9-苯并噻蒽腙-釕(ii)配合物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種9-苯并噻蒽腙-釕（II)配合物及其合成 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，惡性腫瘤是危及人類生命的最主要疾病之一，具有高致死率，約占總疾病的 25%?；瘜W(xué)藥物治療療、放射性物理療法是治療惡性腫瘤的傳統(tǒng)手段之一，而鉑類抗癌藥物 是一類重要的金屬化療藥物，一半以上應(yīng)用在化學(xué)療法中（Berners-Price，S.J.;et al.Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50:804-805.)。然而，順鉑等鉑類藥物具有嚴(yán)重的毒副反應(yīng) (包括腎毒性、胃腸道毒性、骨髓毒性、耳毒性、催吐性及神經(jīng)毒性）、易產(chǎn)生耐藥性、水溶性 小、在體內(nèi)不易代謝等缺點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用受到明顯的限制(Rosenberg，Betal.Nature， 1965,205:698-699.)。為此，促使研究人員進(jìn)一步致力于開(kāi)發(fā)毒副作用更小、藥效更好的非 鉬類金屬抗腫瘤藥物(如I了、金等金屬配合物），帶動(dòng)了無(wú)機(jī)藥物化學(xué)的研究。
[0003]1994年，Alessio等人合成了第一個(gè)進(jìn)入臨床的釕配合物(NAMI-A)，這類釕配合物 體外實(shí)驗(yàn)沒(méi)有顯示出其具有抗腫瘤活性，而對(duì)體內(nèi)的小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移卻有非常明顯的抑制作 用；而且，它在1999年就進(jìn)入I期臨床，2003年下半年已進(jìn)入II期臨床(Alessio，M.G. ;et al .Metal-Based Drugs, 1994,1:41-63.)。隨后，其它的釕配合物，如DW1/2、KP1019、 KP1339、RM175、RAPTA-T和NAMI-A等（它們的結(jié)構(gòu)式分別如下所示）相繼被報(bào)道(1^(1611^1?^-Lakhai，J.M. ;et al.Clin.Cancer Res. ,2004,10:3717-3727·)，并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中 (Chen，Z.-F. ;et al.J.Med.Chem. ,2015,58:4771-4789·)。因此，釕配合物是目前國(guó)際上公 認(rèn)的最具有潛力的抗腫瘤藥物，是繼鉑類配合物之后最具有希望成為活性高、毒性低的金 屬配合物類抗腫瘤藥物之一，也是最有前景的抗癌藥物之一（Farrell，N. ;et al.Coord.Chem.Rev.,2002,232:1-14.)〇
[0004]
[0005] 另一方面，蒽環(huán)類抗癌藥物是一類比較重要的抗癌抗生素。如阿霉素 (Doxorubicin)、依達(dá)比星（Idarubicin)、阿克拉霉素（Aclacinomycin)、米托蒽琨醌 (Mitoxantrone)和比生群(Bisantrene)等，可以抑制DNA或者RNA的和合成，大多屬于周期 非特異性抗癌藥物。這類化合物在臨床化療方面都得到了廣泛的應(yīng)用，同時(shí)在CEF、AC和CAF 等聯(lián)合化療方案中也占了很重要的地位。
[0006] 申請(qǐng)人對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行檢索，尚未發(fā)現(xiàn)有以9-苯并噻蒽腙為配體的釕（II)配合物 及其合成方法和應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的9-苯并噻蒽腙-釕（II)配合物， 以及它的合成方法和應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明涉及下式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]
[0010] 上述式（I)所示化合物的化學(xué)式為C45H31C12N6RuS2，分子量為891 · 05g/mol。
[0011]上述式（I)所示化合物的合成方法為：取9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亞砜） 合釕(II)在極性溶劑中進(jìn)行配位反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物。其合成路線如下：
[0012]
[0013]更為具體的合成方法包括以下步驟：
[0014] 1)取9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亞砜)合釕（II)，溶解于極性溶劑中，得到 混合溶液；
[0015] 2)所得混合溶液于常溫至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行配位反應(yīng)；
[0016] 3)將反應(yīng)后溶液濃過(guò)濾，分離出固體，即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0017] 本發(fā)明所述的合成方法中，9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亞砜)合舒(II)的物 質(zhì)的量之比通常為2:0.8~1.5。
[0018] 本發(fā)明所述的合成方法中，所述的極性溶劑可以是丙酮，也可以是丙酮與選自含1 ~3個(gè)碳原子的低碳醇中的一種或兩種的組合，其中，低碳醇的濃度為50~100v/v% ;在極 性溶劑的組成中，所述丙酮在極性溶劑中所占的比例為大于或等于5v/v%。進(jìn)一步優(yōu)選丙 酮在極性溶劑中所占的比例為10~60v/v%。上述低碳醇具體可以是甲醇、乙醇、正丙醇或 異丙醇。
[0019] 本發(fā)明所述的合成方法中，極性溶劑的用量可根據(jù)需要確定，通常情況下， 2.0mmol的9-苯并噻蒽腙和0.8~1.5mmol二氯?四（二甲基亞砜)合|了（II)用20~65mL的極 性溶劑來(lái)溶解。在具體的溶解步驟中，可將9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亞砜)合釕 (II)分別用極性溶劑溶解(此時(shí)，用來(lái)溶解9-苯并噻蒽腙的極性溶劑最好選用上述限定的 低碳醇中一種或兩種的組合），再混合在一起反應(yīng);也可將L和二氯?四（二甲基亞砜)合釕 (II)混合后再加極性溶劑溶解。
[0020] 本發(fā)明所述的合成方法中，當(dāng)極性溶劑的組成中含有低碳醇時(shí)，為了進(jìn)一步提高 目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率，優(yōu)選選用濃度為80~ΙΟΟν/ν%的低碳醇。
[0021] 本發(fā)明所述的合成方法中，配位反應(yīng)優(yōu)選是在加熱條件下進(jìn)行，更優(yōu)選是在50°C 至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。配位反應(yīng)是否完全可采用薄層層析跟蹤檢測(cè)，當(dāng)配位 反應(yīng)是在50°C至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行回流反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)至完全大約需要6~36h 的時(shí)間；也可根據(jù)需要將反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至36h以上。當(dāng)反應(yīng)在常溫或60°C以下的加熱條件下 進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)至完全需要更長(zhǎng)的時(shí)間。
[0022] 本發(fā)明所述的合成方法中，當(dāng)前序步驟中極性溶劑的加入量較大（如接近配比的 上限)或溶劑對(duì)產(chǎn)物的溶解性較好時(shí)，則反應(yīng)后溶液可能呈澄清狀態(tài)，這是因?yàn)樗纬傻漠a(chǎn) 物沉淀被極性溶劑溶解所致，此時(shí)可將反應(yīng)后溶液減壓蒸餾以除去部分溶劑（除去極性溶 劑加入量的75~90%)，使產(chǎn)物主要以沉淀形式析出，取出析出的沉淀后再進(jìn)行下一步操 作。
[0023]本發(fā)明所述合成方法中涉及的原料9-苯并噻蒽腙可參考現(xiàn)有文獻(xiàn)（Murdock，K.C.;etaHMecLChem. ,1982,25:505-518·)進(jìn)行制備，另一種原料二氯?四（二甲基亞 砜)合釕（II)為順式二氯?四（二甲基亞砜)合釕（II)。
[0024] 本發(fā)明還包括上述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用。
[0025] 本發(fā)明進(jìn)一步包括以上述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分制 備的抗腫瘤藥物。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的9-苯并噻蒽腙-釕（II)配合物以 及它的合成方法，申請(qǐng)人通過(guò)考察該配合物對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株(包括Hep-G2、MGC80-3、 SK-0V-3、BEL-7402和NCI-H460腫瘤細(xì)胞)和一株正常肝細(xì)胞HL-7702的增殖抑制活性，結(jié)果 表明其具有較好的選擇性和顯著的體外抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于 各種抗腫瘤藥物的制備。
【附圖說(shuō)明】
[0027]圖1為本發(fā)明制得的9-苯并噻蒽腙的紅外譜圖；
[0028]圖2為本發(fā)明制得的9-苯并噻蒽腙的晶體結(jié)構(gòu)圖；
[0029]圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制得的最終產(chǎn)物的紅外譜圖；
[0030]圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制得的最終產(chǎn)物的晶體結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述，以更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容，但 本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
[0032]以下各實(shí)施例中所涉及的配體L為9-苯并噻蒽腙的簡(jiǎn)稱，該配體L的合成參照現(xiàn)有 技術(shù)進(jìn)行合成(Murdock,K.C.;etal.J.Med.Chem. ,1982,25:505-518·)，具體如下：
[0033] 取0.3096g(l. 5mmol)9-蒽醛的乙醇溶液30mL，加熱攪拌條件下緩慢加入0.2478g (1.5mmol)2-肼基苯并噻唑的無(wú)水乙醇溶液30mL和0.5mL冰醋酸，再往混合溶液中加入30mL 無(wú)水乙醇，于78°C回流反應(yīng)3h。趁熱過(guò)濾，得到亮黃色粉末狀沉淀物，亮黃色產(chǎn)物用無(wú)水乙 醇洗滌3-5次，真空干燥，得到0.4283g的亮黃色固體產(chǎn)物(產(chǎn)率為80.7% )。合成路線如下：
[0034]
[0035]對(duì)所得的亮黃色固體產(chǎn)物進(jìn)行鑒定：
[0036] (1)紅外光譜，其譜圖如圖1所示。
[0037]IR(KBr):3414,2901,1618,1579,1446,1409,1323,1275,1131,1075,884,733， 720cm-1。
[0038] (2)元素分析結(jié)果，其表1所示。
[0039]表1配體L和實(shí)施例1中配合物1的元素分析結(jié)果
[0040]
[00411 (3)單晶結(jié)構(gòu)，如圖2所示。
[0042]因此，上述所得亮黃色固體產(chǎn)物確定為配體L。
[0043]實(shí)施例1:
[0044] 準(zhǔn)確稱量物質(zhì)的量為2.0mmol的配體L與l.Ommol二氯?四（二甲基亞砜）合釕 (Π)，將配體L溶解于25mL的90v/v%甲醇中，將二氯?四（二甲基亞砜)合舒（II)溶解于5mL的丙酮中，兩種溶液混合，在60°C下反應(yīng)12小時(shí)，濃縮蒸發(fā)除去大部分溶劑(溶劑加入量的 80 % )后，冷卻至室溫靜置，析出墨綠色固體產(chǎn)物(產(chǎn)率90 % )。
[0045]對(duì)所得墨綠色固體產(chǎn)物進(jìn)行鑒定：
[0046] (1)紅外光