一種多索茶堿的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種多索茶堿的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多索茶堿（Doxofylline)是一種新型甲基黃嘌呤的衍生物，其化學(xué)名稱為1，3-二 甲基-7-(1,3-二氧環(huán)戊基-2-基）甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2, 6-二酮。多索茶堿 是一種支氣管擴(kuò)張劑，可直接作用于支氣管，松弛支氣管平滑肌，最早由意大利Istituto BiologicoChemioterapicoABC公司研制開(kāi)發(fā)，于1988年在國(guó)外生產(chǎn)上市。臨床上，多索 茶堿用于支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難等疾病的治 療。
[0003] 多索茶堿是新型磷酸二酯酶抑制劑類平喘鎮(zhèn)咳藥物。磷酸二酯酶抑制劑類藥物主 要指茶堿系列藥物，該類藥品在國(guó)內(nèi)有著一定的市場(chǎng)基礎(chǔ)，具有很好的協(xié)同平喘作用，在臨 床中占據(jù)了一定地位。最新研究表明：茶堿類藥物能通過(guò)促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞凋亡，具有減少氣 道嗜酸粒細(xì)胞炎癥而起到平喘作用，被稱之為平喘治本類藥物。隨著對(duì)其系列產(chǎn)品的開(kāi)發(fā) 藥理的深入研究，該藥發(fā)揮著重要的作用，并占據(jù)著一定的市場(chǎng)，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，增 加了許多品種，多索茶堿是茶堿類藥物中的換代產(chǎn)品。目前，國(guó)內(nèi)外合成多索茶堿的方法主 要有三種：
[0004] 1、申請(qǐng)?zhí)枮?01310532936. 4和201210423128.X的發(fā)明專利文獻(xiàn)采用的路線是： 鹵代乙醛縮二甲醇與乙二醇反應(yīng)，得到環(huán)合產(chǎn)物鹵代乙醛縮乙二醇，然后與茶堿縮合，得到 多索茶堿；
[0005] 2、原研廠家ABC公司的專利US4187308采用的路線是：茶堿與氯代甘油反應(yīng)得到 二羥丙基茶堿，然后高碘酸鈉氧化得到茶堿乙醛，最后和乙二醇縮合，得到多索茶堿；
[0006] 3、申請(qǐng)?zhí)枮?7100911. 2的發(fā)明專利文獻(xiàn)采用的路線是：鹵代乙醛縮二甲醇與茶 堿縮合得到7-(2, 2-二甲氧乙基）茶堿，進(jìn)而與乙二醇縮合成環(huán)，得到多索茶堿。
[0007] 雖然，這些合成路線中與乙二醇縮合成環(huán)的順序略有不同，但都用到了基因毒性 較大、容易殘留的對(duì)甲苯磺酸作為縮合成環(huán)催化劑，且采用甲苯作為反應(yīng)溶劑，涉及到苯殘 留。另外，目前文獻(xiàn)期刊和專利報(bào)道的合成路線步驟較長(zhǎng)，收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 因此，有必要探究一種新的合成路徑，簡(jiǎn)化合成路線，在保證產(chǎn)品高收率的情況 下，避免成品中存在毒性殘留。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種多索茶堿的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和易控，且步驟少，成 品收率尚、無(wú)毒性殘留。
[0010] 一種多索茶堿的制備方法，包括：
[0011] (1)在縛酸劑的作用下，茶堿和鹵代乙醛縮二甲醇在極性溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，得 至IJ中間體7-(2,2-二甲氧乙基）茶堿；
[0012] (2)以可溶性硫酸氫鹽為催化劑，中間體7-(2, 2-二甲氧乙基）茶堿與乙二醇在溶 劑中發(fā)生縮合成環(huán)反應(yīng)，得到多索茶堿。
[0013] 本發(fā)明還提供了另一種多索茶堿的制備方法，包括：
[0014] (A)以可溶性硫酸氫鹽為催化劑，鹵代乙醛縮二甲醇與乙二醇在溶劑中發(fā)生縮合 成環(huán)反應(yīng)，得到鹵代乙醛縮乙二醇；
[0015] (B)在縛酸劑的作用下，茶堿和鹵代乙醛縮乙二醇在極性溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，得 到多索茶堿。
[0016] 上述制備方法中，采用可溶性硫酸氫鹽作為催化劑，替代了傳統(tǒng)催化劑對(duì)甲苯磺 酸，采用苯甲醚等作為溶劑，替代了傳統(tǒng)的溶劑甲苯，制備獲得的成品多索茶堿中沒(méi)有有毒 物質(zhì)的殘留，利于產(chǎn)品更好的使用和推廣。
[0017] 上述制備方法的反應(yīng)式如下（該反應(yīng)式僅為舉例說(shuō)明）：
[0019] 作為優(yōu)選，步驟（1)和步驟（B)中，向反應(yīng)液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，提高反應(yīng)的速 率，促進(jìn)底物反應(yīng)完全；更優(yōu)選，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。
[0020] 具體地，所述的縛酸劑為三乙胺、三正丁胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀中 的一種；優(yōu)選，碳酸鉀。
[0021] 具體地，所述的鹵代乙醛縮二甲醇為氯代乙醛縮二甲醇、溴代乙醛縮二甲醇中一 種。
[0022] 作為優(yōu)選，所述的極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡 咯烷酮、二甲基亞砜中的一種；更優(yōu)選，N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 作為優(yōu)選，所述的溶劑為對(duì)苯二甲醚、苯甲醚和乙二醇單甲醚中的至少一種。
[0024] 優(yōu)選地，步驟（1)中，茶堿與鹵代乙醛縮二甲醇的摩爾比為1:1~2 ;茶堿與縛酸 劑的摩爾比為1:1~2 ;茶堿與極性溶劑的質(zhì)量比為1:4~10。
[0025] 優(yōu)選地，步驟（2)中，中間體7_(2, 2-二甲氧乙基）茶堿與乙二醇、催化劑的摩爾 比為1:1~3:0. 1~0.5;中間體7-(2,2-二甲氧乙基）茶堿與溶劑的質(zhì)量比為1:4~10。
[0026] 優(yōu)選地，步驟（A)中，鹵代乙醛縮二甲醇與乙二醇、催化劑的摩爾比為1:1~ 3:0. 1~0. 5 代乙醛縮二甲醇與溶劑的質(zhì)量比為1:4~10。
[0027] 優(yōu)選地，步驟（B)中，茶堿與鹵代乙醛縮乙二醇的摩爾比為1:1~2 ;茶堿與縛酸 劑的摩爾比為1:1~2;茶堿與極性溶劑的質(zhì)量比為1:4~10。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0029] (1)本發(fā)明采用可溶性硫酸氫鹽作為中間體7_(2, 2-二甲氧乙基）茶堿與乙二醇 縮合成環(huán)反應(yīng)中的催化劑，替代了傳統(tǒng)的對(duì)甲苯磺酸（基因毒性疑似物質(zhì)），并采用苯甲醚 (或乙二醇單甲醚）作為溶劑替代了傳統(tǒng)反應(yīng)路線使用的甲苯（苯殘留），在保證產(chǎn)物高得 率的情況下，降低了合成反應(yīng)中溶液的毒性，解決了成品中易存在毒性殘留的難題。
[0030] (2)本發(fā)明制備方法的反應(yīng)條件溫和易控，且反應(yīng)步驟少，成品收率高。
【附圖說(shuō)明】
[0031]圖1為多索茶堿的紅外圖譜，其中A為對(duì)照物，B為實(shí)施例1制得的樣品。
[0032]圖2為多索茶堿的高效液相色譜圖；其中A為對(duì)照物，B為實(shí)施例1制得的樣品。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施 例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 一種多索茶堿的制備方法，包括：
[0036] (1)取20g茶堿，15. 4g無(wú)水碳酸鉀，14. 5g氯代乙醛縮二甲醇，2. 8g四丁基溴化 銨，加到120mL二甲基甲酰胺中，升溫至145°C進(jìn)行反應(yīng)，直至茶堿基本反應(yīng)完，停止反應(yīng)， 降溫，過(guò)濾，濾液減壓蒸干后，經(jīng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %的乙醇重結(jié)晶，得中間體7- (2, 2-二甲氧 乙基）茶堿。中間體7-(2, 2-二甲氧乙基）茶堿的質(zhì)量為21g。
[0037] (2)取20g7-(2,2-二甲氧乙基）茶堿，9. 3g乙二醇，2. 3g硫酸氫鉀加到150ml苯 甲醚中，油浴升溫至115°C，直至原料基本反應(yīng)完，停止加熱，降溫，倒出上清液，將上清液減 壓蒸干，得到多索茶堿粗品；將多索茶堿粗品溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇中，經(jīng)活性炭脫 色，降溫析晶、抽濾、干燥，得到產(chǎn)物多索茶堿。產(chǎn)物多索茶堿的質(zhì)量為13g。
[0038] 從圖1和圖2可以看出，制得的樣品與對(duì)照物的紅外圖譜以及高效液相譜圖基本 相同，可見(jiàn)上述制得的產(chǎn)物確實(shí)為多索茶堿。
[0039] 實(shí)施例2
[0040] 一種多索茶堿的制備方法，包括：
[0041] (1)取200g茶堿，129. 4g無(wú)水碳酸鈉，152.lg氯代乙醛縮二甲醇，15. 9g四丁基 溴化銨，加到800mL二甲基甲酰胺中，升溫至140°C進(jìn)行反應(yīng)，直至茶堿基本反應(yīng)完，停止反 應(yīng)，降溫，過(guò)濾，濾液減壓蒸干后，經(jīng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇重結(jié)晶，得中間體7-(2, 2-二甲 氧乙基）茶堿。中間體7-(2,2_二甲氧乙基）茶堿的質(zhì)量為225g。
[0042] (2)取210g中間體7-(2,2-二甲氧乙基）茶堿，74. 5g乙二醇，33. 5g硫酸氫鉀加 到1100ml苯甲醚中，油浴升溫至130°C，直至原料基本反應(yīng)完，停止加熱，降溫，倒出上清 液，將上清液減壓蒸干，得到多索茶堿粗品；將多索茶堿粗品溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇 中，經(jīng)活性炭脫色，降溫析晶、抽濾、干燥，得到產(chǎn)物多索茶堿。產(chǎn)物多索茶堿的質(zhì)量為135g。
[0043] 實(shí)施例3
[0044] 一種多索茶堿的制備方法，包括：
[0045] (1)取200g茶堿，199.lg無(wú)水碳酸鉀，179. 9g氯代乙醛縮二甲醇，17. 9g四丁基溴 化銨，加到l〇〇〇ml二甲基乙酰胺中，升溫至150°C進(jìn)行反應(yīng)，直至茶堿基本反應(yīng)完，停止反 應(yīng)，降溫，過(guò)濾，濾液減壓蒸干后，經(jīng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇重結(jié)晶，得中間體7-(2, 2-二甲 氧乙基）茶堿。中間體7-(2,2-二甲氧乙基）茶堿的質(zhì)量為210g。
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