F]-氟甲基三苯基膦鹽及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽及其制備方法與應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 基于正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（PET)的心肌灌注顯像（MPI)已逐漸成為對冠狀動 脈疾病進(jìn)行無創(chuàng)準(zhǔn)確診斷和預(yù)后的重要手段。盡管幾十年來"mTc-甲氧基異丁基異腈一直 作為單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT)心肌灌注顯像的金標(biāo)準(zhǔn)，但PET成像具有一些優(yōu) 于SPECT成像的技術(shù)優(yōu)點，如有更好的時空分辨率，更靈敏的檢出限和豐富的衰減修正。目 前臨床上使用的PET心肌灌注示蹤劑，如S2Rb，[13N]_氨水和[150]-H20,但由于它們的半衰 期短限制了PET的廣泛使用。1SF-標(biāo)記的心肌示蹤劑具有較長的半衰期和較好的時空分辨， 可以克服以上缺點，有利于其今后的臨床應(yīng)用。近來，線粒體靶向 1SF標(biāo)記的親脂性陽離子 心肌灌注顯像劑被大量報道。與"mTc-sestamibi和99mTc-tetrofosmin類似，1SF標(biāo)記的親 脂性膦鹽陽離子是一類線粒體電壓傳感器。由于心肌細(xì)胞存在大量的線粒體和較高的膜電 勢，故表現(xiàn)出高于其它正常細(xì)胞的探針積累。這些探針可以顯示心肌細(xì)胞的凋亡和準(zhǔn)確診 斷心肌疾病。[ 1SF]_氟苯基三苯基膦鹽（[lsF]-FBnTP)是第一個1SF標(biāo)記的膦鹽陽離子心肌 顯象劑，它在心血管疾病的診斷中表現(xiàn)出優(yōu)秀的性質(zhì)。然而大部分此類1SF標(biāo)記探針的心肌 攝取與非靶器官的比率很低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對上述情況，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的就是提供一種[ 1SF]_氟甲 基三苯基膦鹽及其制備方法與應(yīng)用，[1SF]-氟甲基三苯基膦鹽也稱[1SF]-氟甲基三苯基磷 陽離子（[1SF] -FTPMP)，可有效解決現(xiàn)有心肌灌注顯像劑心肌攝取與非靶器官的比率低的問 題。
[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)方案是：一種[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽，由1SF對膦鹽陽離子進(jìn) 行標(biāo)記，其結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
[0006] 其制備方法包括以下步驟：
[0007] 第一步：將對甲苯磺酸銀0. 8-1.2g，溶解在乙腈8_12mL中，攪拌下逐滴加入二碘 甲烷0. 1-0. 2mL，將上述混合物加熱回流10-14h，冷卻至室溫（18-25°C)，濾去淺黃色固體， 旋去溶劑，殘留物用硅膠柱層析進(jìn)行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對-甲苯磺酰）_甲 燒；
[0008] 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1:2-10混合制的混合劑；
[0009] 第二步：在氮氣流保護(hù)下，0. 5mL5毫居[1SF]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/ L的K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 2-0. 5mL和濃度為33mmol/L的1(20)3溶液0. 2-0. 5mL，在 100-120°C下干燥4-6min，加入乙腈0. 4-0. 6mL，再在100-120°C下干燥4-6min，重復(fù)2-4次 得干燥物，干燥物中依次加入二_(對-甲苯磺酰）甲烷〇. 5-lmg、無水乙腈溶液0. 8-1. 2mL， 然后在110-130°C密封反應(yīng)8-12min，冷卻至室溫（18-25°C)，再通過C-18柱進(jìn)行柱層析， 得初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0010] 第三步：在上述初步純化的[lsF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4-0. 6mL含有 l-3mg三苯基磷的乙腈溶液，在130-140°C下反應(yīng)8-12min，冷卻至室溫（18-25°C)，過濾， 用HPLC半制備柱純化，除去溶劑，用4-6mL無菌生理鹽水溶解，過濾，即得[1SF]-氟甲基三 苯基勝鹽。
[0011] 所述的[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽在制備心肌灌注顯像劑中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明心臟、心肌攝取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能 夠獲得清晰的心臟Micro-PET圖像，成本低，經(jīng)濟(jì)和社會價值顯著，是心肌灌注顯像劑上的 創(chuàng)新。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明的合成路線的示意圖；
[0014]圖 2 為[1SF]-FTPMP和[19F]-FTPMP的HPLC圖。；
[0015]圖 3 為大鼠靜脈注射 18. 5MBq的[1SF]-FTPMP后 10, 30, 60, 90and120min的心臟 冠狀PET成像。
[0016] 圖4SD心梗大鼠經(jīng)尾靜脈注射18. 5MBq[1SF] -FTPMP在30和60min的心臟 Coronal,sagittal,和Transverse靜態(tài)掃描。
【具體實施方式】
[0017] 以下結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】做詳細(xì)說明。
[0018] 實施例1
[0019] 本發(fā)明[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0020] 第一步：將對甲苯磺酸銀lg，溶解在乙腈10mL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷 0. 14mL，將上述混合物加熱回流12h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物用硅 膠柱層析進(jìn)行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對-甲苯磺酰）_甲烷；
[0021] 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1 : 3混合制的混合劑；
[0022] 第二步：在氮氣流保護(hù)下，0. 5mL5毫居（mCi) [1SF]氟化物溶液中加入濃度為 20臟〇1/1的1(2.2.2(氨基聚醚）溶液0.31^和濃度為33臟〇1/1的1( 2〇)3溶液0.31^，在1101： 下干燥5min，加入乙腈0. 5mL，再在110°C下干燥5min，重復(fù)3次得干燥物，干燥物中依次加 入二對-甲苯磺酰）甲燒〇. 7mg、無水乙腈溶液lmL，然后在120°C密封反應(yīng)lOmin，冷卻 至室溫，再通過C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0023]第三步：在上述初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.5mL含有2mg三苯 基磷的乙腈溶液，在135°C下反應(yīng)lOmin，冷卻至室溫，0. 22iim的過濾器過濾，用HPLC半制 備柱純化，除去溶劑，用5mL無菌生理鹽水溶解，0. 22ym的過濾器過濾，即得[1SF]-氟甲基 三苯基膦鹽。
[0024] 實施例2
[0025] 本發(fā)明[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0026] 第一步：將對甲苯磺酸銀0.8g，溶解在乙腈8mL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷 0.lmL，將上述混合物加熱回流10h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物用硅膠 柱層析進(jìn)行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對-甲苯磺酰）_甲烷；
[0027] 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1 : 2混合制的混合劑；
[0028] 第二步：在氮氣流保護(hù)下，0.5mL5毫居[1SF]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/ L的K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0.2mL和濃度為33mmol/L的1(20)3溶液0.2mL，在100°C下干 燥6min，加入乙腈0.4mL，再在KKTC下干燥6min，重復(fù)4次得干燥物，干燥物中依次加入 二-(對-甲苯磺酰）甲燒〇. 5mg、無水乙腈溶液0.8mL，然后在110°C密封反應(yīng)12min，冷卻 至室溫，再通過C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0029] 第三步：在上述初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 4mL含有l(wèi)mg三苯 基磷的乙腈溶液，在130°C下反應(yīng)12min，冷卻至室溫，0. 22iim的過濾器過濾，用HPLC半制 備柱純化，除去溶劑，用4mL無菌生理鹽水溶解，0. 22ym的過濾器過濾，即得[1SF]-氟甲基 三苯基膦鹽。
[0030] 實施例3
[0031] 本發(fā)明[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 第一步：將對甲苯磺酸銀1. 2g，溶解在乙腈12mL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷 0. 2mL，將上述混合物加熱回流14h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物用硅膠 柱層析進(jìn)行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對-甲苯磺酰）_甲烷；
[0033] 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1:5混合制的混合劑；
[0034] 第二步：在氮氣流保護(hù)下，0. 5mL5毫居[1SF]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/ L的K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 5mL和濃度為33mmol/L的1(20)3溶液0. 5mL，在120°C下干 燥4min，加入乙腈0. 6mL，再在120°C下干燥4min，重復(fù)2次得干燥物，干燥物中依次加入 二對-甲苯磺酰）甲燒lmg、無水乙腈溶液1. 2mL，然后在130°C密封反應(yīng)8min，冷卻至 室溫，再通過C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯；
[0035] 第三步：在上述初步純化的[1SF]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 6mL含有3mg三苯 基磷的乙腈溶液，在140°C下反應(yīng)8min，冷卻至室溫，0. 22iim的過濾器過濾，用HPLC半制備 柱純化，除去溶劑，用6mL無菌生理鹽水溶解，0. 22ym的過濾器過濾