鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑、其制法和其藥物組合物與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)具有降血糖活性的新型SGLT2抑制劑及其藥 學(xué)上可接受的鹽，以及含有上述化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的抗高血糖制劑。
【背景技術(shù)】：
[0002] 糖尿病已經(jīng)成為了威脅人類(lèi)健康的"第三大殺手"。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年全世界共有 2. 46億人口患有糖尿病，截止2025年，這個(gè)數(shù)字將達(dá)到3. 8億之多。在全部的糖尿病患者 中II型糖尿病患者的比例超過(guò)了 90%，由其產(chǎn)生的多種慢性并發(fā)癥，如血管及外周神經(jīng)損 傷、心臟病、中風(fēng)、失明以及腎臟損傷等，已經(jīng)成為了威脅人類(lèi)健康與生命的重要因素。此 外，在II型糖尿病患者中，超過(guò)85%的患者伴有肥胖癥狀，如何在控制血糖的同時(shí)降低患者 的體重或者控制體重不再上升成為近幾十年來(lái)糖尿病專(zhuān)家面臨的又一大挑戰(zhàn)。
[0003]目前，臨床上用于II型糖尿病治療的藥物主要有磺酰脲類(lèi)，雙胍類(lèi)，噻唑烷二酮 類(lèi)，肽基肽酶-4-抑制劑類(lèi)，a -葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)，以及人工合成胰島素，這些藥物的作 用機(jī)制主要是通過(guò)提高機(jī)體胰島素的釋放量、增強(qiáng)胰島素的敏感性或者胰島素的替代療法 等方式達(dá)到控制患者血糖的目的。但是由于這些降糖藥物都具有一定程度的胰島素依賴(lài) 性，在長(zhǎng)期給藥之后會(huì)使患者產(chǎn)生一定的耐藥性。因此，目前臨床上急需一種非胰島素依賴(lài) 型的降糖藥用于II型糖尿病的治療或補(bǔ)充治療。
[0004] 鈉糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (sodium-glucose c〇-transporter2, SGLT2)是近年來(lái)科學(xué)家們發(fā) 現(xiàn)的一個(gè)可用于II型糖尿病治療的新靶點(diǎn)，位于腎小管Sl段，介導(dǎo)了腎小管對(duì)葡萄糖90% 的重吸收過(guò)程。因此，如果阻斷SGLT2將有效地降低機(jī)體對(duì)葡萄糖的重吸收，進(jìn)而降低患者 的血糖水平。SGLT2抑制劑自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，迅速成為了 II型糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，已有多個(gè) 候選藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)研究階段，其中，由Bristol-Myers Squibb開(kāi)發(fā)的Dapaglif Iozin 和由Mitsubishi Tanabe Pharma與強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Canagliflozin已分別于2012年 和2013年在歐洲及美國(guó)上市。
[0005]
[0006] SGLT2抑制劑不僅提供了一種非胰島素依賴(lài)型的降糖策略，在長(zhǎng)期給藥之后，并不 會(huì)對(duì)患者的胰島P細(xì)胞功能以及組織胰島素敏感性產(chǎn)生影響，這意味著SGLT2抑制劑在臨 床應(yīng)用中既可以單獨(dú)使用，也可以與其他口服降糖藥物或者胰島素聯(lián)合使用。此外，在III 期臨床試驗(yàn)中，SGLT2抑制劑也表現(xiàn)出了極好的耐受性，過(guò)量給藥并不會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血 糖的癥狀，而且由于腎熱量的排放升高，患者的體重均得到了很好的控制甚至下降。阻斷 SGLT2導(dǎo)致鈉離子排泄量也有所增加，這對(duì)患者的血壓控制也是十分有利的。上述優(yōu)勢(shì)使 得SGLT2抑制劑成為了 II型糖尿病治療的一種非常有效的手段。目前，多個(gè)研究小組都在 致力于開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎，活性更強(qiáng)的SGLT2抑制劑。
[0007] 根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道的SGLT2抑制劑的結(jié)構(gòu)特征，我們可以總結(jié)得出該類(lèi)化合物共 同的結(jié)構(gòu)特征：分子中含有兩個(gè)及以上的芳環(huán)中心，A環(huán)與B環(huán)間隔一個(gè)碳原子，并且A環(huán) 通過(guò)P型C-苷鍵與葡萄糖相連。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一類(lèi)具有通式（I )的新型SGLT2抑制劑 及其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0009] 本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供這類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制 備方法；
[0010] 本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供含有通式（I )的化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽的藥物組合物；
[0011] 本發(fā)明要解決的再一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供通式（I )的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽在制備降糖藥物中的應(yīng)用。
[0012] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0013]
[0014] 本發(fā)明為具有通式（I )的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在保留分 子內(nèi)二芳甲基葡萄糖C-苷結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，采用構(gòu)象限制的方法，在兩個(gè)芳環(huán)之間的連接部 分構(gòu)建六元含氮雜環(huán)，在結(jié)構(gòu)中引入具有結(jié)構(gòu)多樣性的異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉結(jié) 構(gòu)片段，并且通過(guò)取代基的變化改善此類(lèi)化合物的藥效與毒副作用。
[0015] 本發(fā)明所涉及的具有通式（I )的化合物分子中1、2位之間為單鍵時(shí)，1位手性中 心為單一構(gòu)型。通式（I )所示的化合物包含多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此，這些化合物可以以 對(duì)映體或者非對(duì)映體的形式存在。本發(fā)明只包含單一對(duì)映體。
[0016] 其中，
[0017] 1、2位之間為單鍵或雙鍵；
[0018] 3、4位之間為單鍵或雙鍵；
[0019] n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ；
[0020] R1選自H、C1-C18的直鏈或帶支鏈烷基、C 2-C18的烯基、C1-C18的烷氧基、C2-C 18的烯 氧基、芳基、雜芳基、芳基取代C1-C18烷基、芳基取代C 1-C18烷氧基；
[0021] R2選自H、C1-C18的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C18的烷基?；?、芳香取代C1-C18烷基；
[0022] R3選自H、C1-C18的直鏈或帶支鏈烷基、C 2-C18的烯基、芳香基、雜芳基，這些芳香 基或雜芳基可任選由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、 醛基、氨基甲酰基、鹵素、NO2、CN、C1-C 18直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C18的烯基、C1-C 18烷氧基、 C1-C18燒氨基、C1-C 18燒氧C1-C18烷基。
[0023] 優(yōu)選的1、2位之間為單鍵或雙鍵；
[0024] 3、4位之間為單鍵或雙鍵；
[0025] n = 0, 1, 2 ；
[0026] R1選自H、C1-C6的直鏈或帶支鏈烷基、C 2-C6的烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C 6的烯氧 基、芳基、雜芳基、芳基取代C1-C6烷基、芳基取代C 1-C6烷氧基；
[0027] R2選自H、C1-C6的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C6的烷基?；?、芳基取代C1-C6烷基；
[0028] R3選自HX1-C6的直鏈或帶支鏈烷基、芳香基、雜芳基。芳香基或雜芳基選自苯基、 萘基，聯(lián)苯基，呋喃基、噻吩基，這些芳香基或雜芳基可任選由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代 基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、氨基甲酰基、鹵素、N02、CN、C1-C 6直鏈或帶支 鏈的烷基、C2-C6的烯基、C1-C 6烷氧基、C1-C6燒氨基、C1-C6燒氧C 1-C6烷基。
[0029] 更優(yōu)選的1、2位之間為單鍵或雙鍵；
[0030] 3、4位之間為單鍵或雙鍵；
[0031] n = 0, 1, 2 ；
[0032] R1選自H、C1-C4的烷氧基；
[0033] R2選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C4的烷基?；?、芳基取代C1-C4烷基；
[0034] R3選自IC1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基，這些芳 香基或雜芳基的取代基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、 I、N02、CN、C 1-C4直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C 1-C4烷氧基、C1-C4燒氨基、C1-C 4燒氧 C「C4烷基。
[0035] 優(yōu)選的發(fā)明化合物選自下列小組：
[0036] 1、2位之間為單鍵或雙鍵；
[0037] 3、4位之間為單鍵或雙鍵；
[0038] n = 0, 1, 2 ；
[0039] R1選自H、甲氧基；
[0040] R2選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙酰基、對(duì)甲氧芐基；
[0041] R3選自H、甲基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基。
[0042] 這些芳香基或雜芳基的取代基獨(dú)立地選自11、011、311、0)011、順2、0? 3、醛基、氨基甲酰 基、鹵素、N02、CN、C1-C18直鏈或帶支鏈的烷基、C 2-C18的烯基、C「C1S烷氧基、C「C1S烷氨基、 C 1-C18 燒氧 C1-C18 烷基；
[0043] 這些芳香基或雜芳基的取代基優(yōu)選地選自H、OH、SH、C00H、NH2、CF 3、醛基、氨基甲 ?；Ⅺu素、NO2、CN、C1-C6直鏈或帶支鏈的烷基、C 2-C6的烯基、C1-C6烷氧基、C1-C 6烷氨基、 C1-C6燒氧C1-C6烷基；
[0044] 這些芳香基或雜芳基的取代基更優(yōu)選地選自H、OH、SH、C00H、NH2、CF 3、醛基、氨基 甲?；、Cl、Br、I、N02、CN、C1-C 4直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C 4烷氧基、C「C4 燒氨基、C1-C4燒氧C1-C4烷基；
[0045] 這些芳香基或雜芳基的取代基最優(yōu)選地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、氨基 甲?；、Cl、Br、I、N02、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯 丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異 丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、甲氧甲基。
[0046] 優(yōu)選的通式（I)所示的化合物包括但不限定于IA所示的化合物
[0047]
[0048] n = 0, 1, 2 ；
[0049] R4選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0050] R5選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基，這些芳 香基或雜芳基的取代基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、 I、N02、CN、C 1-C4直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C 1-C4烷氧基、C1-C4燒氨基、C1-C 4燒氧 C「C4烷基。
[0051] 優(yōu)選的式IA所示的化合物包括但不限定于IAl所示的化合物
[0052]
[0053] R41選自H、C1-C4的烷氧基；
[0054] R51選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基。
[0055] 優(yōu)選的式IA所示的化合物包括但不限定于IA2所示的化合物
[0056]
[0057] n = 0, 1, 2 ；
[0058] R42選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0059] R62 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0060] 優(yōu)選的式IA所示的化合物包括但不限定于IA3所示的化合物
[0061]
[0062] n=0, 1, 2；
[0063] R43選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0064] R63 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0065] 優(yōu)選的式IA所示的化合物包括但不限定于IA4所示的化合物
[0066]
[0067] n=0, 1, 2；
[0068] R44選自H、C1-C4的烷氧基；
[0069] R64 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0070] 優(yōu)選的式IA所示的化合物包括但不限定于IA5所示的化合物
[0071]
[0072] n = 0, 1, 2；
[0073] R45選自H、C1-C4的烷氧基；
[0074] R65 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C 4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C 1-C4烷基。
[0075] 優(yōu)選的式IA所示的化合物包括但不限定于IA6所示的化合物
[0076]
[0077] n = 0, 1, 2；
[0078] R46選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0079] R66 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0080] 優(yōu)選的通式（I )所示的化合物包括但不限定于IB所示的化合物
[0081]
[0082] n = 0, 1, 2 ；
[0083] R7選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0084] R8選自IC1-C 4的直鏈或帶支鏈烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基，這些芳 香基或雜芳基的取代基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、氨基甲?；、Cl、Br、 I、N02、CN、C 1-C4直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C 1-C4烷氧基、C1-C4燒氨基、C1-C 4燒氧 C「C4烷基。
[0085] 優(yōu)選的式IB所示的化合物包括但不限定于IBl所示的化合物
[0086]
[0087] R71選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0088] R81選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基。
[0089] 優(yōu)選的式IB所示的化合物包括但不限定于IB2所示的化合物
[0090]
[0091] n = 0,1,2;
[0092] R72選自H、C1-C4的烷氧基；
[0093] R92 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0094] 優(yōu)選的式IB所示的化合物包括但不限定于IB3所示的化合物
[0095]
[0097] n = 0, 1，2 ;
[0098] R73選自H、C1-C4的烷氧基；
[0099] R93 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0100] 優(yōu)選的式IB所示的化合物包括但不限定于IB4所示的化合物
[0101]
[0102] n = 0, 1, 2 ；
[0103] R74選自H、C1-C4的烷氧基；
[0104] R94 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0105] 優(yōu)選的式IB所示的化合物包括但不限定于IB5所示的化合物
[0106]
[0107] n = 0,1,2;
[0108] R75選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0109] R95 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
[0110] 優(yōu)選的式IB所示的化合物包括但不限定于IB6所示的化合物
[0111]
[0112] n = 0, 1，2 ;
[0113] R76選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0114] R96 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
[0115] 優(yōu)選的通式（I)所示的化合物包括但不限定于IC所示的化合物
[0116]
[0117] n = 0, 1, 2 ；
[0118] R1。選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0119] R11選自H、C1-C 4的直鏈或帶支鏈烷基、C1-C4的烷基?；⒎枷闳〈鶦1-C 4烷基；
[0120] R12選自HX1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、噻吩基，這些芳 香基或雜芳基的取代基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、 I、N02、CN、C 1-C4直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C 1-C4烷氧基、C1-C4燒氨基、C1-C 4燒氧 C「C4烷基。
[0121]優(yōu)選的式IC所示的化合物包括但不限定于ICl所示的化合物
[0122]
[0123] Rm選自H、C1-C 4的烷氧基；
[0124] R111選自H、C1-C 4的直鏈或帶支鏈烷基、C1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C 4烷基；
[0125] R121選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基。
[0126] 優(yōu)選的式IC所示的化合物包括但不限定于IC2所示的化合物
[0127]
[0128] n = 0, 1, 2；
[0129]Riq2選自H、C1-C4的烷氧基；
[0130] R112選自H、C1-C 4的直鏈或帶支鏈烷基、C1-C4的烷基?；?、芳香取代C1-C 4烷基；
[0131] R132 選自 11、011、311、〇)011、順2、〇卩3、醛基、氨基甲?；?、卩、(：1、8廣1、勵(lì) 2、〇隊(duì)(：1-(：4直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C 4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基。
[0132] 優(yōu)選的式IC所示的化合物包括但不限定于IC3所示的化合物
[0133]
[0134] n = 0, 1, 2；
[0135] Riq3選自H、C1-C4的烷氧基；
[0136] R113選自H、C1-C 4的直鏈或帶支鏈烷基、C1-C4的烷基?；?、芳香取代C1-C 4烷基；
[0137]R133 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N02、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0138] 優(yōu)選的式IC所示的化合物包括但不限定于IC4所示的化合物
[0139]
[0140] n = 0,1,2;
[0141] Rm選自H、C1-C4的烷氧基；
[0142] R114選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C4的烷基?；⒎枷闳〈鶦1-C4烷基；
[0143] R134 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0144] 優(yōu)選的式IC所示的化合物包括但不限定于IC5所示的化合物
[0145]
[0146] n = 0, 1, 2 ；
[0147] Riq5選自H、C1-C4的烷氧基；
[0148] R115選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C4的烷基酰基、芳香取代C1-C4烷基；
[0149] R135 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0150] 優(yōu)選的式IC所示的化合物包括但不限定于IC6所示的化合物
[0151]
[0152] n = 0, 1, 2 ；
[0153] Riq6選自H、C1-C4的烷氧基；
[0154] R116選自H、C1-C4的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C4的烷基?；?、芳香取代C1-C4烷基；
[0155] R136 選自 H、OH、SH、C00H、NH2、CF3、醛基、氨基甲?；?、F、Cl、Br、I、N0 2、CN、C1-C4 直 鏈或帶支鏈的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C 4烷基。
[0156] 以上優(yōu)選化合物與酸形成藥學(xué)上可接受的鹽也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。本發(fā)明中 的化合物分子中堿性氮原子可以與酸形成鹽，只要是與堿能夠成鹽，且是藥學(xué)上可以接受 的酸都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制?？闪信e鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等無(wú)機(jī)酸，草酸， 富馬酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。
[0157] 本發(fā)明第二方面公開(kāi)了具有通式（I )的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的的制備 方法，具體制備路線(xiàn)如下：
[0158]
[0159] 其中，
[0160] 1、2位之間為單鍵或雙鍵；
[0161] 3、4位之間為單鍵或雙鍵；
[0162] n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ；
[0163] R1選自H、C1-C18的直鏈或帶支鏈烷基、C 2-C18的烯基、C1-C18的烷氧基、C2-C 18的烯 氧基、芳基、雜芳基、芳基取代C1-C18烷基、芳基取代C 1-C18烷氧基；
[0164] R2選自H、C1-C18的直鏈或帶支鏈烷基、C 1-C18的烷基?；?、芳基取代C1-C18烷基或 不存在任何取代基團(tuán)；
[0165] R3選自H、C1-C18的直鏈或帶支鏈烷基、C 2-C18的烯基、芳基、雜芳基，這些芳香基或 雜芳基可任選由一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自H、OH、SH、C00H、NH 2、CF3、醛基、 氨基甲?；Ⅺu素、NO2、CN、C1-C18直鏈或帶支鏈的烷基、C2-C18的烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18 燒氨基、C1-C18燒氧C1-C 18烷基。
[0166] 步驟1 :采用化合物A，-78°C下向其中加入正丁基鋰，反應(yīng)半小時(shí)后加入芐基保護(hù) 葡萄糖酸內(nèi)酯B，繼續(xù)反應(yīng)2h ;粗產(chǎn)品在-25 °C下經(jīng)三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液還原得 到中間體D-5 ;
[0167] 步驟2 :采用化合物D-5在硝酸鈰銨的作用下脫去氮原子上的保護(hù)基得到中間體 C；
[0168] 步驟3 :采用化合物C與含有取代基R3的酰氯反應(yīng)得到中間體D-6 ;
[0169] 步驟4 :采用化合物D-6在2-氯吡啶和三氟甲磺酸酐溶液中合環(huán)，得到中間體 D-7 ；
[0170] 步驟5 :采用取化合物D-7在10%鈀碳的作用下芳構(gòu)化，得到中間體D-8 ;
[0171] 步驟6 :采用化合物D-8,催化氫化脫除芐基即得到通式（I A)所示的目標(biāo)產(chǎn)物；
[0172] 或者，
[0173] 步驟7 :采用化合物D-7通過(guò)三氟乙酸回流脫除芐基后，即得到通式（I B)所示 的目標(biāo)產(chǎn)物；
[0174] 或者，
[0175] 步驟8 :采用化合物D-7通過(guò)Noyori ' s催化劑不對(duì)稱(chēng)催化氫化，得到中間體D-9 ;
[0176] 步驟9 :采用化合物D-9,催化氫化脫除芐基；或者將化合物D-9與含有取代基R2 為的醛和氰基硼氫化鈉反應(yīng)后再脫除芐基；或者將化合物D-9與相應(yīng)酰氯反應(yīng)后脫除芐基 即得到通式所示的（I C)的目標(biāo)產(chǎn)物；
[0177] 步驟10 :步驟6、7、9中的產(chǎn)物還可以與前面列舉的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成具有通式 (I )所示化合物的鹽。
[0178] 本發(fā)明第三方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合 物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固 體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其 藥物組合物中的含量通常為〇. 1-95重量％。
[0179] 本發(fā)明的化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸 道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮 膚、陰道、直腸等。
[0180] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑（包 括真溶液和膠體溶液）、乳劑（包括〇/w型、w/o型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑（包括水針劑、 粉針劑和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑（包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑（包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。
[0181] 本發(fā)明的化合物可以制成普通制劑，也可以制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及 各種微粒給藥系統(tǒng)。
[0182] 為了將本發(fā)明的化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括 稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、 乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、 乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯 膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸