用于制造莫索尼定的改進(jìn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備莫索尼定（Moxonidine)的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氯-N-(咪唑烷-2-亞基）-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺具有國(guó)際非專利名稱 (INN)莫索尼定，并用作抗高血壓藥。其具有結(jié)構(gòu)式（I):
[0003]
[0004] 莫索尼定可以由關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)式（II)的4,6_二氯-2-甲基-5-(1-乙酰 基-2-咪唑啉-2-基）氨基嘧啶（下文稱為DMIA)制備：
[0005]
[0006] 美國(guó)專利No. 4, 323, 570公開(kāi)了通過(guò)使式（II)化合物與甲醇鈉反應(yīng)來(lái)制備莫索尼 定⑴的方法。
[0007] 在CZ294649中，公開(kāi)了通過(guò)在甲醇中使用堿金屬碳酸鹽的反應(yīng)由DMAIA制備莫索 尼定的方法。
[0008] EP 1873 151提出了使用堿（例如氫氧化鈉和氫氧化鉀）用于與DMAIA的反應(yīng)。
[0009] 在DMIA至莫索尼定的反應(yīng)中主要的挑戰(zhàn)是若干副產(chǎn)物的產(chǎn)生。歐洲藥典（Ph. Eur.)列出以下主要雜質(zhì)：
[0010] 雜質(zhì)A :4,6-二氯-N-(咪唑烷-2-亞基）-2-甲基嘧啶-5-胺（6-氯莫索尼定）：
[0011]
[0012] 雜質(zhì)B :N-(咪唑烷-2-亞基）-4,6-二甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺（4-甲氧基-莫 索尼定）：
[0018] 歐洲藥典7. 0所設(shè)置的雜質(zhì)限量如下：
[0019] 雜質(zhì)A:不超過(guò)0.3%
[0020] 雜質(zhì)B:不超過(guò)0.3%
[0021] 雜質(zhì)C和D :不超過(guò)0? 1%
[0022] 總雜質(zhì)：不超過(guò)0? 5%
[0023]由在現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的方法看來(lái)，為了滿足歐洲藥典關(guān)于雜質(zhì)A和B的要求，另外 的重結(jié)晶步驟是強(qiáng)制性的。例如，在EP 1 873 151的總共36個(gè)工作實(shí)例中，僅有根據(jù)實(shí)例 34和36獲得的莫索尼定（兩者均包括重結(jié)晶步驟）滿足雜質(zhì)A和B的限量。
[0024] 難以同時(shí)獲得低水平的雜質(zhì)A和B的原因通過(guò)下圖而明顯：
[0025]
[0026] 由DMIA至莫索尼定的反應(yīng)級(jí)聯(lián)據(jù)信包括第一脫乙酰步驟，導(dǎo)致形成"雜質(zhì)A"。在 第一取代步驟中，兩個(gè)氯原子中的第一個(gè)隨后被來(lái)自溶劑甲醇的甲氧基取代，產(chǎn)生莫索尼 定。在連續(xù)的取代步驟中，另一個(gè)氯取代基也被另一個(gè)甲氧基取代，直接產(chǎn)生雜質(zhì)B。通過(guò) 圖1立即明顯的是，雜質(zhì)A與莫索尼定相比有些"反應(yīng)不足"，因?yàn)閮H有?；鶑腄MAIA中去 除，而兩個(gè)Cl原子仍然保留。另一方面，可以說(shuō)雜質(zhì)B與莫索尼定相比有些"反應(yīng)過(guò)度"，因 為不只一個(gè)Cl取代基被甲氧基取代基取代（如在莫索尼定中），而是兩個(gè)均被取代。
[0027] 由現(xiàn)有技術(shù)看來(lái)，幾乎不可能產(chǎn)生具有少量雜質(zhì)A和少量雜質(zhì)B的莫索尼定。如 果反應(yīng)時(shí)間短，會(huì)留下大量反應(yīng)不足的雜質(zhì)A。另一方面，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間不可避免地產(chǎn)生大 量"反應(yīng)過(guò)度"的雜質(zhì)B。在降低的雜質(zhì)A與提高的雜質(zhì)B的形成有不可分割的聯(lián)系的情況 下，必須應(yīng)用另外的結(jié)晶步驟以滿足如上所述的歐洲藥典的要求。
[0028] 關(guān)于雜質(zhì)C和D，現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有提及。然而，據(jù)認(rèn)為至少對(duì)于使用了氫氧化物堿（例 如NaOH和K0H)的EP 1 873 151，可以預(yù)期羥基雜質(zhì)C和D的顯著形成。
[0029] 此外，現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)在商業(yè)規(guī)模上合成莫索尼定的方法。現(xiàn)有技術(shù)僅公 開(kāi)了數(shù)克的批量規(guī)模。
[0030] 因此，需要在商業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)品質(zhì)良好的莫索尼定。
[0031] 由于上述原因，非常出人意料的是本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在kg規(guī)模上以高產(chǎn)率 和滿足歐洲藥典要求的純度（沒(méi)有另外的重結(jié)晶步驟）合成莫索尼定的穩(wěn)健方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 本發(fā)明提供了商業(yè)生產(chǎn)莫索尼定而不需要另外的結(jié)晶步驟的方法，其包括以下步 驟：
[0033] -在50°C至65°C的溫度下提供弱堿在甲醇中的混懸液
[0034] -將DMAIA分成若干份添加至混懸液
[0035] -在完成DMIA的添加之后，將混合物保持在該反應(yīng)溫度下少于再一小時(shí)
[0036] -在少于30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物冷卻至低于30°C
[0037] 合適的弱堿可以選自但不限于：碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳 酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫銫及其混合物。
[0038] 由于強(qiáng)堿（例如堿金屬甲醇鹽或堿金屬氫氧化物）大幅加速由DMIA至其取代產(chǎn) 物的轉(zhuǎn)化，本方法不能應(yīng)用于含此類強(qiáng)堿的反應(yīng)。
[0039] 碳酸鉀和/或碳酸鈉是優(yōu)選的堿，因?yàn)槠洳划a(chǎn)生可以導(dǎo)致提高的雜質(zhì)C和D的量 的水。最優(yōu)選的堿是碳酸鉀。
[0040] 優(yōu)選地，弱堿和DMAIA的摩爾比在相對(duì)于DMAIA的1. 95至2. 05當(dāng)量弱堿的范圍 內(nèi)。使用少于1.95倍過(guò)量的堿（如EP 1 873 151所提出）導(dǎo)致降低的中和鹽酸（在取代 來(lái)自DMIA的氯原子后產(chǎn)生）的能力，并且導(dǎo)致完成反應(yīng)所需要的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，和提高的 "反應(yīng)過(guò)度"的雜質(zhì)B的量。另一方面，使用相對(duì)于DMIA > 2. 05倍過(guò)量的堿導(dǎo)致形成更大 量的無(wú)機(jī)鹽，其不必要地使工作流程復(fù)雜化。
[0041] 優(yōu)選使用相對(duì)于DMAIA的100至120倍摩爾過(guò)量，優(yōu)選110至120倍摩爾過(guò)量的 甲醇。重要的是認(rèn)識(shí)到調(diào)節(jié)與DMIA和堿的含量相關(guān)的甲醇含量不是簡(jiǎn)單的單參數(shù)優(yōu)化， 因?yàn)榧状疾粌H用作溶劑，而且同時(shí)作為試劑。此外，DMAIA和碳酸鹽堿僅部分地溶于甲醇， 因此反應(yīng)不是在溶液中發(fā)生，而是體現(xiàn)了在非均相中具有復(fù)雜平衡的混懸液反應(yīng)。
[0042] 為了盡可能加速由DMIA至莫索尼定的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在甲醇的沸點(diǎn)附 近，即在60°C至65°C的范圍內(nèi)。
[0043] 在該反應(yīng)溫度下可以任選地將DMAIA分成2至20份、優(yōu)選5至15份、甚至更優(yōu)選 8至10份添加至合適的弱堿在甲醇中的混懸液。考慮到DMIA的反應(yīng)是放熱的并且在混懸 液中發(fā)生，連續(xù)添加分份的DMIA的技術(shù)效果是保持反應(yīng)溫度恒定和避免產(chǎn)生團(tuán)塊。
[0044] 在添加DMAIA之后，混合物優(yōu)選在反應(yīng)溫度下保持少于30分鐘，更優(yōu)選5至20分 鐘，最優(yōu)選7至12分鐘以完成由DMIA至莫索尼定的轉(zhuǎn)化，但避免反應(yīng)過(guò)度。
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