24,28-烯-1α-羥基維生素D類衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于維生素D3衍生物的合成領(lǐng)域，具體涉及兩種新的維生素D類衍生物 24, 28-烯-1a-羥基維生素D2和24, 28-烯-1a-羥基維生素D3的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體中的維生素D類化合物主要通過膽固醇類化合物(例如：7_脫氫膽固醇，麥角 固醇）在皮膚表層經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變而成。生成的維生素D再通過血液輸送到肝臟，首先 由肝臟的25-位羥基化酶被代謝為25-羥基維生素D3，然后又在腎臟通過1a-位羥基化得 到1a，25-二羥基維生素D3。1a，25-二羥基維生素D3除具有人們熟知的調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣平衡 的功能外，近年來還發(fā)現(xiàn)它具有抑制角質(zhì)形成細胞過度增殖并誘導角質(zhì)形成細胞分化的功 能，可用于調(diào)整表皮生長、角質(zhì)化和炎癥，抑制牛皮癬，治療惡性腫瘤及白血病等，但在治療 劑量時，長時間服用會引起高鈣尿、高鈣血、腎鈣質(zhì)沉著、腎石病和軟組織鈣化等副作用，使 其應用受到限制。因而，發(fā)展一種能減少鈣活性，增加細胞分化活性可用于抑制牛皮癬的維 生素D類似物便成了當今維生素D類似物研究的主要發(fā)展方向。
[0003] 為了克服維生素代謝物的副作用，人們試圖合成出各種維生素D類衍生物。迄今 為止大多數(shù)合成的類似物都是集中于側(cè)鏈的修飾。許多經(jīng)過側(cè)鏈修飾的維生素D類衍生 物已經(jīng)成為特效藥物或者進入臨床測試階段。1a，24R-二羥基維生素D類似物卡泊三醇 (MC903)和他卡西醇（TV-02)作為抗牛皮癬藥物分別于1991和1993年上市銷售；西奧骨化 醇（EB109)作為抗癌藥物已經(jīng)進入臨床三期的測試。
[0004] 2007年KimberlyS等報道了在缺少25位羥基的情況下，一系列維生素D3類衍 生物表現(xiàn)出了高的抗增殖活性和低的鈣活性。其中化合物I和化合物II表現(xiàn)出了比la， 25-二羥基維生素D3更高的抗增殖活性和更低的高血鈣的副作用。
【主權(quán)項】
1. 24, 28-烯-1 a -羥基維生素D類衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)具有如下通式：
其中
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的24, 28-烯-1 a -羥基維生素D類衍生物，其特征在于制備方 法如下： (1) 化合物2的合成：氮氣保護下，將（3-甲基-2-氧代丁基）磷酸二乙酯加入到的鈉 氫的無水四氫呋喃的溶液中，室溫攪拌一段時間后加入化合物1的無水THF中，回流反應， 反應結(jié)束后緩慢倒入水中，萃取，洗滌、干燥，濃縮后經(jīng)柱層析后得到化合物2 ; (2) 化合物3的合成：化合物2、連二亞硫酸鈉、碳酸氫鈉和三-十烷基甲基氯化銨溶解 于甲苯和水的混合溶劑中，氮氣保護下回流反應，反應結(jié)束后經(jīng)萃取，洗滌、干燥、濃縮后經(jīng) 柱層析分離得到化合物3 ; (3) 化合物4或7的合成：氮氣保護下，將鈉氫和甲基三苯基溴化磷加入無水THF中， 在一定溫度下攪拌一段時間后加入化合物3或化合物2的四氫呋喃溶液，回流反應，反應結(jié) 束后緩慢倒入水中經(jīng)萃取，洗滌、干燥，過濾，濃縮后再經(jīng)柱層析分離得到化合物4或化合 物7 ; (4) 化合物5或8的合成：化合物4或化合物7和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室溫下高 壓汞燈照射，反應完后蒸除溶劑，得到化合物5或化合物8 ; (5) 化合物6或9的合成：化合物5或化合物8溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回 流反應，將反應體系緩慢倒入水中，萃取，洗滌、干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物6或 化合物9。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的24, 28-烯-1 a -羥基維生素D衍生物，其特征在 于：步驟（1)中鈉氫、（3-甲基-2-氧代丁基）磷酸二乙酯和化合物1的用量比為 1. 1:1.2:1.0-2.5:3.0:1.0 ;(3_甲基-2-氧代丁基）磷酸二乙酯加入到鈉氫的四氫呋喃溶 劑中后需要在室溫下攪拌〇. 5h-lh后再加入化合物1的四氫呋喃溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的24, 28-烯-1a-羥基維生素D衍生物，其特征在于：步驟（2) 中的反應用水要使用新處理的去離子水或蒸餾水。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的24, 28-烯-1 a -羥基維生素D衍生物，其特征在于：步驟（3) 中鈉氫、甲基三苯基溴化磷和化合物3或化合物2的用量比為1. 1:1. 1:1.0-2. 5:2. 5:1.0 ; 甲基三苯基溴化磷和鈉氫的四氫呋喃溶液需要在40°C到回流下攪拌0. 5h-lh后再加入化 合物3或化合物2的四氫呋喃溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的24, 28-烯-1a-羥基維生素D衍生物，其特征在于：步驟（4) 中光照需要用9-乙?；欤?-AA)做催化劑，300-400nm紫外光照射反應。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的24, 28-烯-1a-羥基維生素D衍生物，其特征在于：步驟（5) 中四丁基氟化銨和化合物5或化合物8的用量比為1.2: 1.0-5. 0: 1.0。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類24,28-烯-1α-羥基維生素D類衍生物及其制備方法。具體涉及兩種合成的新的維生素D衍生物24,28-烯-1α-羥基維生素D2和24,28-烯-1α-羥基維生素D3。本發(fā)明以維生素D2的醛為原料，經(jīng)過四步反應合成了24,28-烯-1α-羥基維生素D2，五步反應合成了24,28-烯-1α-羥基維生素D3。本發(fā)明公開了兩種維生素D類衍生物的合成方法；合成原料易得、反應條件溫和，且產(chǎn)率較高。
【IPC分類】C07C401-00
【公開號】CN104693087
【申請?zhí)枴緾N201310664076
【發(fā)明人】方志杰, 郭威, 劉婭楠, 李紅亮
【申請人】南京理工大學
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月10日