一種制備維格列汀的改進的工業(yè)化工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及通用名為維格列?。╳g-o)化合物改進的工業(yè)化 工藝，維格列汀的中文化學名為（-)-(2S)-l-[[(3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. 1[3,7]]癸烷-1-基） 氨基]乙?；谅詿?2_甲腈。結構式為：
[0002]
[0003] 維格列汀是通過一個關鍵中間體（-)_(2S)-1-氯乙?；量┩?2-甲腈（II，簡稱 wg-3)和1-氨基金剛烷-3-醇（III)進行親核取代反應而來。
【背景技術】
[0004] 維格列汀是一種糖尿病治療藥物，已經在中國上市。關于維格列汀研究也比較多， 也有涉及合成及純化的專利及文章發(fā)表。但是在工業(yè)化過程中，這些專利或文獻均存在這 樣或那樣的問題，主要是（-)_(2S)-1-氯乙?；量┩?2-甲腈（wg-3)的純度低，及親核 反應副反應過多。
[0005] 專利W00034241提供了一種制備維格列汀的方法。將L-脯氨酰胺在四氫呋喃和 碳酸鉀的條件下經氯乙酰氯?；螅浟蛩徕c干燥濾液后，向濾液中加入三氟乙酸酐進行 脫水反應，經反復純化后得到（-)-(2S)-l-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（II，簡稱wg-3)。然 后（-)-(2S)-l-氯乙?；量┩?2-甲腈（wg-3)和1-氨基金剛烷-3-醇（III)在碳酸鉀 和二氯甲烷的條件下反應獲得維格列汀粗品，最后在硅膠上用SniS/Biotage閃式色譜系 統(tǒng)純化。本方法沒有說明收率。
[0006] CN201080049356專利提供了維格列汀氯化鈣三水合物（1 : 1 : 3)復合物制備方 法、維格列汀氯化鈣三水合物（1 : 1 : 3)復合物的重結晶以及由維格列汀氯化鈣三水合 物（1 : 1 : 3)復合物制備維格列汀堿的方法。
[0007] 對于W00034241專利，本工藝對W00034241專利的工藝進行了改進。首先， W00034241專利中?；磻髮V液用硫酸鈉進行干燥，而本工藝省去此步操作，直接進行 反應。其次，W00034241專利中親核取代反應中的反應條件是0°C下攪拌2小時并且在室溫 下6天，而本工藝是在控溫60°C、反應時間約4小時，在很大程度上降低了時間成本。此外， TO0034241專利所使用的SniS/Biotage閃式色譜系統(tǒng)純化方法不太適合于工業(yè)化生產，本 工藝針對維格列汀的純化方法做出了具體詳細的闡述，使純化方法更適合于工業(yè)化生產。
[0008]對于CN201080049356專利，本工藝對其進行了改進。首先，CN201080049356專利 中對維格列汀氯化鈣三水合物（1 : 1 : 3)復合物在乙醇、水和乙腈的條件下進行了重結 晶。本工藝省去重結晶操作。其次，維格列汀氯化鈣三水合物（1 : 1 : 3)復合物制備的 方法中使用了異丙醇將維格列汀溶解，而本工藝中沒有使用到異丙醇。再次，由維格列汀氯 化鈣三水合物（1 : 1 : 3)復合物二氯甲烷相用飽和氯化鈉反萃取一次，使得到的維格列 汀堿純度更高。同時，CN201080049356專利中沒有進行對維格列汀堿進行精制，而本工藝 選擇無水乙醇對維格列汀堿進行了精制，降低了雜質的含量。
[0009] 本發(fā)明對維格列汀的制備工藝在合成、純化和精制的工藝中進行了改進和創(chuàng)新， 操作更加簡便、快速，時間成本、設備成本以及員工成本顯著下降，并且本工藝是經實驗室 研究成熟后進行的中試工藝的研究，對適于工業(yè)化大規(guī)模生產更具有說服力。

【發(fā)明內容】

[0010] 近年來，由于生活水平的提高、飲食結構的改變以及日趨緊張的生活節(jié)奏等諸多 因素，全球糖尿病發(fā)病率迅速增加，糖尿病現(xiàn)已成為繼心血管病和腫瘤之后，第三位威脅人 們健康和生命的非傳染性疾病。糖尿病會對患者的心、腦、腎、血管、神經、皮膚等具有嚴重 危害的作用，且伴有并發(fā)癥。據(jù)國內調查報告表明，在世界上糖尿病人的并發(fā)癥發(fā)生地最 早、最多、最嚴重的國家是中國。
[0011] 維格列汀（Vildagliptin)是瑞士諾華公司研發(fā)的一種具有競爭性、可逆性、選擇 性的DPP-4抑制劑，應用于2型糖尿病的治療。2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在 35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上，2型糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，一般 認為，發(fā)生是多源性的，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果。維格列汀是一種有效且可 逆的特異性DPP-4抑制劑，通過與靶酶DPP-4結合形成復合物，從而抑制該酶活性，并阻斷 DPP-4對GLP-1的降解。在提高GLP-1濃度、促使胰島0細胞產生胰島素的同時，降低胰高 血糖素濃度，從而降低血糖，并且對體重無明顯影響。
[0012] 維格列汀片已于2007年9月獲得歐盟委員會批準，正式在27個歐盟國家及挪威 和愛爾蘭上市，自上市僅2008年的銷售額就達到了 4300萬美元。維格列汀能單獨使用也 能與格列苯脲、吡格列酮聯(lián)合使用來控制糖尿病人的血糖，效果顯著，具有良好的耐受性， 并且副作用少，無顯著不良反應，是一個具有良好應用前景的治療2型糖尿病的藥物。2011 年8月15日維格列汀片（商品名為"佳維樂"）在中國作為進口藥品上市，目前國內沒有制 藥公司在生產此藥，因此維格列汀具有廣闊的開發(fā)和應用的價值。
[0013] 制備方法如下：以L-脯氨酰胺為原料，與氯乙酰氯和四氫呋喃發(fā)生?；磻?， 不需分離，直接與三氟乙酸酐發(fā)生脫水反應，生成（-)_(2S)-1-氯乙?；量┩?2-甲腈； (-)-(2S) -1-氯乙?；量┩?2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇在碳酸鉀、碘化鉀的條件下， 在丙酮中進行反應，生成（-)-(2幻-1-[[(3-羥基三環(huán)[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基）氨基] 乙?；量┩?2-甲腈，再經過形成鈣的復鹽，乙酸乙酯和丁酮的一系列的純化和精制，得 到wg-0。具體的合成路線如下：
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[0015] 本發(fā)明是在上述方法一的基礎上，通過改變反應條件，使前兩步反應縮減為一步 反應，改進了維格列汀的制備方法，操作更加簡便、快速，時間成本、設備成本以及員工成本 顯著下降，并且本制備方法是經實驗室研究成熟后進行的工業(yè)化工藝的研究，對適于工業(yè) 化大規(guī)模生產更具有說服力。上述制備方法中酰化反應和脫水反應成為一步反應，省去中 間的分離純化過程，明顯地縮短了操作時間，簡化了工藝流程；在親和反應過程中優(yōu)化了反 應條件，縮短了反應時間，降低了成本；精制工藝中的復鹽及重結晶更加適合工業(yè)化。
[0016] ?；磻械耐读媳葍?yōu)選n(L-脯氨酰胺）：n(三乙胺）：n(氯乙酰氯）= 1 ： 1. 75 ： 1. 2
[0017] 親核取代反應中的投料比優(yōu)選n(㈠-(2S)-1-氯乙?；量┩?2-甲 腈）：n(3-氨基-1-金剛燒醇）：n(無水碳酸鉀）=1 : 1. 5 : 4
[0018] 說明書附圖1為（-)_(2S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲腈（式II)的化學結構式。
[0019] 說明書附圖2為3-氨基-1-金剛烷醇（式III)的化學結構式。
[0020] 說明書附圖3為親核取代反應方程式。
【具體實施方式】
[0021] 下面用實例更加詳細地說明本發(fā)明，當然不能認為本發(fā)明僅限于此例。
[0022] (1)?；磻?br>[0023] 將wg-1 1400g和四氫呋喃40g加入反應釜中室溫攪拌溶解，攪拌15分鐘 后滴加三乙胺2000g(滴加過程中溫度變化不大），滴畢冷卻降溫至-2 °C~-10 °C，控 溫-10°C~一5°C滴加氯乙酰氯1700g(滴下時有白色煙氣生成）；滴畢保溫