一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法【背景技術(shù)】
[0002] 溴芐銨屬m類(lèi)抗心律失常藥物。為抗腎上腺素藥，能提高心室致顫閡，并能直接加 強(qiáng)心肌收縮力，改善房室傳導(dǎo)，適用于各種病因所致的室性心律失常，如頻發(fā)性早搏、陣發(fā) 性室性心動(dòng)過(guò)速、心室撲動(dòng)和顫動(dòng)，尤其對(duì)銻劑所致阿一斯綜合征效果較好。此外，對(duì)由于 器質(zhì)性心臟病、電解質(zhì)紊亂、酸堿失去平衡或由于洋地黃、奎尼丁等藥物中毒所引起的心律 失常，也有一定療效，為抗心律失常的較好藥物。鄰溴甲苯作為溴芐銨藥物中間體，其合成 方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中結(jié)晶硫酸鹽晶體0.lmol，一定量的金屬粉、結(jié)晶溴化鉀0.6- 0.8111〇1，水1100-15001^，濃硫酸18-21111〇1^保持回流狀態(tài)2-2.511，然后加入3-88的亞硫 酸氫鈉，得到溴化亞鹽溶液備用；
[0005] (ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入500-700mL水，鄰甲苯 胺0.6-0.8mol，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 % -90%的濃磷酸溶液2mol，加熱溶液并維持溶液 溫度處于85-90°C狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至5-10°C，滴加亞硫酸氫鈉溶液 0.8-0.9mol于溶液中，維持反應(yīng)溫度處于12-20°C，生成重氮鹽(3);
[0006] (iii)將所得溴化亞鹽溶液加熱到90--95°C，用分液漏斗加入步驟（ii)所得重氮 鹽(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1一1.5cm，加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為20-25min，然后用 水蒸氣蒸餾，直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%-50%的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH 為8-9，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的濃磷酸，鹽溶液洗滌，干燥劑脫水，蒸 餾，收集185-195°C的餾分，得鄰溴甲苯。
[0007] 步驟（i)所述的結(jié)晶硫酸鹽為硫酸錫、硫酸鎳中的任意一種，所述的金屬粉為錫 粉、鎳粉中的任意一種，步驟（i)所述的結(jié)晶硫酸鹽與金屬粉的物質(zhì)的量的比為1:1一1.3; 步驟(iii)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為溴化鈉、溴化鉀的任意一種，干燥劑為無(wú)水硫 酸鎂、活性氧化鋁中的一種。
[0008] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0010]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0012] -種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法
[0013] 實(shí)例 1:
[0014] (i)在反應(yīng)容器中硫酸錫晶體0 ·lmo1，0 ·lmo1的錫粉、結(jié)晶溴化鉀0 · 6mo1，水 1100mL，濃硫酸18m〇L，保持回流狀態(tài)2h，然后加入3g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞錫溶液備 用；
[0015](ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入500mL水，鄰甲苯胺 〇. 6mol，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%的濃磷酸溶液2mol，加熱溶液并維持溶液溫度處于85°C 狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至5°C，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.8mol于溶液中，維持反 應(yīng)溫度處于12°C，生成重氮鹽(3);
[0016] (iii)將所得溴化亞錫溶液加熱到90°C，用分液漏斗加入步驟（ii)所得重氮鹽(3) 溶液，分液漏斗底部伸入液面一下lcm，加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為20min，然后用水蒸氣蒸餾，直 到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為8,分出粗品鄰溴甲 苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的濃磷酸，溴化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水，蒸餾，收集185- 195°C的餾分，得鄰溴甲苯11.63g，收率68%。
[0017] 實(shí)例2:
[0018] (i)在反應(yīng)容器中硫酸鎳晶體0 .lmo1，0.15mo1的鎳粉、結(jié)晶溴化鉀0.7mo1，水 1400mL，濃硫酸20m〇L，保持回流狀態(tài)2.4h，然后加入6g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞鎳溶液備 用；
[0019] (ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入600mL水，鄰甲苯胺 〇. 7mol，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%的濃磷酸溶液2mol，加熱溶液并維持溶液溫度處于88°C 狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至8°C，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.85mol于溶液中，維持反 應(yīng)溫度處于18°C，生成重氮鹽(3);
[0020](iii)將所得溴化亞鎳溶液加熱到92°C，用分液漏斗加入步驟(ii)所得重氮鹽(3) 溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1.3cm，加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為22min，然后用水蒸氣蒸餾， 直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為9,分出粗品鄰溴甲 苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的濃磷酸，溴化鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，蒸餾，收集185- 195°C的餾分，得鄰溴甲苯12.31g，收率72 %。
[0021] 實(shí)例3:
[0022] (i)在反應(yīng)容器中硫酸錫晶體0 ·lmo1，0 · 2mo的鎳粉、結(jié)晶溴化鉀0 · 8mo1，水 1500mL，濃硫酸21m〇L，保持回流狀態(tài)2.5h，然后加入8g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞錫溶液備 用；
[0023] (ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入700mL水，鄰甲苯胺 〇. 8mol，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%的濃磷酸溶液2mol，加熱溶液并維持溶液溫度處于90°C 狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至10°C，滴加亞硫酸氫鈉溶液0.9mol于溶液中，維持反 應(yīng)溫度處于20°C，生成重氮鹽(3);
[0024] (iii)將所得溴化亞錫溶液加熱到95°C，用分液漏斗加入步驟（ii)所得重氮鹽(3) 溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1.5cm，加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為25min，然后用水蒸氣蒸餾， 直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為9,分出粗品鄰溴甲 苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的濃磷酸，溴化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水，蒸餾，收集185- 195°C的餾分，得鄰溴甲苯12.83g，收率75%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在反應(yīng)容器中結(jié)晶硫酸鹽晶體0.lmol，一定量的金屬粉、結(jié)晶溴化鉀0.6-0.8mol， 水1100-1500mL，濃硫酸18-21m〇L，保持回流狀態(tài)2-2.5h，然后加入3-8g的亞硫酸氫鈉， 得到溴化亞鹽溶液備用； (ii) 在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入500-700mL水，鄰甲苯胺 0.6-0.8mol，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 % -90 %的濃磷酸溶液2mol，加熱溶液并維持溶液溫 度處于85-90°C狀態(tài)，持續(xù)30min后，將溶液溫度降低至5--10°C，滴加亞硫酸氫鈉溶液 0.8-0.9mol于溶液中，維持反應(yīng)溫度處于12-20°C，生成重氮鹽(3); (iii) 將所得溴化亞鹽溶液加熱到90-95°C，用分液漏斗加入步驟（ii)所得重氮鹽(3) 溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1一1.5cm，加入過(guò)程持續(xù)時(shí)間為20-25min，然后用水蒸 氣蒸餾，直到無(wú)油狀物蒸餾出，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %-50 %的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為8- 9，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %的濃磷酸，鹽溶液洗滌，干燥劑脫水，蒸餾，收 集185-195°C的餾分，得鄰溴甲苯;其中，步驟(i)所述的結(jié)晶硫酸鹽為硫酸錫、硫酸鎳中的 任意一種，所述的金屬粉為錫粉、鎳粉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的結(jié)晶硫酸鹽與金屬粉的物質(zhì)的量的比為1:1一1.3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法，其特征在于，步驟 (iii)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為溴化鈉、溴化鉀的任意一種，干燥劑為無(wú)水硫酸 鎂、活性氧化鋁中的一種。
【專(zhuān)利摘要】一種溴芐銨藥物中間體鄰溴甲苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應(yīng)容器中結(jié)晶硫酸鹽晶體0.1mol,一定量的金屬粉、結(jié)晶溴化鉀0.6-0.8mol，水1100-1500mL,濃硫酸18-21moL,然后加入3-8g的亞硫酸氫鈉，得到溴化亞鹽溶液備用；(ii)在安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入500-700mL水，鄰甲苯胺0.6-0.8mol,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％-90％的濃磷酸溶液2mol,滴加亞硫酸氫鈉溶液0.8-0.9mol于溶液中，生成重氮鹽(3)；(iii)將所得溴化亞鹽溶液加熱到90-95℃,用分液漏斗加入步驟(ii)所得重氮鹽(3)溶液，然后用水蒸氣蒸餾，餾出液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％-50％的碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH為8-9，分出粗品鄰溴甲苯，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的濃磷酸，鹽溶液洗滌，干燥劑脫水，蒸餾，收集185-195℃的餾分，得鄰溴甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分類(lèi)】C07C17/093, C07C17/35, C07C25/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105461510
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510981787
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日