喹諾酮苯并咪唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及喹諾酮苯并咪唑類化合物，還涉及該化合物的制 備方法和在制藥方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹諾酮類抗菌藥物為人工合成的抗菌藥。該類化合物以抗菌譜廣、抗菌活性高、毒 副作用少、作用機(jī)制獨(dú)特、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于處理各種病原微生物引起的感染性 疾病。然而伴隨著喹諾酮類抗菌藥物的廣泛和不當(dāng)使用，耐喹諾酮菌株不斷出現(xiàn)，細(xì)菌耐藥 問(wèn)題日益嚴(yán)重，抗感染治療面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，有必要對(duì)喹諾酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修 飾或改造，開(kāi)發(fā)出更多高效、安全的抗菌新藥，以解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微 生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽； 本發(fā)明的目的之二在于提供喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽的制備方法；本發(fā)明的 目的之三在于提供喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽的應(yīng)用；本發(fā)明的目的之四在于 提供含有喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽的制劑。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，經(jīng)研宄，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0005] 喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽，結(jié)構(gòu)如通式I所示；
[0006]
[0007] 式中，
[0008] R1為氫、烷基、烷基、環(huán)丙基、取代環(huán)丙基或鹵素取代芳基；
[0009] R2為氫、甲基取代巰基或R1與R2連接成環(huán)；
[0010] R3為氫、氨基或甲氧基；
[0011] R4為哌嗪基、亞氨基取代吡咯烷基、亞氨基取代吖啶基、亞氨基取代吖丁啶基、亞 氨基取代哌啶基或嗎啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、叮啶基、叮丁啶基、哌啶基和嗎啉基的環(huán) 上含有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基為甲基或環(huán)丙基；
[0012] R5為氫、Cl~C20烷基或取代芳香基；
[0013] R6, R7為氫、甲基、硝基或鹵素取代基；
[0014] X為N、CH、取代CH或X與R1連接成環(huán)。
[0015] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案，R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基或鹵代苯基； R2為氫；R3為氫；R4為哌嗪基或亞氨基取代吡咯基；R5為氫、烷基或取代芳香基；R 6, R7為氫、 甲基、鹵素或硝基；X為CH或鹵素取代CH。
[0016] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案，R1為乙基或環(huán)丙基；R2為氫；R 3為氫；R4為3-亞氨 基吡咯烷-1-基；R5為氫、烷基或取代芳香基；R6為氫、鹵素或硝基；R7為氫；X為CH。
[0017] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述喹諾酮苯并咪唑類化合物為下述化合物中的 任一種：
[0018]
[0019]

[0021] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述喹諾酮苯并咪唑類化合物為化合物1-1、1-2、 1-3、1-4、1-5、1-6、1-11、1-12、1-13、1-16、1-19、1-20、1-22、1-23、1-25、1-26、1-27、1-28、 1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、1-35、1-36、1-37、1-38、1-39 或 1-40。
[0022] 2、所述的喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0023] a.通式I所示喹諾酮苯并咪唑類化合物制備：將通式II喹諾酮類化合物、無(wú)機(jī)堿 和有機(jī)溶劑在溫度40-50°C攪拌20-40分鐘后，冷卻至18~25°C，加入通式III所示苯并 咪唑類化合物，升溫至40-50°C攪拌反應(yīng)，即制得通式I所示喹諾酮苯并咪唑類化合物；
[0024] b.通式I所示喹諾酮苯并咪唑類化合物的可藥用鹽的制備：將通式I所示喹諾 酮苯并咪唑類化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入可藥用酸反應(yīng)至無(wú)沉淀生成為止，即制得通式I 所示喹諾酮苯并咪唑類化合物的可藥用鹽；
[0025]
[0026] 通式II、III中，R1為氫、烷基、烷基、環(huán)丙基、取代環(huán)丙基或鹵素取代芳基；
[0027] R2為氫、甲基取代巰基或R1與R2連接成環(huán)；
[0028] R3為氫、氨基或甲氧基；
[0029] R4為哌嗪基、亞氨基取代吡咯烷基、亞氨基取代吖啶基、亞氨基取代吖丁啶基、亞 氨基取代哌啶基或嗎啉基，所述哌嗪基、吡咯烷基、叮啶基、叮丁啶基、哌啶基和嗎啉基的環(huán) 上含有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基為甲基或環(huán)丙基；
[0030] R5為氫、Cl~C20烷基或取代芳香基；
[0031] R6, R7為氫、甲基、硝基或鹵素取代基；
[0032] X為N、CH、取代CH或X與R1連接成環(huán)。
[0033] 本發(fā)明中，通式III所示喹諾酮類化合物的制備方法：參考文獻(xiàn)"Li F，Hor T S. B enzimidazolium-pyrazole-palladium(II)complexes:new and efficient catalysts for Suzuki, Heck and Sonogashira reactions. Advan Syn Cata，2008,350(14):2391-2400."
[0034] 作為本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案，步驟a中，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀，有機(jī)溶 劑為乙腈或乙醇；
[0035] 步驟b中，所述有機(jī)溶劑為氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氫呋喃中的一種或多種混 合。
[0036] 3.所述的喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥 物中的應(yīng)用。
[0037] 進(jìn)一步，所述細(xì)菌為藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、銅綠假單胞菌、大腸 桿菌、變形桿菌和傷寒沙門桿菌中的任一種或多種；所述真菌為產(chǎn)朊假絲酵母菌、曲霉菌、 啤酒酵母菌、白色念珠菌和假絲酵母菌
[0038] 4、含有所述喹諾酮苯并咪唑類化合物及其可藥用鹽的制劑。
[0039] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明利用藥物拼合原理，將喹諾酮藥物與苯并咪唑片 段拼合，設(shè)計(jì)合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的喹諾酮苯并咪唑類化合物即通式I所示化合物。體外 抗微生物活性檢測(cè)結(jié)果顯示，本發(fā)明合成的喹諾酮苯并咪唑類化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭 陰性菌和真菌均表現(xiàn)出一定的抑制作用，更為重要的是，部分化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰 性菌的抗菌活性可與喹諾酮類藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星相媲美，甚至更強(qiáng)；部分化合物對(duì)真 菌的抗菌活性可與氟康唑相媲美，甚至更強(qiáng)。因此，該類化合物及其可藥用鹽可以制成各種 劑型的單方或復(fù)方抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物供臨床使用，從而為臨床抗微生物治療提供更 多高效、安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現(xiàn) 的有害微生物等臨床治療問(wèn)題。此外，該類化合物的合成路線短，制備方法簡(jiǎn)單，原料易得， 成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面將對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0041] 實(shí)施例1、化合物I-I的制備
[0042]
[0043] 在100!1^圓底燒瓶中，將鹽酸諾氟沙星（1.0(^，0.0031111〇1)、碳酸鉀（0.433 8， 0.0031mol)、碘化鉀（0· 515g，0.0031mol)和適量乙腈，控溫為50°C攪拌反應(yīng)0· 5h，冷卻 至室溫（18~25°C )，加入氯甲基苯并咪唑（0. 516g，0. 0031mol)控溫為45°C繼續(xù)攪拌， 薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到〇.94g化合物1-1，產(chǎn)率 67. 4%〇
[0044] 化合物 I-I :白色粉末；熔點(diǎn) 157-158 °C JH NMR(600MHz, DMS0-d6) : δ 15. 34(s ,1H, COOH), 12. 35 (s, 1H, benzimidazole-NH), 8. 94 (s, 1H, quinolone 2-H), 7. 90 (d, J = 13. 3Hz, 1H, quinolone 5-H), 7. 50 (s, 2H, benzimidazole 4, 7-H), 7. 17 (s, 1H, quinolone 8-H), 7. 16-7. 12 (m, 2H, benzimidazole 5, 6-H), 4. 58 (q, J = 6. 8Hz, 2H, quinolone N-CH2) ,3. 84 (s, 2H, benzimidazole-CH2), 3. 37 (s, 4H, piperazine N-CH2), 2. 71 (s, 4H, piperazine N-CH2), I. 41 (t, J = 7. 1Hz, 3H, CH2-CH3) ppm.
[0045] 實(shí)施例2、化合物1-2的制備
[0046]
[0047] 在IOOmL圓底燒瓶中，將鹽酸環(huán)丙沙星（I. 00g，0· 002mol)、碳酸鉀（0· 299g， 0· 002mol)、碘化鉀（0· 332g，0. 002mol)和適量乙腈，控溫為50°C攪拌反應(yīng)0· 5h，冷卻至室 溫（18~25°C)，加入氯甲基苯并咪唑（0. 333g，0. 002mol)控溫為45°C繼續(xù)攪拌，薄層色譜 跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到0. 50g化合物1-2,產(chǎn)率54. 0%。
[0048] 化合物 1-2 :黃色粉末；熔點(diǎn) 158-159°C JH NMR(600MHz, DMS0-d6) δ : 15. 20 (s, 1 H，OT0H)，8.66(s，lH，quinolone2-H)，7.90(d，J=13.2Hz，lH，quinolone5-H)，7.58 - 7. 50 (m, 3H, benzimidazole 4, 7-H, quinolone 8-H), 7. 17 (s, 2H, benzimidazole 5, 6-H), 3. 88 (s, 2H, quinolone N-CH2), 3. 81 (s, 1H, cyclopropyl-CH), 3. 39 (s, 4H, piperazi ne N-CH2), 2. 76 (s, 4H, piperazine N-CH2), I. 31 (d, J = 5. 9Hz, 2H, cyclopropyl-CH2), I. 18 (s, 2H, cyclopropyl-CH2) ppm.
[0049] 實(shí)施例3、化合物1-3的制備
[0050]
[0051] 在100!1^圓底燒瓶中，將鹽酸諾氟沙星（1.0(^，0.0031111〇1)、碳酸鉀（0.433 8， 0· 0031mol)、碘化鉀（0· 515g，0. 0031mol)和適量乙腈，控溫為50°C攪拌反應(yīng)0· 5h，冷卻至 室溫（18~25°C )，加入相應(yīng)N-乙基氯甲基苯并咪唑（0. 558g，0. 003Imol)控溫為45°C繼續(xù) 攪拌，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到0. 98g化合物1-3， 產(chǎn)率66. 3%。
[0052] 化合物 1-3 :黃色粉末； Al51-152°C;1HNMR(600MHz，DMS0-d6)S :15. 37(s，lH，C00H)，8.98(s，lH，quinolone 2-H)，7. 94(d，J = 13. ΙΗζ,ΙΗ，quinolone 5-Η) , 7. 63 (dd, J = 24. 8, 7. 9Hz, 2Η, benz imi dazο I e 4, 7-Η) , 7. 25 (ddd, J =20. 1, 13. 5, 7. ΙΗζ, 3Η, quinolone 8_Η, benzimidazole 5, 6-Η) , 4. 64 - 4. 58 (m, 2Η, benzimidazole N-CH2), 4. 42 (dd, J = 13. 8, 6. 7Hz, 2Η, benzimidazole CH2), 3. 95 (s, 2Η, quinolone CH2), 3. 38 (s, 4Η, piperazine N-CH2), 2. 75 (s, 4Η, piperazine N-CH2), 1. 45 (dd, J = 14. 5, 7. 2Hz, 6Η, CH3) ppm.
[0053] 實(shí)施例4、化合物1-4的制備
[0054]
[0055] 在IOOmL圓底燒瓶中，將鹽酸環(huán)丙沙星（I. 00g，0· 002mol)、碳酸鉀（0· 299g， 0· 002mol)、碘化鉀（0· 332g，0. 002mol)和適量乙腈，控溫為50°C攪拌反應(yīng)0· 5h，冷卻至室 溫（18~25°C )，加入相應(yīng)N-乙基氯甲基苯并咪唑（0. 360g，0. 002mol)控溫為45°C繼續(xù)攪 拌，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到0. 617g化合物1-4， 產(chǎn)率63. 0%。
[0056] 化合物 1-4 :黃色粉末； Al51-152°C;1HNMR(600MHz，DMS0-d6)S :15. 28 (s, 1H, C00H)，8. 76 (s，lH, quinolone 2-H), 8.01 (d, J = 11. ΙΗζ,ΙΗ, quinolone 5-Η), 7. 69 (d, J = 24. 6Hz, 3Η, benzimidazole 4, 7-Η, quinolone 8-Η), 7. 32 (d, J =34. 7Hz, 2Η, benzimidazole 5, 6-Η), 4. 40 (s, 2Η, benzimidazole N-CH2)，4· Ol (s，2H，benzimidazole CH2)，3· 88 (s，1H，quinolone N-CH)，3· 39 - 3. 34 (m, 4H, piperazine N-CH2), 2. 83 (s, 4H, piperazine N-CH2), 0. 90 (d, J = 47. 8Hz, 7H, C H3, cyclopropyl-CH2) ppm.
[0057] 實(shí)施例5、化合物1-5的制備
[0058]
[0059] 在100!1^圓底燒瓶中，將鹽酸諾氟沙星（1.0(^，0.0031111〇1)、碳酸鉀（0.433 8， 0· 0031mol)、碘化鉀（0· 515g，0. 0031mol)和適量乙腈，控溫為50°C攪拌反應(yīng)0· 5h，冷卻至 室溫（18~25°C)，加入相應(yīng)N-丙基氯甲基苯并咪唑（0. 647g，0. 0031mol)控溫為45°C繼續(xù) 攪拌，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到0. 93g化合物1-5， 產(chǎn)率61. 3%。
[0060] 化合物 1-5 :黃色粉末；熔點(diǎn) 153-154°C JH NMR (600MHz, DMS0-d6) δ : 15. 16 (s, 1H, C00H), 8. 97 (s, 1H), 7. 96 (dd, J = 12. 9, 6. 3Hz, 1H), 7. 87 (dd, J = 45. I, 7. 9Hz, 2H) ,7.55- 7. 47 (m, 2H), 7. 27 (d, J = 6. 5Hz, 1H), 4. 67 (s, 2H), 4. 63 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 4. 44 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 3. 60 (s, 4H), 3. 34 (s, 4H), I. 93-1. 87 (m, 2H), I. 46 (t, J = 7. 1Hz, 3H), I. 00 (t, J =7. 3Hz, 3H) ppm.
[0061] 實(shí)施例6、化合物1-6的制備
[0062]
[0063] 在IOOmL圓底燒瓶中，將鹽酸環(huán)丙沙星（I. 00g，0· 002mol)、碳酸鉀（0· 299g， 0· 002mol)、碘化鉀（0· 332g，0. 002mol)和適量乙腈，控溫為50°C攪拌反應(yīng)0· 5h，冷卻至室 溫（18~25°C)，加入相應(yīng)N-丙基氯甲基苯并咪唑（0. 417g，0. 002mol)控溫為45°C繼續(xù)攪 拌，薄層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到0. 591g化合物1-6， 產(chǎn)率58. 7%。
[0064] 化合物 1-6 :白色粉末； Al54-155°C;1HNMR(600MHz，DMS0-d6)S :15. 18(s，lH，C00H)，8.64(s，lH，q