拆分制備r-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動態(tài)動力學拆 分制備R-6-甲氧基-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術】
[0002] R-6-甲氧基-1-氨基茚滿作為一種手性中間體。在現有的相關研究中，關于如何 制備得到光學純R-6-甲氧基-1-氨基茚滿鮮有報道。通過研究文獻可以發(fā)現，目前還未見 關于如何利用動力學及動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿。本發(fā)明以褶皺念 珠菌脂肪酶為拆分催化劑，KT-02為消旋催化劑，通過選擇D-(-)-0-乙?；馓宜釣轷；?供體成功實現了動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿，且最終產品收率好，純度 尚。

【發(fā)明內容】

[0003] 為了解決上述問題，本發(fā)明在動力學拆分的基礎上，提出了動態(tài)動力學拆分制備 R-6-甲氧基-1-氨基茚滿。具體操作如下：在高壓釜中以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分 催化劑，D-(-)_0-乙?；馓宜釣轷；w，KT-02為消旋催化劑，在氫氣存在、一定溫度 下對以6-甲氧基-1-氨基茚滿進行動態(tài)動力學拆分，將6-甲氧基-1-氨基茚滿轉化為 R-6-甲氧基-1-氨基茚滿?；衔?，酰基化合物再經過酸水解和堿游離即可得到R-6-甲 氧基-1-氨基茚滿，且最終產品的光學純度大于99%。本發(fā)明中所用生物拆分催化劑為褶皺 念珠菌脂肪酶，反應體系中加入量為6-甲氧基-1-氨基茚滿質量的1%-10% ;溶劑為甲苯， 其體積數為6-甲氧基-1-氨基茚質量數的5-20倍；酰基供體為D-(-)-0-乙?；馓宜?， 其與6-甲氧基-1-氨基茚的投料比為摩爾比1:1~2. 0 ;消旋催化劑為KT-02,反應體系中加 入量為6-甲氧基-1-氨基茚質量的5%-20% ;通入氫氣的壓力為I. 0-2.OMPa;反應的溫度為 45-70。。。
[0004] 本發(fā)明利用動態(tài)動力學拆分的方法成功制備了R-6-甲氧基-1-氨基茚滿，同時 本發(fā)明還具備原料利用完全、操作簡單、消旋催化劑廉價易得產品光學純度高等特點。在 R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的生產制備中，具有極大的指導和應用價值。
[0005] 具體實施方法： 實施例1 1、6-甲氧基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，81. 6G6-甲氧基-1-氨基茚滿，115. 9g D-(-)-0-乙?；馓宜幔?g褶皺念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高壓釜，用氮氣將釜內空 氣進行置換后往高壓釜內通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫至50°C進行反應；18小 時后，取樣檢測，6-甲氧基-1-氨基諱滿完全轉化為R-6-甲氧基-1-氨基諱滿的乙?；?合物；反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；?物97. 5g，收率為95. 1%。
[0006] 2、酸解獲得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿 取幾次重復得上一步驟制得的R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?02. 6g加入 到1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應8小時后，點板 檢測R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔锿耆獾肦-6-甲氧基-1-氨基茚滿鹽酸 鹽。
[0007] 3、喊化獲得R-6-甲氧基-1-氛基諱滿 往上步所得反應完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至 12,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-6-甲氧 基-1-氨基茚滿76. 2g，收率為93. 4%，HPLC檢測最終產品的ee值為99. 8%。
[0008] 實施例2 1、6-甲氧基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，81.6G6-甲氧基-1-氨基茚滿，144. 9g D-(-)-0-乙酰基扁桃酸，7g褶皺念珠菌脂肪酶和12gKT-02,密封高壓釜，用氮氣將釜內空 氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至70°C進行反應； 14小時后，取樣檢測，6-甲氧基-1-氨基茚滿完全轉化為R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙酰 基化合物；反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；?合物97.lg，收率為94. 7%。
[0009] 2、酸解獲得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿鹽 取幾次重復上一步驟制得的R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?02. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應10小時后，點板 檢測R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔锿耆獾肦-6-甲氧基-1-氨基茚滿硫酸 鹽。
[0010] 3、喊化獲得R-6-甲氧基-1-氛基諱滿 往上步所得反應完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-6-甲氧基-1-氨基 茚滿76. 8g，收率為94. 2%，HPLC檢測最終產品的ee值為99. 5%。
【主權項】
1. 本發(fā)明公開的動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于：在 高壓釜中，以6-甲氧基-1-氨基茚滿為原料，以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑， D-(-)-0-乙酰基扁桃酸為?；w，KT-02為消旋催化劑，在氫氣存在、一定溫度下， 6-甲氧基-1-氨基茚滿進行動態(tài)動力學拆分，將6-甲氧基-1-氨基茚滿轉化為R-6-甲 氧基-1-氨基茚滿?；衔?，?；衔镌俳涍^酸水解和堿游離即可得到R-6-甲 氧基-1-氨基茚滿，且最終產品的光學純度大于99%;根據所述，其反應方程式如下：2. 根據權利要求1所述動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于： 權利要求1中所述的生物拆分催化劑為褶皺念珠菌脂肪酶，反應體系中加入量為6-甲氧 基-1-氨基茚滿質量的1%_1〇%。3. 根據權利要求1所述動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于： 權利要求1中所述的溶劑為甲苯，其體積數為6-甲氧基-1-氨基茚滿質量數的5-20倍。4. 根據權利要求1所述動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于： 權利要求1中所述的酰基供體為D-(-)-0-乙?；馓宜?，其與6-甲氧基-1-氨基茚滿的 投料比為摩爾比1:1~2. 0。5. 根據權利要求1所述動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于： 權利要求1中所述的消旋催化劑為KT-02,反應體系中加入量為6-甲氧基-1-氨基茚滿質 量的 5%-20%。6. 根據權利要求1所述動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于： 權利要求1中所述通入氫氣的壓力為I. 0-2. OMPa。7. 根據權利要求1所述動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿其特征在于： 權利要求1中所述的反應溫度為45-70°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種動態(tài)動力學拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法，以6-甲氧基-1-氨基茚滿為原料，在生物拆分催化劑褶皺念珠菌脂肪酶和消旋催化劑非晶型鎳催化劑KT-02共同催化下，6-甲氧基-1-氨基茚滿與?；wD-(-)-O-乙?；馓宜岚l(fā)生轉酯化反應生成R-6-甲氧基-1-氨基茚滿酰基化合物；?；衔锝浰崴夂蛪A游離得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿，且最終產品的光學純度大于99%。本發(fā)明具備操作簡單、消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產品光學純度高等特點。在R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的生產制備中，具有極大的指導和應用價值。
【IPC分類】C12P41/00, C12P13/00
【公開號】CN105063162
【申請?zhí)枴緾N201510506740
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年8月18日