所述活性鹽混合物的總重量，60重量％至98重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的所述藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)基于所述活性鹽混合物的總重量，合計(jì)2重量％至40重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

79、(62)如(60)或(61)所述的藥物組合物，其中所述活性鹽混合物包含(i)基于所述活性鹽混合物的總重量，90重量％至98重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的所述藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)基于所述活性鹽混合物的總重量，合計(jì)2重量％至10重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

80、(63)如(60)至(62)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8a)的富馬酸鹽，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10a)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11a)中的一者或多者的富馬酸鹽。

81、(64)如(60)至(62)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8b)的苯甲酸鹽，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10b)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11b)中的一者或多者的苯甲酸鹽。

82、(65)如(60)至(62)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8c)的水楊酸鹽，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10c)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11c)中的一者或多者的水楊酸鹽。

83、(66)如(60)至(62)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述活性鹽混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8d)的琥珀酸鹽，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10d)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-雙(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11d)中的一者或多者的琥珀酸鹽。

84、(67)一種治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥和/或心理病癥的患者的方法，其包括：

85、經(jīng)由吸入向所述患者施用治療有效量的氣霧劑，所述氣霧劑包含在載體中的如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽。

86、(68)如(67)所述的方法，其中所述氣霧劑是霧。

87、(69)如(67)或(68)所述的方法，其中所述載體是空氣、氧氣或氦氣和氧氣的混合物。

88、(70)如(69)所述的方法，其中所述載體是所述氦氣和所述氧氣的混合物，并且在將所述氣霧劑施用于所述患者之前，將所述氦氣和所述氧氣的混合物加熱至約50℃至約60℃。

89、(71)如(67)至(70)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是選自由以下組成的組的至少一種：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、重度抑郁障礙(mdd)、難治性抑郁癥(trd)、自殺意念、自殺行為、憂郁癥、非典型抑郁癥、心境惡劣、非自殺式自傷障礙(nssid)、雙相障礙和相關(guān)障礙、強(qiáng)迫癥(ocd)、廣泛性焦慮癥(gad)、急性致幻危機(jī)、社交焦慮障礙、酒精使用障礙、阿片類物質(zhì)使用障礙、安非他命使用障礙、尼古丁使用障礙、可卡因使用障礙、阿爾茨海默病、叢集性頭痛和偏頭痛、注意力缺陷多動(dòng)障礙(adhd)、疼痛、失語(yǔ)癥、童年發(fā)生的言語(yǔ)流暢障礙、嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知障礙、輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙、慢性疲勞綜合征、萊姆病、賭博障礙、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、暴食障礙、戀童障礙、暴露障礙、窺陰障礙、戀物障礙、性虐待癥和性受虐障礙、易裝障礙、性功能障礙和肥胖癥。

90、(72)如(67)至(71)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是酒精使用障礙。

91、(73)如(67)至(71)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是廣泛性焦慮癥(gad)。

92、(74)如(67)至(71)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是社交焦慮癥。

93、(75)如(67)至(71)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是難治性抑郁癥(trd)。

94、(76)如(67)至(75)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣霧劑通過(guò)霧化所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備。

95、(77)如(76)所述的方法，其中所述霧化用選自由噴射噴霧器、超聲波噴霧器、呼吸致動(dòng)的噴霧器和振動(dòng)網(wǎng)狀噴霧器組成的組的裝置進(jìn)行。

96、(78)如(76)或(77)所述的方法，其中所述霧化使用包含一氧化二氮的驅(qū)動(dòng)氣體進(jìn)行，以?shī)A帶霧化形式的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

97、(79)如(78)所述的方法，其中相對(duì)于所述驅(qū)動(dòng)氣體的總體積，所述一氧化二氮以15體積％至25體積％的濃度存在于所述驅(qū)動(dòng)氣體中。

98、(80)如(67)至(79)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣霧劑施用20分鐘至60分鐘。

99、(81)一種將如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽遞送至有需要的患者的方法，其包括：

100、通過(guò)經(jīng)由干粉吸入器吸入向所述患者施用干粉，其中所述干粉包含所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽。

101、(82)如(81)所述的方法，其中所述干粉包含在其表面上具有所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒載體。

102、(83)如(82)所述的方法，其中所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽被可釋放地吸收到所述顆粒載體的所述表面上，從而在由所述患者吸入后，所述式(i)化合物在所述患者體內(nèi)從所述顆粒載體中釋放出來(lái)。

103、(84)如(81)所述的方法，其中所述干粉由呈固體顆粒形式的所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽形成。

104、(85)如(81)至(84)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)由肺吸收遞送至所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

105、(86)如(81)至(85)中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括在向所述患者施用所述干粉之前施用預(yù)處理吸入療法。

106、(87)如(86)所述的方法，其中所述預(yù)處理吸入療法包括經(jīng)由吸入向所述患者施用加熱至約90℃至約120℃的氦氣和氧氣的混合物。

107、(88)如(86)或(87)所述的方法，其中將所述預(yù)處理吸入療法和向所述患者施用所述干粉重復(fù)1次至5次。

108、(89)如(81)至(88)中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式(i)化合物的所述藥學(xué)上可接受的鹽遞送至所述患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而提供與口服遞送相比至少25％的藥物生物利用度改善、與口服遞送相比至少25％的cmax增加、與口服遞送相比至少50％的tmax減少或它們的組合。

109、(90)一種聯(lián)合藥物療法，其包括：

110、如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽；以及

111、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體拮抗劑。

112、(91)如(90)所述的聯(lián)合藥物療法，其中如nmda受體拮抗劑是選自以下組成的組中的至少一種：氯胺酮、一氧化二氮、美金剛胺(memantine)和右美沙芬(dextromethorphan)。

113、(92)如(90)或(91)所述的聯(lián)合藥物療法，其中所述nmda受體拮抗劑是一氧化二氮。

114、(93)如(92)所述的聯(lián)合藥物療法，其中提供所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述一氧化二氮以用于作為單一氣霧劑施用。

115、(94)如(92)所述的聯(lián)合藥物療法，其中提供所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述一氧化二氮以用于作為單獨(dú)的劑型施用。

116、(95)如(94)所述的聯(lián)合藥物療法，其中提供所述藥學(xué)上可接受的鹽以用于作為氣霧劑施用，并且提供所述一氧化二氮以用于作為治療氣體混合物施用。

117、(96)一種治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥和/或心理病癥的患者的方法，其包括：

118、經(jīng)由吸入向所述患者施用治療有效量的如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽和n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體拮抗劑。

119、(97)如(96)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是選自由以下組成的組的至少一種：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、重度抑郁障礙(mdd)、難治性抑郁癥(trd)、自殺意念、自殺行為、憂郁癥、非典型抑郁癥、心境惡劣、非自殺式自傷障礙(nssid)、雙相障礙和相關(guān)障礙、強(qiáng)迫癥(ocd)、廣泛性焦慮癥(gad)、急性致幻危機(jī)、社交焦慮障礙、酒精使用障礙、阿片類物質(zhì)使用障礙、安非他命使用障礙、尼古丁使用障礙、可卡因使用障礙、阿爾茨海默病(alzheimer’s?disease)、叢集性頭痛和偏頭痛、注意力缺陷多動(dòng)障礙(adhd)、疼痛、失語(yǔ)癥、童年發(fā)生的言語(yǔ)流暢障礙、嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知障礙、輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙、慢性疲勞綜合征、萊姆病(lyme?disease)、賭博障礙、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、暴食障礙、戀童障礙、暴露障礙、窺陰障礙、戀物障礙、性虐待癥和性受虐障礙、易裝障礙、性功能障礙和肥胖癥。

120、(98)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是酒精使用障礙。

121、(99)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是廣泛性焦慮癥(gad)。

122、(100)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是社交焦慮障礙。

123、(101)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病癥和/或心理病癥是難治性抑郁癥(trd)。

124、(102)如(96)至(101)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述nmda受體拮抗劑是選自由以下組成的組中的至少一種：氯胺酮、一氧化二氮、美金剛胺和右美沙芬。

125、(103)如(96)至(102)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述nmda受體拮抗劑是一氧化二氮。

126、(104)如(103)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述一氧化二氮作為單一氣霧劑施用于所述患者。

127、(105)如(103)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述一氧化二氮作為單獨(dú)的劑型施用。

128、(106)如(105)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽作為氣霧劑施用，并且所述一氧化二氮作為治療氣體混合物施用。

129、(107)如(105)或(106)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述一氧化二氮依次施用。

130、(108)如(105)或(106)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽和所述一氧化二氮基本上同時(shí)施用。

131、(109)一種用于通過(guò)吸入向有需要的患者遞送一氧化二氮和如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽的組合的吸入遞送裝置，其包括：

132、用于向所述患者施用一氧化二氮和所述藥學(xué)上可接受的鹽的組合的吸入出口；

133、被配置為將一氧化二氮?dú)怏w遞送到所述吸入出口的容器；以及

134、被配置為產(chǎn)生包含所述藥學(xué)上可接受的鹽的氣霧劑并將其遞送至所述吸入出口的裝置。

135、(110)如(109)所述的吸入遞送裝置，其中所述吸入出口是覆蓋鎖定患者的鼻子和嘴的接口或面罩。

136、(111)如(109)或(110)所述的吸入遞送裝置，其中被配置為產(chǎn)生所述氣霧劑并將其遞送至所述吸入出口的所述裝置是噴霧器。

137、(112)如(111)所述的吸入遞送裝置，其中所述噴霧器是噴射噴霧器，并且所述一氧化二氮?dú)怏w充當(dāng)所述噴射噴霧器的驅(qū)動(dòng)氣體。

138、(113)如(109)至(112)中任一項(xiàng)所述的吸入遞送裝置，其還包括被配置為提供所述吸入遞送裝置的遠(yuǎn)程啟動(dòng)和操作控制的電子設(shè)備。

139、(114)如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽用于治療患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥和/或心理病癥的患者的用途。

140、(115)一種如(1)至(27)中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)上可接受的鹽，其用于療法中。