一種依澤麥布中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依澤麥布中間體及其制備方法，屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依澤麥布(Ezetimube)的化學(xué)名稱是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_ 羥丙基]-4(S)_(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 依澤麥布是第一個(gè)也是惟一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑，自1987 年誕生以來第一種全新機(jī)制的降膽固醇藥物，能選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減 少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。
[0005] 關(guān)于依澤麥布的合成方法的報(bào)道目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，但是針對(duì)具體的合成工 藝研究報(bào)道較少，在期刊《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2004,35(4)，251-253)中報(bào)道的依澤麥布合 成圖解中，綜述了目前依澤麥布的合成路線，在期刊《中國(guó)醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理》2012,5， 70-74中則對(duì)目前所報(bào)道的合成路線基礎(chǔ)上的工藝路線進(jìn)行了介紹，雖然目前有較多實(shí)驗(yàn) 室能夠合成出依澤麥布，但是在工藝放大方面，缺乏實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，所設(shè)計(jì)的合成路線大部分需 要經(jīng)過柱層析分析或者所產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)無法滿足原料藥申報(bào)的要求，使得這些合成路線 無法達(dá)到大規(guī)模生產(chǎn)的需求。
[0006] 依澤麥布起始原料(s)-4_苯基-2-噁唑酮的酰化是依澤麥布合成過程中產(chǎn)生手性 誘導(dǎo)的重要步驟。在文獻(xiàn)Eur.J.Org.Chem. 1998,2089-2099報(bào)道了一種惡唑酮類結(jié)構(gòu)化合 物的?；椒ǎ磻?yīng)式如下所示：
[0008] 其反應(yīng)在三乙胺、DMAP的條件下反應(yīng)3天，經(jīng)過柱層析分離，得到60 %的目標(biāo)產(chǎn)物。 該方法反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，副產(chǎn)物多，分離需要柱層析，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 在文獻(xiàn)synthesis. 1992，582-586報(bào)道了另外一種合成方法，反應(yīng)式如下所示：
[0011] 首先通過TMSC1和三乙胺反應(yīng)保護(hù)惡唑酮，然后在1.5當(dāng)量的氯化銅、0.07當(dāng)量的 銅和6當(dāng)量的酰氯在回流反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。根據(jù)文獻(xiàn)，所得產(chǎn)物收率低，銅鹽的引入也給 廢液的處理造成嚴(yán)重的環(huán)境影響。
[0012]在上述文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，我們對(duì)合成目標(biāo)產(chǎn)物的方法進(jìn)行了重大改進(jìn)，我們采用四丁 基氟化銨的氟離子對(duì)TMS的進(jìn)攻，逐漸緩慢釋放出惡唑酮的氮負(fù)離子，進(jìn)而與酰氯反應(yīng)得到 目標(biāo)產(chǎn)物，具體機(jī)理如下：
[0014] 本發(fā)明的合成方法有效避免了之前報(bào)道的合成方法的弊端，產(chǎn)物收率高，可以通 過重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)過Scfinder檢索，（S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基）丙酸乙酯、（S) 3-氧-3-( 2-氧-4-苯基噁唑啉基）丙酸甲酯以及本合成 方法也均未見其他文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)也具備較高的學(xué)術(shù)價(jià)值，可以應(yīng)用于同類化合物的合成 方法學(xué)的拓展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種依澤麥布中間體及其制備工藝，產(chǎn)物收率高，可以通過 重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] 本發(fā)明采用的技術(shù)手段為：
[0017] 依澤麥布中間體，結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0019] R為C1~C6的烷烴基團(tuán)，或者C2~C6的烯烴基團(tuán)，或者芳烴基團(tuán)。
[0020] 所述依澤麥布中間體的合成工藝，包括如下步驟：
[0021 ] 1)將(s)-4_苯基-2-噁唑酮溶解在溶劑中，冷卻至-10~10°C，加入硅烷保護(hù)劑，然 后加入有機(jī)堿，在-10~l〇°C反應(yīng)，用TLC檢測(cè)直至原料點(diǎn)(s)-4_苯基-2-噁唑酮消失；
[0022] 2)在步驟1)得到的有機(jī)相中，加入丙二酸單酯酰氯和季銨鹽氟化物，繼續(xù)在0~40 °C中反應(yīng)直至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用冰水洗滌，分離有機(jī)相，蒸干有機(jī)相得到粗 廣品；
[0023] 3)將步驟2)得到的粗產(chǎn)品在結(jié)晶溶劑中10~40°C之間打漿，得到白色固體粉末， 即依澤麥布中間體。
[0024]步驟 1)中所述(s)_4_苯基_2_噁挫酮（（s)-4-phenyloxazolidin-2_one)、硅烷保 護(hù)劑和有機(jī)堿的摩爾比例為1: (1. 〇5~1.5): (1.1~1.6);硅烷保護(hù)劑為三甲基氯硅烷 (TMSC1 )、叔丁基二甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷等同系物中的一種，優(yōu)選為三甲基氯硅烷； 有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙胺等同系物中的一種，優(yōu)選為三乙胺；溶劑為二氯甲烷、甲 苯、二甲苯、氯仿中的一種，優(yōu)選為二氯甲烷。
[0025] 步驟1)中所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-5~5°C。
[0026] 步驟2)中所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮、丙二酸單酯酰氯和季銨鹽氟化物的摩爾比 例為1:(1.1~2.5) :(0.01~0.05);其中丙二酸單酯酰氯的R基團(tuán)為C1~C6的烷烴基團(tuán)，或 者C2~C6的烯烴基團(tuán)，或者芳烴基團(tuán)，優(yōu)選基團(tuán)為甲基或乙基;其中季銨鹽氟化物為四丁基 氟化銨（TBAF)、四甲基氟化銨、芐基三甲基氟化銨等同系物中的一種，優(yōu)選為四丁基氟化 銨。
[0027] 步驟2)中所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為5~15°C。
[0028] 步驟3)中所述的結(jié)晶溶劑為乙醇、異丙醇等同系物中的一種，優(yōu)選溶劑為異丙醇， 打漿的溫度優(yōu)選為20~25°C。
[0029] 本發(fā)明對(duì)合成目標(biāo)產(chǎn)物依澤麥布的方法進(jìn)行了重大改進(jìn)，我們采用四丁基氟化銨 的氟離子對(duì)TMS的進(jìn)攻，逐漸緩慢釋放出惡唑酮的氮負(fù)離子，進(jìn)而與酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn) 物，反應(yīng)過程使用極少量的氟化銨作為催化劑，后處理時(shí)僅需水洗即可，克服了文獻(xiàn) synthesis. 1992,582-586報(bào)道的方法中用大量的氯化銅作為催化劑，而且銅鹽催化劑后處 理非常困難的缺陷，而且本發(fā)明的制備工藝是不分離第一步的，一步到位的一鍋法，操作簡(jiǎn) 單，具體機(jī)理如下：
[0031 ] 具體來說，以將(s)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶劑中，冷卻至-10~10°C，加入三烷 基氯硅烷如TMSC1，然后加入有機(jī)堿，在-10~10°C反應(yīng)，用TLC檢測(cè)直至原料點(diǎn)（s )-4-苯基-2-噁唑酮消失，生成中間體E2;然后在該E2的反應(yīng)液中加入丙二酸單酯酰氯和催化量的季 銨鹽氟化物如TBAF，繼續(xù)在0~40°C中反應(yīng)直至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用冰水洗滌， 分離有機(jī)相，蒸干有機(jī)相得到粗產(chǎn)品。所得到的粗產(chǎn)品在結(jié)晶溶劑醇類中打漿，得到白色固 體粉末，即依澤麥布中間體E3。
[0032]具體反應(yīng)方程式如下所示：
[0034]中間體E3和N-(4_氟苯基)-4_芐氧基苯亞甲胺在四氯化鈦催化下縮合得到中間體 E4，中間體E4在BSA和FBAF催化下關(guān)環(huán)生產(chǎn)β內(nèi)酰胺中間體E5，中間體E5再由DIBALH還原成 醛中間體Ε6,合成路線如下：
[0036] 中間體E3和N-(4_氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺溶解在溶劑中，冷卻至-35~-10°C， 滴加四氯化鈦催化，縮合反應(yīng)得到中間體E4;其中：中間體E3、N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞 甲胺和四氯化鈦的摩爾比例為1:(1.1~1.5) :(1.2~1.7);所述溶劑為二氯甲烷、甲苯、二 甲苯、氯仿中的一種;反應(yīng)溫度為-35~-10°C，優(yōu)選溫度范圍為-25~-20°C。
[0037] 中間體E4溶解在溶劑中，加入BSA，在40~90°C下加熱3-5小時(shí)，然后加入季銨鹽氟 化物催化，繼續(xù)在下40~90°C下加熱3-5小時(shí)關(guān)環(huán)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離得到β內(nèi)酰胺中間體 Ε5;其中：中間體E4、BSA和季銨鹽氟化物的摩爾比例為1:(1.5~10.0) :(0.01~0.1);所述 溶劑為二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一種;反應(yīng)溫度為40~90°C，優(yōu)選溫度范圍為45~ 55。。。
[0038] 中間體E5溶解在溶劑中，冷卻至-70~-30°C下，加入DIBALH還原，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng) 分離得到醛中間體E6;其中：中間體E5、DIBALH的摩爾比例為1: (1.1~2.0);所述溶劑為二 氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氫呋喃中的一種;反應(yīng)溫度為-70~_30°C，優(yōu)選溫度范圍為-50 ~-40°C〇
[0039] 中間體E6是文獻(xiàn)(Ref: J.Org.Chem. 1999,64,3714)已經(jīng)報(bào)道的合成依澤麥布的重 要中間體，中間體E6與苯乙酮同系物縮合得到中間體E7，中間體E7經(jīng)過三苯基氯化釕的氫 化還原得到中間體E8，中間體E8再經(jīng)過CBS不對(duì)稱還原得到中間體E9，中間體E9再脫芐基得 到依澤麥布，合成路線如下式所示。
[0041]有益效果:本工藝路線采用使用溶劑種類少，具有安全環(huán)保的特點(diǎn)，并且大大節(jié)省 生產(chǎn)周期，生產(chǎn)成本低廉，總收率高，生產(chǎn)單元操作簡(jiǎn)單，總收率超過90 %，整個(gè)工藝適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0042] 圖1 E3質(zhì)譜圖；
[0043] 圖2 E3氫譜圖；
[0044] 圖3 E3碳譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0045] (s)-4_苯基-2-噁唑啉-2-酮來自江蘇森萱醫(yī)藥化工有限公司，TMSC1來自阿拉丁 試劑公司，無水四丁基氟化銨來自阿拉丁試劑公司。
[0046]實(shí)施例1化合物(S) 3-氧-3- (2-氧-4-苯