一種葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制備方法和載藥膠束的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)用高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，是設(shè)及葡聚糖-聚氨基 酸嵌段共聚物及其制備方法和載藥膠束。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的最嚴(yán)重疾病之一。目前，臨床上常用的癌癥治療手 段有化學(xué)治療、放射治療和手術(shù)治療等。其中，化學(xué)治療是最常用和重要的治療手段。但 臨床上所用的抗腫瘤藥物在應(yīng)用中有諸多的缺陷，如；水溶性及穩(wěn)定性差，藥物毒副作用大 等。為了解決該些問(wèn)題，可將藥物與藥物載體結(jié)合，W改善藥物的水溶性和穩(wěn)定性，并達(dá)到 對(duì)藥物的控制釋放，從而減小藥物對(duì)正常組織的毒副作用，充分發(fā)揮藥物的功效。
[0003]目前，常用的藥物載體有無(wú)機(jī)材料納米粒子、樹(shù)枝狀聚合物、脂質(zhì)體、聚合物納米 水凝膠W及聚合物膠束等。其中，聚合物膠束是由具有親水鏈段和疏水鏈段的兩親性共聚 物在水中自發(fā)組裝形成，其具有W下優(yōu)點(diǎn)；聚合物膠束具有明顯的核-殼結(jié)構(gòu)，在自組裝過(guò) 程中，疏水嵌段構(gòu)成膠束的內(nèi)核，而親水嵌段則在膠束內(nèi)核的周?chē)鷺?gòu)成膠束的外殼，明顯的 核殼結(jié)構(gòu)能夠有效的提高藥物的水溶性；聚合物膠束載體能夠增強(qiáng)藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn) 定性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間；聚合物膠束的粒徑大小可控，合適的粒徑大小有利于載 體在腫瘤組織的聚集，實(shí)現(xiàn)其對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)祀向，提高藥物的生物利用度，降低藥物的 毒副作用。因此，W聚合物膠束作為藥物載體具有良好的應(yīng)用前景。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制備方 法和載藥膠束，本發(fā)明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有良好的抑響應(yīng)性。
[0006] 本發(fā)明提供了一種葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式（I)或式（II)所示結(jié) 構(gòu)：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式（I)或式（II)所示結(jié)構(gòu)：
其中，10彡η彡3125 ;10彡m彡200 ;
2. -種具有式（I)結(jié)構(gòu)的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟： Al)將葡聚糖、1，6-己二胺和緩沖溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到式（III)所示化合物；
BI)將式（III)所示化合物、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐和有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到葡聚 糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式（I)所示結(jié)構(gòu)：
其中，10彡η彡3125 ;10彡m彡200 ;
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為γ -苯甲 基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、γ -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、γ -2-氯乙基-L-谷 氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、甘氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-纈氨酸-N-內(nèi)羧酸 酐、L-亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-異亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-色氨 酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-絲氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-酪氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、ε -芐氧羰基-L-半胱 氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-蛋氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-天冬酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-內(nèi) 羧酸酐、L-蘇氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、ε-芐氧羰 基-L-賴(lài)氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、精氨酸-N-內(nèi)羧酸酐或組氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述葡聚糖和1，6-己二胺的摩爾比 為（0· 5 ~1. 5) :10〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述緩沖溶液為醋酸鹽緩沖溶液；所 述緩沖溶液的pH值為2~7。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟Al)中所述反應(yīng)的溫度為 20°C~65°C，時(shí)間為 12h ~120h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟BI)中所述式（III)所示化合物 與所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比為1 : (10~40)。
8. -種具有式（II)結(jié)構(gòu)的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟： A2)將葡聚糖、1，6-己二胺、氰基硼氫化鈉和緩沖溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到式（IV)所 示化合物；
B2)將式（IV)所示化合物、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐和有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到葡聚 糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式（II)所示結(jié)構(gòu)：
其中，10彡η彡3125 ;10彡m彡200 ;
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述葡聚糖、1，6-己二胺和氰基硼氫 化鈉的摩爾比為（0. 5~1. 5) : 10 : (2~4)。
10. -種載藥膠束，包括：權(quán)利要求1所述的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或權(quán)利要求 2~9任一項(xiàng)所述的方法制備的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物； 負(fù)載在所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物上的抗腫瘤藥物；所述抗腫瘤藥物為阿霉 素、喜樹(shù)堿或紫杉醇。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)或式(II)所示結(jié)構(gòu)，能夠在水環(huán)境中自組裝成膠束，用于負(fù)載疏水性抗腫瘤藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，通過(guò)肟鍵或還原肟鍵將親水鏈葡聚糖與疏水鏈聚氨基酸連接，使本發(fā)明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物在具有良好的生物相容性的同時(shí)，具有良好的pH響應(yīng)性，所制備的載藥膠束在腫瘤組織或細(xì)胞中，低pH值環(huán)境下能夠快速釋放藥物，從而達(dá)到增強(qiáng)藥效和降低毒性的目的。
【IPC分類(lèi)】A61K31-4745, A61K9-107, A61K47-36, A61K31-337, A61P35-00, C08G69-40, C08B37-02, A61K31-704
【公開(kāi)號(hào)】CN104725632
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510154807
【發(fā)明人】丁建勛, 盧升帆, 莊秀麗, 陳學(xué)思
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年4月2日