4-聯(lián)苯甲醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，特別是涉及一種4-聯(lián)苯甲醇的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-聯(lián)苯甲醇是一種新材料的重要中間體，同時(shí)也是合成醫(yī)藥中間體的重要原料。
[0003] 目前，文獻(xiàn)報(bào)道的4-聯(lián)苯甲醇的合成方法，主要有W下兩種：
[0004] 1)第一種合成方法
[0005] 采用4-聯(lián)苯甲酸為原料，先與甲醇或己醇酸催化成醋，然后，經(jīng)過(guò)測(cè)氨化鋼還原 或高壓催化加氨反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，合成路線如下所示：
[0006]
[0007] 其中，第一種合成方法的具體步驟如下：
[0008] A)、4-聯(lián)苯甲酸與甲醇/己醇攬拌混合，然后，加入少量濃硫酸做催化，加熱回流 一段時(shí)間，經(jīng)冷卻，經(jīng)加堿水中和、濃縮等步驟，得到4-聯(lián)苯甲酸甲醋/4-聯(lián)苯甲酸己醋；
[0009] B1)、4-聯(lián)苯甲酸甲醋/4-聯(lián)苯甲酸己醋的甲醇溶液、與測(cè)氯化鋼/氯化鋒一起加 熱回流還原，經(jīng)過(guò)加稀酸渾滅、濃縮、萃取等步驟，最終得到4-聯(lián)苯甲醇；或者
[0010] B2)、4-聯(lián)苯甲酸甲醋/4-聯(lián)苯甲酸己醋的甲醇溶液，高壓條件下鉛碳加氨，過(guò)濾 濃縮，得到4-聯(lián)苯甲醇。
[0011] 但是在送種合成方法中用到4-聯(lián)苯甲酸、測(cè)氨化鋼或鉛碳催化劑等原料，生產(chǎn)原 料成本過(guò)高，缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
[0012] 2)第二種合成方法
[001引采用4-氯苯甲醇和苯測(cè)酸為原料，在鉛催化劑條件下，進(jìn)行Suzuki-Miyaura反 應(yīng)，后經(jīng)過(guò)甲苯萃取、重結(jié)晶等步驟，一步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，合成路線如下所示：
[0014]
[0015] 第二種合成方法的具體步驟為；4-氯苯甲醇與苯測(cè)酸攬拌混合，然后，加入鉛催 化劑做催化，碳酸鐘為堿，甲苯溶液中加熱回流，經(jīng)冷卻、加水過(guò)濾、萃取、濃縮、重結(jié)晶等步 驟，一步得到4-聯(lián)苯甲醇。
[0016] 然而，在第二種合成方法中，用到4-氯苯甲醇、苯測(cè)酸W及貴重的鉛催化劑等，生 產(chǎn)原料成本也過(guò)高，不適合放大生產(chǎn)。
[0017] 因此，極需研發(fā)一種原材料低廉可得，溶劑環(huán)境友好，并適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工 藝方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種4-聯(lián)苯甲醇的新合成方法。該方法通過(guò)W 聯(lián)苯和多聚甲醒為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)得到4-聯(lián)苯甲醇，具有原料易得、價(jià)格低廉、適 合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0019] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的4-聯(lián)苯甲醇的合成方法（即4-聯(lián)苯甲醇合成改 進(jìn)方法），其合成路徑如下：
[0020]
[002。 本發(fā)明的4-聯(lián)苯甲醇的合成方法，包括步驟：
[0022] (1)將起始原料聯(lián)苯、多聚甲醒、磯酸、濃鹽酸W及催化劑混合后，加熱至100~ 120°C，并在封閉體系中反應(yīng)2~48小時(shí)，冷卻，分層為水層和有機(jī)層；
[002引 似去除步驟（1)的水層，并在有機(jī)層中加水，加熱回流8~48小時(shí)，冷卻，過(guò)濾， 得到粗品；
[0024] 做用有機(jī)溶劑將步驟似得到的粗品進(jìn)行重結(jié)晶，得到4-聯(lián)苯甲醇。
[002引所述步驟（1)中，聯(lián)苯與多聚甲醒的摩爾比為2. 5 ;1~1. 5山聯(lián)苯與濃鹽酸的重 量比為1 ;2~1 ;4,優(yōu)選1 ;3 ;
[0026] 磯酸是質(zhì)量濃度為50~85%的磯酸，優(yōu)選質(zhì)量濃度為85%的磯酸，并且磯酸與濃 鹽酸的重量比為1;2~1;6;
[0027] 濃鹽酸的質(zhì)量濃度優(yōu)選為30% ;
[0028] 催化劑選自氯化亞銅、漠化亞銅或銅，優(yōu)選氯化亞銅；
[0029] 封閉體系中的壓力優(yōu)選為2~10個(gè)大氣壓。
[0030] 步驟（1)中，分層中的水層能重復(fù)利用。
[003。 所述步驟（3)中，有機(jī)溶劑選自甲苯、甲基叔了基離或己酸己醋等。
[0032] 本發(fā)明的方法，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0033] 1)采用一種封閉體系下的反應(yīng)，極大地提高了產(chǎn)品收率；
[0034] 2)采用了加入少量的催化劑氯化亞銅，使得單氯代產(chǎn)物增加，雙氯代產(chǎn)物含量明 顯降低；
[003引如反應(yīng)體系中加入85%磯酸，能有效地促進(jìn)反應(yīng)；
[003引4)步驟（1)中的分層中的酸水層（即氯甲基化的母液）可W重復(fù)套化只需補(bǔ)充 氯化氨的含量適當(dāng)即可（即濃鹽酸的水溶液能重復(fù)利用），送使得對(duì)環(huán)境較為友好；
[0037] 5)采用的原料易得、價(jià)格低廉，合成方法操作簡(jiǎn)便；
[0038] 6)適應(yīng)于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0039] W下涉及的化學(xué)試劑如未特別說(shuō)明，則為商業(yè)化產(chǎn)品。
[0040] W下實(shí)施例中涉及的磯酸的濃度是質(zhì)量濃度，濃鹽酸的質(zhì)量濃度為30%。
[00川另外，HPLC檢測(cè)中的條件如下：
[004引 1)設(shè)備
[0043] 儀器型號(hào)；伍豐公司的LC-100PLUS等度系統(tǒng)色譜儀
[0044] 色譜柱；Ar州sEP-ClS巧ym, 150X4.6mm)
[0045] 填充粒徑；5ym
[0046] 柱長(zhǎng)；150mm
[0047] 內(nèi)徑；4.6mm
[004引。檢測(cè)參數(shù)
[0049] 流迪 Irn!/niin 檢測(cè)波長(zhǎng) 220nm 樣品冷卻溫鷹 過(guò)5'C 流動(dòng)相A 藝睛（色譜級(jí)） 流動(dòng)相B 水（色譜級(jí)） 流動(dòng)相A/B的體積配比 50/50 配樣方法 乙睛溶清 進(jìn)樣體積 10叫 運(yùn)行時(shí)間 40分鐘 出峰時(shí)間 4.40分鐘
[0050] 實(shí)施例1
[0051] 往化的高壓蓋中，加入聯(lián)苯（350g，2. 27mol)、氯化亞銅（1.0g，0.Olmol)、多聚甲 醒巧Og，1.Omol)、85%磯酸（270g)和濃鹽酸（1050g)，封閉反應(yīng)體系，蓋內(nèi)壓力在3個(gè)大氣 壓左右，緩慢加熱攬拌到12(TC，反應(yīng)36小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)，冷卻降溫，降至3(TC，靜置， 去除下層水層，往反應(yīng)蓋加入水（1400g)，開(kāi)始攬拌升溫，加熱到10(TC回流，反應(yīng)24小時(shí)， 然后，冷卻降溫至室溫，過(guò)濾，得到粗品，倍量的甲苯重結(jié)晶，得到白色固體217克，并 經(jīng)常規(guī)的結(jié)構(gòu)確證方法，確證為4-聯(lián)苯甲醇，其HPLC檢測(cè)的純度；98%，收率；52%。
[005引 白色固體（最終產(chǎn)品）的結(jié)構(gòu)核磁確認(rèn)iHNMR; (400MHz，CDCU) 5 ;4. 73(S，2H)， 7. 35 (m,IH)，7. 44 (m, 4H)，7. 59 (d, 4H,J=8. 0)。
[00閲 實(shí)施例2
[0054] 往化的H口瓶中，加入聯(lián)苯（350g，2. 27mol)、氯化亞銅（1.0邑，0.01111〇1)、多聚甲 醒巧Og，1. Omol)、85%磯酸（270g)和濃鹽酸（1050g)，常規(guī)常壓反應(yīng)體系，緩慢加熱攬拌到 12(TC，反應(yīng)36小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)，冷卻降溫，降至3(TC，靜置，去除下層水層，往反應(yīng)蓋 加入水（1400g)，開(kāi)始攬拌升溫，加熱到10(TC回流，反應(yīng)24小時(shí)，然后，冷卻降溫至室溫，過(guò) 濾，得到粗品，倍量的甲苯重結(jié)晶，得到白色固體129克，并經(jīng)常規(guī)的結(jié)構(gòu)確證方法，確 證為4-聯(lián)苯甲醇，其HPLC檢測(cè)的純度：98%，收率；31%。
[005引 白色固體（最終產(chǎn)品）的結(jié)構(gòu)核磁確認(rèn)古NMR; (400MHz，CDCU) 5 ;4. 73(S，2H)， 7. 35 (m,IH)，7. 44 (m, 4H)，7. 59 (d, 4H,J=8. 0)。
[005引 實(shí)施例3
[0057] 往化的H口瓶中，加入聯(lián)苯（350g，2. 27mol)、多聚甲醒巧0邑，1.〇111〇1)、85%磯