制備煙酰胺核苷和其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及制備煙酰胺核苷和其衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 煙酰胺核苷和其衍生物，包括煙酸核苷(nicotinate riboside)、煙酰胺單核苷酸 和煙酸單核苷酸(nicotinate mononucleotide)，是煙酰胺腺噪呤二核苷酸(NAD+)的代謝 物。煙酰胺核苷、煙酸核苷、煙酰胺單核苷酸和煙酸單核苷酸的沒有抗衡離子的端基異構(gòu) 體形式顯示在圖1中。作為NAD+前體，煙酰胺核苷已經(jīng)在小鼠中顯示增強(qiáng)氧化代謝和避免高 脂肪膳食誘導(dǎo)的肥胖，這使得對(duì)煙酰胺核苷和其衍生物產(chǎn)生顯著的興趣。因?yàn)闊燉０泛塑?是天然存在的化合物，煙酰胺核苷和其衍生物具有作為天然、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物的巨大潛能，這可 提供健康益處而不引起副作用。煙酰胺核苷和其衍生物作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物或其他的商業(yè)開發(fā) 的限制是制備煙酰胺核苷和其衍生物的已知的合成方案具有缺點(diǎn)，使得它們不適于大規(guī)模 商業(yè)或工業(yè)使用。
[0003] W0 2007/061798描述了制備煙酰胺核苷和其衍生物的方法。但是，公開的方法具 有許多缺點(diǎn)。例如，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽(TMSOTf)用作公開的方法中的催化劑，并 且導(dǎo)致所制備的化合物不可避免地以他們的三氟甲磺酸(_〇Tf)鹽的形式。煙酰胺核苷或其 衍生物的三氟甲磺酸鹽形式不適于用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物，因?yàn)槠湎嚓P(guān)的毒性。因此，由公開的方 法產(chǎn)生的化合物在它們被制備時(shí)不適于使用，并且需要另外的步驟以利用例如公開的反相 液相色譜法，將三氟甲磺酸根陰離子替換為藥學(xué)上可接受的并且因而適于商業(yè)化的陰離 子。另外，煙酰胺核苷是化學(xué)上不穩(wěn)定的，尤其在公開的方法中使用的色譜條件下。因此提 出使用的色譜條件可產(chǎn)生具有小于最佳純度的批次，并且在這些批次中，就產(chǎn)生的副產(chǎn)物 方面而言產(chǎn)生很大的易變性。另一缺點(diǎn)是必須小心控制反應(yīng)溫度，以使合成煙酰胺核苷的 最終階段中的分解最小化，但是公開的方法是放熱的并且所以容易受到微環(huán)境熱起伏影 響，尤其在大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)置的情況下。
[0004] 丁&11；[11101'；[等（3.丁&11；[11101'；[，1'.011七&和]\1.1(;[1'；[11&七&，13;[0€^&11；[0&]\16(1;[(3；[11&1 Chemistry Letters，2002，12，1135-1137)和Franchetti等（P)Franchetti，M.Pasqualini， R.Petrelli，M.Ricciutelli，P.Vita和L.Cappellacci，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004,14,4655-4658)也描述了制備煙酰胺核苷的方法。但是，這些方法也具有由 于使用TMSOTf作為催化劑不可避免地制備三氟甲磺酸鹽的缺點(diǎn)。
[0005] 總之，公開的方法具有的缺點(diǎn)目前阻礙了使方法用于商業(yè)或工業(yè)應(yīng)用的規(guī)模化， 并且所以大大限制了該方法和所得化合物的商業(yè)機(jī)會(huì)。
[0006] 所以，本發(fā)明的目的是避免或減少現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明的目的也是提供制備煙酰胺核苷和其衍生物的新的、有用的和有效的方 法。
[0008] 本發(fā)明的目的也提供制備煙酰胺核苷和其衍生物的方法，由此該方法可用于將選 擇的抗衡離子引入制備的化合物，從而產(chǎn)生適于用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物或其他的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009 ]根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(I)化合物的方法，
[001
[0011] 其中，
[0012] n是 〇或 1;
[0013] m是 〇或 1;
[0014] Y是 0或 S;
[0015] h選自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔 基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯氨基或仲氨基，和取代的或未取代的疊氮 基；
[0016] R2-R5,可以相同或不同，每個(gè)獨(dú)立地選自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取 代的烯基、取代的或未取代的炔基，和取代的或未取代的芳基;和
[0017] X-是陰離子，其是選自下述的陰離子:取代的或未取代的羧酸、鹵化物、取代的或 未取代的磺酸鹽、取代的或未取代的磷酸鹽、取代的或未取代的硫酸鹽、取代的或未取代的 碳酸鹽，和取代的或未取代的氨基甲酸鹽，
[0018] 所述方法包括在存在水溶液和含碳的催化劑的情況下，式（II)的化合物與式Z+X^ 的化合物反應(yīng)，以形成式(I)的化合物，
[0019]
[0020] 其中所述式（II)中，11、111、￥和1?1-1?5是如上定義的；
[0021]其中所述式Z+X^中，是如上定義的，和其中Z+是含N的陽(yáng)離子。
[0022]任選地，Z+選自取代的或未取代的銨、取代的或未取代的吡啶鑰、取代的或未取代 的吡咯烷鑰、取代的或未取代的咪唑鑰鹽和取代的或未取代的三唑鑰(triazolium)。
[0023] 任選地，Z+是式N+HRV1!?111的取代的或未取代的銨，其中，R1、!? 11和R111，可以相同或 不同，每個(gè)獨(dú)立地選自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代 的炔基，和取代的或未取代的芳基。
[0024] 任選地，Z+是式NH4+的未取代的銨。
[0025] 任選地，X_是取代的或未取代的羧酸的陰離子，其選自取代的或未取代的單羧酸 的陰離子和取代的或未取代的二羧酸的陰離子。
[0026] 任選地，X-是取代的單羧酸的陰離子，進(jìn)一步任選地是取代的丙酸的陰離子或取 代的乙酸的陰離子。任選地，是取代的丙酸的陰離子，進(jìn)一步任選地是羥基丙酸的陰離 子，仍進(jìn)一步任選地是為乳酸的2-羥基丙酸的陰離子，乳酸的陰離子，是乳酸根。任選地，X-是取代的乙酸的陰離子，是取代的乙酸根，進(jìn)一步任選地選自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三 氟乙酸根的三鹵乙酸根。仍進(jìn)一步任選地，三鹵乙酸根是三氟乙酸根。
[0027] 任選地，X-是選自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的未取代的單羧酸的陰離子，分別是甲 酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
[0028] 任選地，Χ_是取代的或未取代的氨基-單羧酸的陰離子或取代的或未取代的氨基-二羧酸的陰離子。進(jìn)一步任選地，是任選地選自谷氨酸和天冬氨酸的氨基-二羧酸的陰離 子，分別是谷氨酸根和天冬氨酸根。
[0029] 任選地，X-是抗壞血酸的陰離子，是抗壞血酸根。
[0030] 任選地，X-是鹵根，其選自氯根、溴根、氟根和碘根，進(jìn)一步任選地是氯根或溴根。 [0031 ]任選地，是取代的或未取代的磺酸根。進(jìn)一步任選地，是三鹵甲磺酸根，其選自 三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根和三氯甲磺酸根。仍進(jìn)一步任選地，三齒甲磺酸根是三氟甲磺 酸根。
[0032]任選地，X-是取代的或未取代的碳酸根，進(jìn)一步任選地碳酸氫根。
[0033]任選地，Χ1&自氯根、乙酸根、甲酸根、三氟乙酸根、抗壞血酸根、天冬氨酸根、谷氨 酸根和乳酸根。進(jìn)一步任選地，χ+選自氯根、乙酸根、甲酸根和三氟乙酸根。
[0034] 任選地，式Ζ+Χ-的化合物選自氯化銨、乙酸銨、甲酸銨、三氟乙酸銨、抗壞血酸銨、天 冬氨酸銨、谷氨酸銨和乳酸銨。進(jìn)一步任選地，式z+xl勺化合物選自氯化銨、乙酸銨、甲酸銨 和三氟乙酸銨。
[0035] 任選地，式（II)的化合物和含碳的催化劑以約10:1至約1:10、任選地約5:1至約1: 5、進(jìn)一步任選地約4:1至約1:4、仍進(jìn)一步任選地約1:1或1:2或1:3或1:4的各個(gè)摩爾比存 在。
[0036] 適當(dāng)?shù)暮嫉拇呋瘎┌ǖ幌抻诨钚蕴?activated charcoal)或石墨。
[0037]如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"活性炭"旨在意思是加工為高度多孔從而增加材料的表面積 的含碳材料。術(shù)語(yǔ)"活性炭（activated charcoal)"旨在是術(shù)語(yǔ)"活性炭（activated carbon)"的同義詞?；钚蕴靠梢允欠勰┖?或纖維和/或顆粒和/或小球的形式。任選地，活 性炭可用作金屬的載體。適當(dāng)?shù)慕饘侔ǖ幌抻谶^渡金屬。適當(dāng)?shù)倪^渡金屬包括但不限 于鉑族金屬，任選地選自釕、銠、鈀、鋨、銥和鉑，或其組合。
[0038] 任選地，水溶液基本上由水組成。
[0039 ]任選地，水溶液除了水以外包括有機(jī)溶劑。
[0040]適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括但不限于取代的或未取代的醚、取代的或未取代的酯、取代 的或未取代的酮、取代的或未取代的脂族烴或芳族烴，和其組合。
[0041 ] 任選地，當(dāng)存在有機(jī)溶劑時(shí)，該有機(jī)溶劑包括選自下述的醚:二乙醚、甲基叔丁醚、 乙基叔丁醚、二叔丁醚、二異丙醚、二甲氧基甲烷、四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃和四氫吡喃或 其組合。
[0042]任選地，當(dāng)存在有機(jī)溶劑時(shí)，該有機(jī)溶劑包括選自下述的酯：乙酸甲酯、乙酸乙酯、 異丙基乙酸酯、正丙基乙酸酯、異丁基乙酸酯和正丁基乙酸酯或其組合。
[0043] 任選地，當(dāng)存在有機(jī)溶劑時(shí)，該有機(jī)溶劑包括選自下述的酮：甲基·異丁基酮和甲 基?異丙基酮，或其組合。
[0044] 任選地，當(dāng)存在有機(jī)溶劑時(shí)，該有機(jī)溶劑包括選自下述的未取代的脂族烴溶劑:戊 烷、己烷、環(huán)己烷和庚烷，或其組合。
[0045] 任選地，當(dāng)存在有機(jī)溶劑時(shí)，該有機(jī)溶劑包括取代的脂族烴溶劑，任選地鹵化的脂 族烴溶劑，進(jìn)一步任選地氯化的脂族烴溶劑，其選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_氯 乙烷、1，1，1_三氯乙烷和三氯乙烯，或其組合。
[0046] 任選地，當(dāng)存在有機(jī)溶劑時(shí)，該有機(jī)溶劑包括選自下述的芳族烴溶劑:苯、甲苯、乙 苯和二甲苯，或其組合。
[0047] 任選地，水溶液包括以按體積計(jì)約1:5至約5:1、任選地約1:3至約3:1、進(jìn)一步任選 地約1:2至約2:1、仍進(jìn)一步任選地約1:1的各個(gè)比例的水和有機(jī)溶劑。
[0048] 任選地，反應(yīng)在約6至約8、任選地約6.5至約7.5的pH范圍進(jìn)行。
[0049] 任選地，反應(yīng)在如下溫度進(jìn)行：約10°C至約40°C，任選地約15°C至約35°C，進(jìn)一步 任選地約15°C至約30 °C，仍進(jìn)一步任選地約15°C至約20°C，甚至進(jìn)一步任選地約20 °C至約 25 °C，甚至進(jìn)一步任選地在約20 °C或21°C或22 °C或23 °C或24°C或25 °C的溫度。
[0050] 任選地，反應(yīng)以如下的時(shí)間段進(jìn)行:約1分鐘至約180分鐘，任選地約2分鐘至約120 分鐘，進(jìn)一步任選地約5分鐘至約120分鐘，仍進(jìn)一步任選地約10分鐘至約120分鐘，甚至進(jìn) 一步任選地約20分鐘至約120分鐘，甚至進(jìn)一步任選地約30分鐘至約120分鐘，仍進(jìn)一步任 選地約60分鐘至約120分鐘，甚至進(jìn)一步任選地約60分鐘至約90分鐘，仍進(jìn)一步任選地約60 分鐘或70分鐘或80分鐘。
[0051] 任選地，方法進(jìn)一步包括過濾步驟，以從制備的式（I)的化合物去除含碳的催化 劑。用于過濾步驟的適當(dāng)?shù)倪^濾方式包括但不限于注射器過濾器和/或紙濾器，和/或能夠 用作過濾器的任何惰性、不溶解的物質(zhì)，例如氧化鋁和/或二氧化硅和/或硅藻土。將認(rèn)識(shí) 到，可使用任何其他適當(dāng)?shù)倪^濾方式。
[0052] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"取代的"旨在意思是任何一個(gè)或多個(gè)氫原子被任何適當(dāng)?shù)娜?代基替換，前提是不超過正?；蟽r(jià)并且替換產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。適當(dāng)?shù)娜〈ǖ?限于烷基、烷基芳基、芳基、異芳基、鹵基(halide)、羥基、羧酸根、羰基(包括烷基羰基和芳 幾基）、憐酸根、氣基(包括烷基氣基，^烷基氣基、羥基氣基、^羥基氣基、烷基羥基氣基、芳 基氣基、^芳基氣基和烷基芳基氣基）、硫羥基(包括烷基硫羥基、芳基硫羥基和硫代駿酸 酯）、硫酸根、硝基、氰基和疊氮基。
[0053] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"烷基"旨在意思是取代的或未取代的、飽和的或不飽和的，任 選地飽和的、直鏈、支鏈或環(huán)狀脂族烴，具有1至12個(gè)碳原子，任選地1至10個(gè)碳原子，進(jìn)一步 任選地1至8個(gè)碳原子，仍進(jìn)一步任選地1至6個(gè)碳原子，甚至仍進(jìn)一步任選地1或2或3或4或5 個(gè)碳原子。適當(dāng)?shù)耐榛ǖ幌抻诩谆⒁一?、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基?正戊基、異戊基、正己基、異己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。任選地，當(dāng)Y是0時(shí)，η是 1，和m是1，乙基是優(yōu)選的。
[0054] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"烯基"旨在意思是取代的或未取代的、直鏈、支鏈或環(huán)狀脂族 烴，具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，并且具有2至12個(gè)碳原子，任選地2至10個(gè)碳原子，進(jìn)一步任選 地2至8個(gè)碳原子，仍進(jìn)一步任選地2至6個(gè)碳原子，甚至仍進(jìn)一步任選地2或3或4或5個(gè)碳原 子。適當(dāng)?shù)南┗鶊F(tuán)包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
[0055] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"炔基"旨在意思是取代的或未取代的、直鏈、支鏈或環(huán)狀脂族 烴，具有至少一個(gè)碳-碳三鍵，和具有2至