本發(fā)明涉及催化合成α-手性碳中心酮的手性配體及其制備方法，具體涉及一種手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機(jī)聚合物(pop-phox)及其制備方法，以及作為多相手性配體在ir催化α,β-不飽和酮不對(duì)稱氫化制備α-手性碳中心酮中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、具有α-手性碳中心的酮是一類重要的手性化合物，在許多天然產(chǎn)物和生物活性分子制備中具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。過渡金屬催化α,β-不飽和酮的氫化是當(dāng)前制備該類化合物最簡(jiǎn)捷的途經(jīng)，具有原料易得，原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn)。在過去的十余年內(nèi)，化學(xué)家們開發(fā)了各種各樣的過渡金屬手性催化體系用于該催化反應(yīng)。其中，德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)的bolm課題組和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所的侯雪龍課題組分別獨(dú)立開發(fā)的銥-手性芳基膦-噁唑啉(ir-phox)是催化該不對(duì)稱反應(yīng)的常用催化劑之一。該催化劑對(duì)各種鏈狀和環(huán)狀的α,β-不飽和酮均具有良好的催化活性和手性識(shí)別能力，大多數(shù)氫化產(chǎn)物的ee值大于90％。此外，還具有官能團(tuán)兼容性好(如：cl、no2、呋喃基等)和反應(yīng)條件溫和(室溫)等優(yōu)點(diǎn)。兩個(gè)報(bào)道的催化反應(yīng)體系略有差別，bolm課題組以甲苯為反應(yīng)介質(zhì)，氫氣壓力為2-10bar，催化劑ir-phox的用量為1mol％，反應(yīng)時(shí)間為3-24h，30個(gè)α,β-不飽和酮原料基本上可以轉(zhuǎn)化完全，相應(yīng)α-手性碳中心酮的分離收率為84-96％，ee值為86-99％(angew.chem.int.ed.2008,47,8920-8923)。而侯雪龍課題組以二氯甲烷為反應(yīng)介質(zhì)，催化劑ir-phox的用量1-3mol％，氫氣壓力為50bar，催化劑ir-phox的用量為1mol％，反應(yīng)時(shí)間為24h，10個(gè)α,β-不飽和酮原料也可以完全轉(zhuǎn)化，ee值為97-99％。如果氫氣的壓力下降為常壓，部分反應(yīng)的催化劑用量需要增加至3mol％，才可以得到相同的反應(yīng)效果。此外，該文獻(xiàn)沒有提供相應(yīng)氫化產(chǎn)物的分離收率(angew.chem.int.ed.2008,47,10133?-10136)。

2、

3、盡管上述不對(duì)稱催化氫化法為α-手性碳中心酮的制備提供了一種簡(jiǎn)便、快捷、高立體選擇性的方法。但是，催化劑ir-phox的價(jià)格昂貴，用量大。由于反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，催化劑無法回收和重復(fù)利用，導(dǎo)致產(chǎn)物的生產(chǎn)成本很高。同時(shí)，后處理以后也會(huì)產(chǎn)生大量含重金屬的廢液。

4、為了克服上述局限性，本發(fā)明設(shè)計(jì)和制備了phox功能化的多孔有機(jī)聚合物(pop-phox)，并將其作為手性固體配體，與[ir(cod)cl]2在線配位，以及進(jìn)一步與nabarf離子交換，用于催化α,β-不飽和酮的不對(duì)稱氫化制備α-手性碳中心酮。由于催化劑不溶于反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)在非均相條件下進(jìn)行。反應(yīng)結(jié)束后，催化劑通過簡(jiǎn)單的離心或過濾即可與產(chǎn)物分離并回收，回收后的催化劑多次重復(fù)使用，仍可以保持催化活性。不僅大大降低了生產(chǎn)成本，還可以簡(jiǎn)化后處理過程，降低三廢排放。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在提供一種新型的手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機(jī)聚合物(pop-phox)及其制備方法，以及將pop-phox應(yīng)用于ir催化α,β-不飽和酮的不對(duì)稱氫化制備α-手性碳中心酮的反應(yīng)中。

2、本發(fā)明首先設(shè)計(jì)和合成了苯乙烯基官能化的phox單體(vphox)，并將vphox與二乙烯基苯(dvb)按一定比例混合，在偶氮二異丁腈(aibn)的引發(fā)下進(jìn)行自由基聚合，得到一系列多孔有機(jī)聚合物(pop-phox)。以pop-phox為配體，先與[ir(cod)cl]2進(jìn)行在線配位，再與nabarf進(jìn)行離子交換，得到相應(yīng)的pop-phox-ir(cod)barf多相催化劑，最后用于催化α,β-不飽和酮的不對(duì)稱氫化制備α-手性碳中心酮的反應(yīng)中。

3、本發(fā)明多相催化劑體系比文獻(xiàn)報(bào)道的均相催化體系具有更高的催化活性，并且催化劑容易分離和回收?；厥盏拇呋瘎┛梢匝h(huán)使用7次以上，仍保持優(yōu)異的催化活性和對(duì)映選擇性。

4、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

5、一種(s)-4-(叔丁基)-2-(4-(二苯基膦基)-4'-乙烯基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)-4,5-二氫噁唑啉單體，簡(jiǎn)稱：vphox，結(jié)構(gòu)式如式vi所示：

6、

7、一種vphox的制備方法，包括如下步驟：

8、(1)在n2氛圍下，將式i所示化合物2-氟-5-溴苯甲酸、草酰氯和n,n-二甲基甲酰胺(催化劑)溶于二氯甲烷中，在室溫下攪拌反應(yīng)5h，減壓回收二氯甲烷和過量的草酰氯，得到亮黃色液體；然后在0℃下，將該液體滴加到溶有三乙胺和(s)-叔亮氨醇的二氯甲烷混合液中，滴加完畢，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式ii所示化合物(s)-5-溴-2-氟-n-(1-羥基-2-叔丁基)苯甲酰胺；

9、優(yōu)選式i所示化合物、草酰氯、n,n-二甲基甲酰胺、三乙胺、(s)-叔亮氨醇的摩爾比為1：1.6：0.1：1.5：1.1；

10、后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，濾液依次用5％鹽酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，得到式ii所示化合物；

11、(2)在n2氛圍下，將式ii所示化合物溶于二氯甲烷，降溫至-20℃，滴加二乙氨基三氟化硫，攪拌反應(yīng)30min，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式iii所示化合物(s)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(叔丁基)-4,5-二氫噁唑啉；

12、優(yōu)選式ii所示化合物與二乙氨基三氟化硫的摩爾比為1：2.0；

13、后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)純化，得到式iii所示化合物；

14、(3)在n2氛圍、-20℃條件下，將式iii所示化合物、二苯基膦、正丁基鋰溶于四氫呋喃中，攪拌反應(yīng)1h，自然升至室溫，加入硫粉，在室溫下繼續(xù)攪拌3h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式iv所示化合物(s)-(4-溴-2-(4-(叔丁基)-4,5-二氫惡唑-2-基)苯基)二苯基硫化膦；

15、優(yōu)選式iii所示化合物、二苯基膦、正丁基鋰、硫粉的摩爾比為1：1.3：1.4：1.5；

16、后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，加入甲醇淬滅反應(yīng)，甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝80：1)純化，得到式iv所示化合物；

17、(4)在n2氛圍下，將式iv所示化合物、4-乙烯基苯硼酸、醋酸鈀(催化劑)、芐基二金剛烷基膦(ad2bnp，配體)、碳酸鉀在甲苯和水(體積比3：1)的混合溶劑中混合，升溫至70℃攪拌反應(yīng)8h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式v所示化合物(s)-(3-(4-(叔丁基)-4,5-二氫惡唑-2-基)-4'-乙烯基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)二苯基硫化膦；

18、優(yōu)選式iv所示化合物、4-乙烯基苯硼酸、醋酸鈀、芐基二金剛烷基膦、碳酸鉀的摩爾比為1：1.5：0.08：0.09：2.2；

19、后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水稀釋，分出有機(jī)相，水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)純化，得到式v所示化合物；

20、(5)在n2氛圍下，將式v所示化合物、三(二乙氨基)膦溶于甲苯中，升溫至100℃攪拌反應(yīng)7h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式vi所示化合物，即：(s)-4-(叔丁基)-2-(4-(二苯基膦基)-4'-乙烯基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-基)-4,5-二氫噁唑啉(vphox)；

21、優(yōu)選式v所示化合物、三(二乙氨基)膦的摩爾比為1：3.0；

22、后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，減壓真空旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝400：1)純化，得到vphox。

23、本發(fā)明還涉及一種手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機(jī)聚合物，簡(jiǎn)稱：pop-phox；pop-phox是由單體vphox與二乙烯基苯(dvb)在偶氮二異丁腈(aibn)的引發(fā)下進(jìn)行自由基聚合而得；結(jié)構(gòu)式如式vii所示：

24、

25、式vii中，x：y＝10～60：1。

26、具體的，pop-phox的制備方法如下：

27、在n2氛圍下，將vphox單體、二乙烯基苯、偶氮二異丁腈溶于有機(jī)溶劑中，室溫?cái)嚢?h，然后升溫至100℃，靜置聚合反應(yīng)24h，之后冷卻至室溫，塊狀固體產(chǎn)物用二氯甲烷洗滌，室溫下真空干燥，得到pop-phox；

28、二乙烯基苯與vphox單體的摩爾比為10～60：1；

29、偶氮二異丁腈與vphox單體的質(zhì)量比為0.06：1；

30、優(yōu)選有機(jī)溶劑為四氫呋喃，四氫呋喃與vphox單體的質(zhì)量比為180：1。

31、本發(fā)明手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機(jī)聚合物(pop-phox)的總合成路線如下：

32、

33、本發(fā)明所述pop-phox可作為手性固體配體用于ir催化α,β-不飽和酮不對(duì)稱氫化制備α-手性碳中心酮的反應(yīng)中。具體應(yīng)用的方法如下：

34、在n2氛圍下，將pop-phox、[ir(cod)cl]2和無水甲苯混合，攪拌1h，加入nabarf，攪拌0.5h，再加入α,β-不飽和酮，體系用氫氣置換后調(diào)節(jié)壓力至5bar，在室溫下攪拌反應(yīng)24h，之后離心，吸取上清液，下層固體用甲苯洗滌，合并有機(jī)相，減壓旋蒸回收溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，得到氫化加成產(chǎn)物α-手性碳中心酮；

35、優(yōu)選α,β-不飽和酮、pop-phox、[ir(cod)cl]2、nabarf的摩爾比為100：0.3：0.2：0.8；

36、α,β-不飽和酮、α-手性碳中心酮的通式分別如式a、式b所示：

37、

38、式a或式b中，

39、r1為：苯基、c1～c3烷基取代苯基、c1～c3烷氧基取代苯基、硝基取代苯基、鹵素取代苯基或(·處表示取代位置)；

40、r2為：h或c1～c3烷基；

41、r3為：c1～c3烷基、c1～c3烷氧基取代苯基或鹵素取代苯基。

42、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

43、本發(fā)明設(shè)計(jì)和開發(fā)了新型的手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機(jī)聚合物，該有機(jī)聚合物作為手性固體配體用于ir催化α,β-不飽和酮的不對(duì)稱氫化制備α-手性中心酮的反應(yīng)中。本發(fā)明開發(fā)的多相催化劑體系比文獻(xiàn)報(bào)道的均相催化劑具有更高的催化活性，并且催化劑容易分離和回收，回收的催化劑可以循環(huán)使用7次以上。不僅大大降低α-手性中心酮的制備成本，還簡(jiǎn)化了后處理過程和減少了三廢，具有良好的實(shí)際應(yīng)用前景。