阿哌沙班的晶型或無定形及其制備工藝的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年10月10日向中華人民共和國知識產(chǎn)權(quán)局提交的中國專利申 請案No. 201210380868.X的權(quán)益，以引用方式將其內(nèi)容整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及阿哌沙班的新晶型和無定形，包 含新晶型的藥物組合物和無定形的藥物組合物，以及它們的制備工藝或用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 阿哌沙班，也稱4, 5, 6, 7-四氫-1-(4-甲氧基苯基）-7_氧代-6-[4-(2-氧 代-1-哌啶基）]-lH-吡唑[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示，它是一種高效 的Xa因子選擇性抑制劑，因此用于預(yù)防或治療血栓栓塞病。
【主權(quán)項】
1. 一種基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其特征在于： X射線粉末衍射圖包含在2 0為約16. 98°的峰；或 X射線粉末衍射圖包含在2 0為約16. 98°、18. 44°、26. 98°、13. 92°和22. 11°的一 處或多處的峰；或 父射線粉末衍射圖包含在2 0為約16.98°、18.44°、26.98°、13.92°、22.11°、 21.12°、12. 84°、22. 26° 和 21. 56° 的一處或多處的峰；或 父射線粉末衍射圖包含在2 0為約16.98°、18.44°、26.98°、13.92°、22.11°、 21.12°、12.84°、22.26 °、21.56°、24.75 °、18.81°、19.57°、29.93 °、28.69 ° 和 16. 24°的一處或多處的峰；或 X射線粉末衍射圖基本上如圖1所示，其中，20為約16. 98°的峰與圖I中最強的峰相 比，其相對強度為至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90 %或至少 約 99%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其略有引濕性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其中，晶型I的形態(tài)為圖9所 示的板條狀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其中，多于70%的晶型I，其 長/寬比為2. 0 :1. 0到8. 0:1. 0,或 多于80%的晶型I，其長/寬比為2. 0:1.0到9. 0:1.0,或 多于90%的晶型I，其長/寬比為1. 1:1.0到10. 0:1.0,或 晶型I的長/寬比如圖10、圖11或圖12所示。
5. 權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其用于預(yù)防或治療血栓栓塞病。
6. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5任一項所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述基本上純凈的阿哌沙班晶型I具備 D9c!為40ym到70ym的顆粒形態(tài)。
8. -種預(yù)防或者治療血栓栓塞病的方法，其包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求 1-5任一項所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I。
9. 權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I或者權(quán)利要求6或7所述的藥物組 合物在制備用于預(yù)防或治療血栓栓塞病的藥物中的用途。
10. -種制備權(quán)利要求1-5任一項所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I的工藝，其包 括： 1) 將阿哌沙班或其鹽與至少一種溶劑混合，形成混合物，所述溶劑選自由胺類溶劑和 羧酸類溶劑； 2) 將混合物加熱至約50 °C到90 °C，形成溶液； 3) 溶液析晶；和 4) 分離收集晶體，得到基本上純凈的阿哌沙班晶型I。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的工藝，其中，所述的溶液析晶步驟通過加入反溶劑并任選 地降溫完成。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中，所述羧酸類溶劑為乙酸，所述反溶劑選自由乙 醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸異丙酯所構(gòu)成的組中的至少一種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中，所述胺類溶劑為DMF，所述反溶劑選自由乙醇、 異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸異丙酯所構(gòu)成的組中的至少一種。
14. 一種基本上純凈的無定形阿哌沙班。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班，其X射線粉末衍射圖基本 上如圖5所示。
16. -種制備權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班的工藝，其包括： 將阿哌沙班溶解在醇類溶劑中形成溶液；和 將溶液噴霧干燥，得到基本上純凈的無定形阿哌沙班。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的工藝，其中，所述醇類溶劑為甲醇。
18. 權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班，其用于預(yù)防或治療血栓栓 塞病。
19. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班。
20. -種預(yù)防或治療血栓栓塞病的方法，其包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求14 或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班。
21. 權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班或者權(quán)利要求19所述的藥 物組合物在制備用于預(yù)防或治療血栓栓塞病的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供阿哌沙班新晶型或無定形，包含晶型的藥物組合物和無定形的藥物組合物，以及它們的制備工藝或用途。
【IPC分類】A61K31-4545, C07D471-04, A61P7-02
【公開號】CN104797580
【申請?zhí)枴緾N201380052672
【發(fā)明人】廖守主, 王仲清
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年10月9日
【公告號】WO2014056434A1