一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧氮平是一種抗精神病藥，對(duì)多種受體系統(tǒng)具有藥理作用。試驗(yàn)表明，奧氮平對(duì)5-HT、多巴胺D、a_腎上腺素、組胺Η等多種受體有親和力。行為研究表明，奧氮平具有5-HT、多 巴胺和膽堿能拮抗作用，與其受體結(jié)合情況相符。奧氮平的體外和體內(nèi)5-ΗΤ 2受體親和力 大于其與多巴胺D 2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統(tǒng) (Α10)多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對(duì)紋狀體(Α9)的運(yùn)動(dòng)功能通路影響很小。奧氮平在低于產(chǎn) 生僵住反應(yīng)的劑量水平時(shí)能減少條件性回避反應(yīng)。與其它抗精神病藥不同，奧氮平在抗焦 慮測(cè)試中能增加反應(yīng)。對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，奧氮平能顯著改善陰性及陽(yáng)性癥狀。2_(鄰 硝基苯氨基)-3_氰基-5-甲基噻吩作為奧氮平藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物 合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種奧氮平藥物中間體2_(鄰硝基苯氨基)-3_氰基-5-甲 基噻吩的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基胺苯 0 · 42mol，2-氛基-3-氛基-5-甲基嚷吩（3)0 · 43-0 · 45mol，氣化亞銅0 · 72-0 · 75mol，乙臆 500ml，升高溶液溫度至80-85°C，控制攪拌速度130-160rpm，攪拌時(shí)間8-9h，減壓蒸餾， 蒸出部分乙腈，冷卻后倒入氯化鉀溶液中，用環(huán)己烷提取5-7次，有機(jī)層依次用磷酸溶液洗 滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得2-(鄰硝基苯氨 基)-3_氰基-5-甲基噻吩（1);其中，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為63-65kPa，步驟 (i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12-16%，步驟（i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70- 75%，步驟(i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝 酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種。 [0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] -種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3)0.43mol，氯化亞銅0.72mol，乙腈500ml，升高溶液溫度至80 °C，控制攪拌速度130rpm，攪拌時(shí)間8h，63kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻后倒入質(zhì)量分 數(shù)為12%氯化鉀溶液中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%環(huán)己烷提取5次，有機(jī)層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30% 磷酸溶液洗滌，硫酸鈉溶液洗滌，無(wú)水碳酸鉀脫水，蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶， 得2_(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩78.62g，收率72%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3)0.44mol，氯化亞銅0.73mol，乙腈500ml，升高溶液溫度至82 °C，控制攪拌速度150rpm，攪拌時(shí)間8h，64kP減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻后倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為14%氯化鉀溶液中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%環(huán)己烷提取6次，有機(jī)層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%磷 酸溶液洗滌，硝酸鉀溶液洗滌，無(wú)水碳酸鉀脫水，蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得 2_(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩81.9g，收率75%。
[0014]實(shí)例3:
[0015]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3)0.45mol，氯化亞銅0.75mol，乙腈500ml，升高溶液溫度至85 °C，控制攪拌速度160rpm，攪拌時(shí)間9h，65kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻后倒入質(zhì)量分 數(shù)為16%氯化鉀溶液中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%環(huán)己烷提取7次，有機(jī)層依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35% 磷酸溶液洗滌，硫酸鈉溶液洗滌，無(wú)水碳酸鉀脫水，蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶， 得2_(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩88.45g，收率81 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法，其特征 在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基 胺苯0 ·42mol，2-氛基-3-氛基-5-甲基嚷吩（3)0 · 43-0 · 45mol，氣化亞銅0 · 72-0 · 75mol，乙 腈500ml，升高溶液溫度至80-85°C，控制攪拌速度130-160rpm，攪拌時(shí)間8-9h，減壓蒸 餾，蒸出部分乙腈，冷卻后倒入氯化鉀溶液中，用環(huán)己烷提取5-7次，有機(jī)層依次用磷酸溶 液洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得2-(鄰硝基苯 氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩（1);其中，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為63-65kPa，步驟 (i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12-16%，步驟（i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70- 75%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 的合成方法，其特征在于，步驟（i)所述的脫水劑為無(wú)水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一 種。
【專利摘要】一種奧氮平藥物中間體2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入鄰硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43—0.45mol,氯化亞銅0.72—0.75mol,乙腈500ml,升高溶液溫度至80--85℃，控制攪拌速度130—160rpm,攪拌時(shí)間8—9h,減壓蒸餾，蒸出部分乙腈，冷卻后倒入氯化鉀溶液中，用環(huán)己烷提取5—7次，有機(jī)層依次用磷酸溶液洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得2-(鄰硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩；其中，步驟所述的減壓蒸餾所處壓力為63—65kPa,步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12—16％，步驟所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D333/38
【公開號(hào)】CN105503821
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982480
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日