一種合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及泊沙康唑中間體的制備方法，具體為一種合成2-[2-(2,4-二氟苯基） 烯丙基]-1，3_丙二酸二乙酯的方法。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑(化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]-1，2,4_三唑-3-酮，英文名:Posaconazole)，結構式如下式所示：
[0003]
[0004]由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國Π )Α批準上市，是一種高親脂性廣譜三 唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛），口服混懸劑，主要用于預防十三歲及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對氟康唑和伏立康唑耐藥的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中間體，其 結構式如下式所示：
[0006]
[0007]歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：
[0008]
[0009]該方法要用到價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，導致1-(1-氯甲基乙烯基)_ 2,4_二氟苯生產成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應。該反應需要無水無氧條件，難 于操作，不易實現(xiàn)工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0010]本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術的不足，提供一種不使用價格昂貴的三甲基氯甲基硅 烷、制備成本低，不采用格氏反應、無需無水無氧條件、易于操作、易實現(xiàn)工業(yè)化生產，且后 處理簡單，操作簡便的合成2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法。
[0011] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案為:一種合成2-[2-(2,4_二氟苯 基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，該合成方法的步驟包括：
[0012] (1)將1，2，3-三氯丙烷逐滴滴加到5~-5°C的1，3-二氟苯中，反應混合物攪拌20-40min后分批加入三氯化鋁，加入后即有氣體放出；加完后在5~-5 °C下反應0.5-1.5小時， 然后升溫到20-45Γ繼續(xù)反應1.5-8小時；反應完畢后在5~-5°C下將混合物加入到鹽酸溶 液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHC0 3溶液、 水、飽和食鹽水分別洗滌一次;獲得的有機層用無水Na2S04干燥后過濾，旋轉蒸發(fā)除掉二氯 甲燒后得油狀廣物1，3-二氯_2_( 2，4-二氣苯基)丙烷；
[0013] (2)將步驟（1)方法制備的1，3_二氯-2-(2,4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化 鈉加入到醇類化合物中，加熱回流3.5-6小時;反應完畢后減壓蒸餾除掉醇類化合物，所得 除掉醇類化合物的混合物中加入冰水，5~-5 °C下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃 取，合并有機層，然后用無水Na2S04干燥后過濾，旋轉蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油狀產物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯；
[0014] (3)將步驟(2)制備的1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯取溶解于DMS0中，然后加 入丙二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35Γ下攪拌反應4-10小時;然后加入水，并將所得混合 物攪拌0.5-1.5小時，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30 °C進行首次萃取;萃取后分離的 水層用萃取劑、在25-30°C進行第二次萃取;合并兩次萃取的有機層（即萃取劑所在層），然 后用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機層的溶劑減壓蒸餾得到油狀目標 產物2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
[0015] 本發(fā)明所述2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式 所示：
[0016]
[0017] 本發(fā)明步驟（1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化鋁的摩爾比為1~1.2: 1:1 ~1.2,優(yōu)選為 1:1:1。
[0018] 本發(fā)明步驟（1)中三氯化鋁分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應混合物過于 粘稠，難以攪拌等問題的出現(xiàn)。
[0019] 本發(fā)明步驟（1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷計，1，2,3_三氯丙烷在鹽酸溶液中的濃度為0.05-0.2mol/100ml(即使用0.05-0.2mol的1，2,3_三氯丙烷，對應使用2mol/l濃度的鹽酸溶液100ml);優(yōu)選為O.lmol/lOOml。
[0020] 本發(fā)明步驟（1)中每次萃取的二氯甲烷與鹽酸溶液的體積比為1:1，比如，如果采 用了 2mo 1/1濃度的鹽酸溶液200ml，則每次萃取使用的二氯甲燒為200ml。
[0021] 本發(fā)明步驟(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉的摩 爾比為1:1-2,優(yōu)選為1:1. 1。
[0022] 本發(fā)明步驟(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基)丙烷與醇類化合物的使用比例為 0 · 15-0 · 25mo 1:150ml;優(yōu)選為0 · 20mo 1:150ml。
[0023] 本發(fā)明步驟(2)中1，3_二氯-2-(2,4_二氟苯基）丙烷與冰水的使用比例為0.15_ 0 · 25mol: 150ml;優(yōu)選為0 · 20mol: 150ml。
[0024]本發(fā)明步驟(2)中鹽酸濃度為5mol/l。
[0025] 本發(fā)明步驟(2)中的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與二氯甲烷的使用比例為 0 · 15-0 · 25mol: 450ml;優(yōu)選為0 · 20mol: 450ml。
[0026] 本發(fā)明步驟(2)的醇類化合物為叔丁醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
[0027]本發(fā)明步驟(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯與丙二酸二乙酯的摩爾比為 1:1-4;優(yōu)選為 1:3。
[0028] 本發(fā)明步驟（3)中1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯與DMS0用量比為40-75g: 100ml;丙二酸二乙酯與NaOH的用量比為15:2。
[0029]本發(fā)明步驟(3)中在25-30 °C下攪拌反應4-6小時;然后加入水，此時的水的添加量 與DMS0體積比為2-6:1，優(yōu)選為:3:1。
[0030]本發(fā)明步驟(3)中氫氧化物可以是氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰等中的一種。 [0031] 本發(fā)明步驟(3)中萃取劑可以是二氯甲烷、石油醚(60-90°C，其中60-90°C指的是 石油醚的規(guī)格）、三氯甲烷、正己烷或環(huán)己烷等中的一種。
[0032]本發(fā)明步驟(3)首次萃取的萃取劑、第二次萃取的萃取劑和DMS0體積比為2:1:1。 [0033]本發(fā)明步驟（3)的氫氧化鈉水溶液濃度為5% (重量/體積）；氫氧化鈉水溶液和 DMS0體積比為1-3:1。
[0034]本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果：
[0035] 1.本發(fā)明首次采用將1，2，3-三氯丙烷與1，3-二氟苯作為原料，分兩步制備出合成 泊沙康唑的中間體一一1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯;制備過程既不采用價格昂貴的 三甲基氯甲基硅烷類物質，從而成分降低了生產成本;而且制備工藝更為溫和、易于操作， 沒有傳統(tǒng)工藝格氏反應需要的無水無氧條件，更加易于操作，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產。
[0036] 2.本發(fā)明制備的產物，后處理簡單，僅僅需要洗滌、干燥、減壓蒸餾，即可獲得最終 產物，收率高。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過實施例進一步詳細描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實施例。
[0038] 實施例1
[0039] 1、將1，2，3-三氯丙烷（29 · 40g，0 · 20mol)逐滴滴加到0°C 的 1，3-二氟苯（22 · 82g， 0.20mol)中，反應混合物繼續(xù)攪拌30min后分5批共加入三氯化鋁（26.66g，0.20mol)，加入 后即有氣體放出。加完后〇°C下反應1小時，然后室溫下（20-35攝氏度)繼續(xù)反應6小時。反應 完畢后在0°C下將混合物小心加入到200ml濃度為2mol/l的鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯 甲燒萃取三次，每次200ml，合并二氯甲燒層，用飽和NaHC0 3溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌 一次。有機層用無水Na2S04干燥后過濾，旋轉蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油狀產物1，3_二氯-2-( 2,4_ 二氟苯基）丙烷38.26g(0.17mol)，產率 85%。
[0040] 2、將1，3-二氯-2-(2,4-二氟苯基）丙烷45.018(0.20!11〇1)氫氧化鉀12.34 8 (0.22mol