一種共軛炔酮的還原?；磻?yīng)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種共輒炔酮的還原?；磻?yīng)方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 共輒酮是有機(jī)化學(xué)中的一類重要物質(zhì)，其可應(yīng)用于許多天然產(chǎn)物的合成之中。由 于其良好的親電屬性，共輒酮及其類似物能夠用于雜環(huán)化合物的制備，如喹啉酮、吡唑、吡 啶等。因此，開發(fā)共輒酮類化合物的新型合成用途具有很好的應(yīng)用前景。
[0003] 近些年來(lái)，采用鎂金屬的選擇性修飾反應(yīng)已經(jīng)收到了廣泛關(guān)注，例如：
[0004] Ikuzo Nishiguchi 等（"Mg-promoted carbon-acylation of aromatic aldehydes and ketones", Tetrahedron Letters, 2002, 43, 635-637)報(bào)道了一種芳香酸或銅的碳?；?化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0006] Hirofumi Maekawa 等（"Facile synthesis of multifunctionalized allenes by magnesium-promoted reductive silylation of aromatic conjugated ynones"，Tetrahedron Letters, 2014, 55, 6208-6211)報(bào)道了一種采用氯化三甲基硅烷與 共輒酮類化合物的選擇性合成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0008] 盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種鎂參與的選擇性催化反應(yīng)方法，但這些方法仍然 不能滿足眾多藥物或材料化合物的合成需求，其主要存在底物應(yīng)用的反應(yīng)類型較少、合成 收率較低等問題。
[0009] 通過前期對(duì)大量文獻(xiàn)資料的研讀和實(shí)驗(yàn)探索，本發(fā)明人旨在提出一種共輒炔酮的 還原酰化反應(yīng)方法，開辟一種新的反應(yīng)類型以擴(kuò)展底物應(yīng)用面，同時(shí)加快反應(yīng)效率、提高物 料利用率，從而為化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域提供更有競(jìng)爭(zhēng)力的合成方法，具有十分廣闊的應(yīng)用前 景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種共輒炔酮的還原?；磻?yīng)方法，所 述方法包括：在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)釜中依次加入溶劑和鎂肩，攪拌下緩慢加入式（I)化合 物和式（II)化合物，冰浴下攪拌混合10-20min，然后加入助劑和添加劑，保持溫度攪拌反 應(yīng)60-120min，反應(yīng)完畢后將混合物倒入體積比為4:1的飽和碳酸氫鈉和乙醚的混合液中 攪拌20-30min，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再經(jīng)過濾、旋蒸、硅膠柱分離 即得式（III)化合物，其反應(yīng)式如下所示：
[0013] 其中，R1選自C ^C6烷基或苯基；
[0014] R2選自 C「C6烷基。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，所述C1-C6烷基的含義是 指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為0〇(：12與Xantphos的混合物，其中CoCl 2 與Xantphos的摩爾比為3:2。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為β -環(huán)糊精與納米碳化硅的混合物， 其中β-環(huán)糊精與納米碳化硅的重量比為2:1 ;所述納米碳化硅的粒徑為80-120目。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑是將1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽 溶解到有機(jī)溶劑中得到的混合物，其中，1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽與有機(jī)溶劑 的質(zhì)量比為1:3。
[0019] 其中，所述有機(jī)溶劑選自DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯、 氯苯、乙醇、乙腈、DMSO(二甲基亞砜）等中的任意一種，最優(yōu)選為N，N-二甲基乙酰胺。
[0020] 其中，所述溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行 合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描 述。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與鎂肩中所含的鎂元素的摩爾比 為 1:1. 5-2,例如可為 1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9 或 1:2。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 4-0. 6,即 所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述助劑的(：〇(：12與Xantphos的總摩爾用量的比為 1:0. 4-0. 6,例如可為 1:0. 4、1:0· 5 或 1:0. 6。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與添加劑的重量比為 1:0. 05-0. 08,例如可為 1:0. 05、1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，后處理過程中的"硅膠柱分離"屬于本領(lǐng)域中的公 知技術(shù)，例如可使用合適粒度的硅膠和合適的洗脫液進(jìn)行分離，這都是常規(guī)技術(shù)，在此不再 --贅述。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，采用的反應(yīng)物料均可通過現(xiàn)有技術(shù)制備得到和/或 購(gòu)買使用。
[0027] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種共輒炔酮的還原酰化反應(yīng)方法，該方法創(chuàng)造性地采 用了復(fù)合助劑和添加劑，并篩選了適宜的溶劑環(huán)境，通過各組分的相互配合而大幅提升了 催化效能，有力地推進(jìn)了反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物高收率、高選擇性地制備，表現(xiàn)出十分優(yōu)異 的市場(chǎng)化潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0029] 實(shí)施例1
[0031] 在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)釜中依次加入適量溶劑和鎂肩，攪拌下緩慢加入上式（I) 化合物和上式（II)化合物，冰浴下攪拌混合lOmin，然后加入助劑和添加劑，保持溫度攪拌 反應(yīng)60min，反應(yīng)完畢后將混合物倒入體積比為4:1的飽和碳酸氫鈉和乙醚的混合液中攪 拌20min，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再經(jīng)過濾、旋蒸、硅膠柱分離即得上 式（ΠΙ)化合物，產(chǎn)率為96. 5%。
[0032] 其中：溶劑是將1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽溶解到N，N-二甲基乙酰胺 中得到的混合物，其中，1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽與N，N-二甲基乙酰胺的質(zhì)量 比為1:3 ;所述助劑為摩爾比3:2的(：〇(：12與Xantphos的混合物；所述添加劑為重量比2:1 的β -環(huán)糊精與納米碳化硅的混合物，納米碳化硅的粒徑為80-120目。
[0033] 所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:2 ;所述式（I)化合物與鎂肩中 所含的鎂元素的摩爾比為1:1.5;所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.4;所述式（I) 化合物與添加劑的重量比為1:0. 05。
[0034] 1H NMR (CDCl3, 4OOMHz) : δ 1. 03 (t, J = 7. 6Hz, 3H) , I. 12 (t, J = 7. 6Hz, 3H), 2. 03 (s, 3H), 2. 22 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 76 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 18-7. 32 (m, 3H) ，7. 36-7. 41 (m, 2H)。
[0035] 實(shí)施例2
[0036]
[0037] 在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)釜中依次加入適量溶劑和鎂肩，攪拌下緩慢加入上式（I) 化合物和上式（II)化合物，冰浴下攪拌混合15min，然后加入助劑和添加劑，保持溫度攪拌 反應(yīng)90min，反應(yīng)完畢后將混合物倒入體積比為4:1的飽和碳酸氫鈉和乙醚的混合液中攪 拌25min，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再經(jīng)過濾、旋蒸、硅膠柱分離即得上 式（III)化合物（其中n-Bu為正丁基），產(chǎn)率為96. 4%。
[0038] 其中：溶劑是將1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽溶解到N，N-二甲基乙酰胺 中得到的混合物，其中，1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽與N，N-二甲基乙酰胺的質(zhì)量 比為1:3 ;所述助劑為摩爾比3:2的(：〇(：12與Xantphos的混合物；所述添加劑為重量比2:1 的β -環(huán)糊精與納米碳化硅的混合物，納米碳化硅的粒徑為80-120目。
[0039] 所述式⑴化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:2. 5;所述式⑴化合物與鎂 肩中所含的鎂元素的摩爾比為1:1. 7 ;所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 5 ;所述式 (I)化合物與添加劑的重量比為1:0. 06。
[0040] 1H NMR (CDCl3, 4 00MHz) : 5〇.74(t,J = 7.4Hz,3H),0.88(t,J = 7. 2Hz, 3H), I. 13 (sext, J = 7. 4Hz, 2H), I. 33-1. 48 (m, 6H), I. 97 (s, 3H), 2. 12 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 63 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 12-7. 16 (m, 1H), 7. 18-7. 23 (m, 2H), 7. 29-7. 32 (m, 2H) 〇
[0041] 實(shí)施例3
[0043] 在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)釜中依次加入適量溶劑和鎂肩，攪拌下緩慢加入上式（I) 化合物和上式（II)化合物，冰浴下攪拌混合20min，然后加入助劑和添加劑，保持溫度攪拌 反應(yīng)120min，反應(yīng)完畢后將混合物倒入體積比為4:1的飽和碳酸氫鈉和乙醚的混合液中攪 拌30min，用乙醚萃取，合并