3-碘-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
【專利說明】3-碘-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方 法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 2015年3月11號公布一種咪唑并吡啶衍生物的制備方法，步驟如下： (1)5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成： 把30g 2-氯-3-硝基-5-氟吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸鉀和25g 甲胺鹽酸鹽，加熱回流攪拌過夜，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集濾液，濃縮，得到 23g5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。
[0003] (2)5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成： 把22g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入 I. lglO%鈀碳，通入氫氣，室溫攪拌4小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到16g 5-氟-N2-甲基吡啶-2, 3-二胺。
[0004] (3)2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶的合成： 把15g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml無水乙醇中，再加入22g 乙醇鈉，加熱回流攪拌12小時，把反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集 有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得IOg 2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
[0005] (4)6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-甲醛的合成： 把IOg 2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶加入到130ml 鹽酸中，加熱回流攪拌過夜，用碳酸氫鈉調(diào)成堿性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有機(jī) 相，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到7g 6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-甲醛。
[0006] 在這類化合物中，3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法是有機(jī)合成的重要 中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，也可應(yīng)用于農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面，該制備方法 鮮少有文獻(xiàn)記載，不利于該產(chǎn)品及衍生物的研宄與發(fā)展，需要改進(jìn)。
[0007](三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了 3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方 法，該合成方法操作簡單、產(chǎn)率高，適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟： 以2-氨基_5_氯吡啶、氯乙酸水溶液、N-碘代丁二酰亞胺為原料，2-氨基_5_氯吡啶 與氯乙醛水溶液二者物質(zhì)的量之比為1 :〇. 7-2. 8, 2-氨基-5-氯吡啶與N-碘代丁二酰亞 胺物質(zhì)的量之比為1:1.0-3. 1，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，于堿的作用下，于40-150°C連續(xù)反應(yīng)生成 3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶粗產(chǎn)品，經(jīng)提純后得到3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶純 品。
[0009] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，溶劑為乙腈，異丙醇，四氫 呋喃，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一種或兩種。
[0010] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，所述堿為碳酸氫鈉，氫氧 化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀，碳酸氫鉀中的一種。
[0011] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，反應(yīng)物與溶劑的投料量 為：m (2_氛基_5_氣吡啶）：m (溶劑）=1:1. 3-6. 5,以上為重量之比。
[0012] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，提純步驟為加入萃取劑萃 取，蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶。
[0013] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/ 正己烷混合溶劑，乙酸乙酯：正己烷=1:3,以上為體積比。
[0014] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，氯乙醛水溶液中氯乙醛的 質(zhì)量濃度為40%。
[0015] 本發(fā)明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶吡啶的合成方法，在40-150°C反應(yīng)4-16 個小時。
[0016] 其反應(yīng)為：
本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控 制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
[0017] (四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 : 在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（12. 86g，IOOmmol )，40%的氯乙 醛水溶液（15.7(^，80_31)、碳酸氫鉀（1(^，100_31)和10〇1]11^(78.9(^)乙醇，開動磁力攪 拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時。TLC檢測原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng) 完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（22. 50g，IOOmmol )，攪拌下再反應(yīng)7小時，TLC和GC檢測確定 中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3 重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取 劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并[l，2-a] 吡啶，干燥后，計算收率78.3〇%，純度98. 72%(hplc)，核磁共振分析：1Hnmrgoohzadcis) δ : 8· 20 (s，1H)，7· 73 (s，1H)，7· 59 (s，1H)，7· 23 (s，1H) ο
[0018] 實(shí)施例2 : 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 57g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（58. 88g，300mmol)、碳酸氫鉀（30. 00g，300mmol)和150mL(135g)乙酸乙醋，開 動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時。TLC檢測原料2-氨基-5-氯 吡啶反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（67. 49g，300mmol)，攪拌下再反應(yīng)7小時，TLC和 GC檢測確定中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯： 正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋 蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率79. 81%，純度99. 00% (HPLC)。
[0019] 實(shí)施例3: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 57g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（70.65g，360mmol)、碳酸氫鈉（30.2g，360mmol)和200mL(158g)乙腈，開動磁 力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時。TLC檢測原料2-氨基-5-氯吡啶 反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（80. 99g，360mmol)，攪拌下再反應(yīng)7小時，TLC和GC檢 測確定中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己 烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除 去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并 [1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率83. 10%，純度99. 47% (HPLC)。
[0020] 實(shí)施例4 : 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 57g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（70.65g，360mmol)、氫氧化鈉（14.4g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，開動磁 力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在85°C下攪拌反應(yīng)8小時。TLC檢測原料2-氨基-5-氯吡啶 反應(yīng)完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（80. 99g，360mmol)，攪拌下再反應(yīng)7小時，TLC和GC檢 測確定中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己 烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除 去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-碘-6-氯咪唑并 [1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率75. 81%，純度98. 79% (HPLC)。
[0021] 實(shí)施例5: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入