神經刺激性哌嗪的合成的制作方法
【專利說明】
[00011 本申請是申請?zhí)?01080046515.5,申請日為2010年8月24日，名為"神經刺激性哌 嗪的合成"的發(fā)明專利申請的分案申請。母案的全部內容在此通過引用全文納入本文用于 所有目的。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年8月24日提交的美國臨時專利申請61/236,477的優(yōu)先權。該申 請的內容通過引用納入本文。
技術領域
[0004] 本發(fā)明涉及可用作神經發(fā)生劑的化合物及其鹽的合成方法。更具體地，本發(fā)明涉 及偶聯(lián)有芐基和煙酸部分的雙取代哌嗪類的制備方法。
【背景技術】
[0005] 通過引用納入本文的美國專利7,560,553描述了作為神經發(fā)生劑的多種化合物， 包括本文描述其合成的一類化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明所述方法制備的化合物可用于治療 能得益于用人海馬多能干細胞/祖細胞以及神經元祖細胞的增殖/分化促進神經發(fā)生的多 種疾病。此類疾病包括:阿爾茨海默氏病、輕度認知障礙、癡呆、卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損 傷、精神分裂癥等。本發(fā)明提供的合成方法避免了管控物質(如芐基哌嗪)的使用。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明方法使用哌嗪和取代煙酸作為起始原料，所用哌嗪的環(huán)氮中其一被保護或 者通過僅在一個環(huán)氮上進行選擇性反應，并且最終提供在環(huán)氮中其一上包含芐基取代的雙 取代哌嗪。所述合成還可包括將此雙取代哌嗪轉化成合適的鹽。因此，本發(fā)明的一個方面涉 及式（1)化合物的合成方法：
[0007]
[0008] 式中
[0009] R1是烷基；
[0010] R2是Η或者烷基；
[0011] R3和R4各自獨立地是烷基、烯基、鹵素、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、NR2、 SR、或0R，其中R是烷基或芳基；
[0012] n為〇、1 或2;
[0013] m為〇、1、2或3;
[0014]該方法包括使式(2)化合物
[0015] 與下式化合物
[0016] 反應，式(2)中R3、R4、m和η如式（1)中所限定且L是離去基團，另一式中R 1和R2如式 (1)中所限定。
[0017] 可通過使式(3)化合物 [0018]與下式化合物
[0019]
[0020] 或者下式化合物
[0021]反應形成亞胺，然后還原所述亞胺獲得式(2)的化合物，式(3)中R3和η如式（1)中 所限定且L是離去基團，其它式中R4和m如式(1)所限定且1/是離去基團。
[0022]相應地，可通過使式(4)的化合物
[0023] 與下式化合救
[0024] 反應，然后除去保護基或者利用禾經保護的哌嗪選擇性地偶聯(lián)一個氮來獲得式 ⑶的化合物，式⑷中R3和η如化學式（1)中所限定且L是離去基團，另一式中Pr是保護基。 采用保護基的反應可通過如下方式完成:在肽偶聯(lián)劑存在下使式(4)的化合物與經保護的 哌嗪發(fā)生縮合，或者將式(4)的化合物轉化成相應的苯甲酰鹵并在弱堿的存在下加合經保 護的哌嗪。
[0025] 式（1)的化合物也可轉化成合適的酸加成鹽，例如硫酸鹽、磷酸鹽、氫鹵酸鹽、檸檬 酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。單鹽和雙鹽均可形成。
[0026] 附圖簡要說明
[0027]圖1顯示方案1中步驟1B的最佳工藝。
[0028]圖2顯示方案1中步驟2的最佳工藝。
[0029]圖3顯示方案1中步驟3和步驟4的最佳工藝。
[0030]圖4顯示方案1中步驟5的最佳工藝。
【具體實施方式】
[0031]已證實，式（1)的化合物及其鹽，特別是式1E的化合物及其鹽具有神經發(fā)生活性， 如上面引用的美國專利7,560,553中所述。本發(fā)明涉及這些化合物的改進的合成方法，如下 面實施例1-5中所說明。
[0032]更概括地說，這些化合物的合成包括以下步驟。
[0033]方案 1
[0034]
[0035] 如方案1中所示，在肽偶合劑存在下在弱堿和合適溶劑的存在下，使在2位2具有離 去基團的可選取代的煙酸與半保護的哌嗪反應。通常，該反應是在環(huán)境條件下進行，產生保 護形式的式(3)化合物，然后將該化合物在酸中于溫度略升高的親水溶劑中脫保護。所得式 (3)化合物與亞甲基部分含離去基團的可選取代的芐基在弱堿和合適溶劑的存在下并且在 升高的溫度下反應，而產生式(2)化合物，該化合物無需分離而與伯胺或仲胺于升高的溫度 下在適當?shù)娜軇┲蟹磻@得式（1)化合物。然后，式（1)化合物可與1或2摩爾酸反應獲得 酸加成鹽。如果步驟3是用苯甲醛取代芐基-1/進行，則形成亞胺，然后將該亞胺用硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鋰在幾乎任意有機溶劑中還原成胺。 [0036] 通常，進行步驟1A的溫度在20°C到30°C之間；典型的堿包括三乙胺或者其它叔胺， 且半極性非質子性溶劑如乙酸丁酯或乙酸異丙酯過量。步驟2通常在50°C到60°C之間使用 強酸如鹽酸或硫酸在醇溶劑存在下進行。步驟3和步驟4中，步驟3在45°C和60°C之間而步驟 4在80°C和90°C之間進行。步驟3用弱堿如三乙胺和非質子性溶劑如乙腈或DMS0進行。步驟4 也在非質子性溶劑存在下進行。
[0037] 進行步驟5的條件取決于酸的性質;可用1當量或2當量酸獲得合適的鹽。
[0038] 在步驟1A的替代步驟中，式(3Pr)的化合物可采用步驟1B制備以避免使用昂貴的 肽偶聯(lián)劑：
[0039]
[0040] 步驟1B于60°C到70°C之間在堿如叔胺存在下，在過量的半極性非質子性溶劑如乙 酸丁酯或乙酸異丙酯中進行。因此，除了在S0C1 2存在下將煙酸轉化成?；u外，步驟1B在 與步驟1A相似的條件下進行。
[0041 ]所述方案的其余部分可保持相同，但可通過略降低步驟3的溫度改善產率。
[0042] 如上所述，R1和R2均可以是烷基，并且烷基取代基也包括在可選存在于煙酸和芐基 部分中的那些基團中；此外，NR 2SR 0R可以是取代基，其中R是烷基。取代基R3和R4也可以是 烯基。
[0043] 本文中所使用的術語"烷基"和"烯基"包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的一價烴基、及其組 合，這些烴基在未被取代時僅含有C和H。示例包括：甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)己基、環(huán) 戊基乙基、2-丙烯基、3-丁烯基等。上述各基團中的碳原子總數(shù)有時有描述，例如當所述基 團可以含有多達10個碳原子時，可以被表示為1-10C或為C1-C10或C1-10。一般來說，優(yōu)選R 1 和R2中其一是Η且另一烷基具有最多為10個或8個碳原子，并且當R3和R4具體是烷基或烯基 時通常含有最多為8個或6個碳原子。
[0044] 通常，本發(fā)明的烷基和烯基取代基含有1-10C(烷基)或者2-10C(烯基）。優(yōu)選地，它 們含有1-8C(烷基）或者2-8C(烯基）。有時它們含有1-4C(烷基)或者2-4C(烯基）。單個基團 可以含有超過1個雙鍵;此類基團包括在術語"烯基"的定義內。
[0045] 烷基和烯基可以是未取代的或者被取代成從合成步驟和最終產物性質的觀點來 看這種取代具有化學意義的程度。優(yōu)選未取代的形式。
[0046] 如上所述，R3和R4也可以是芳基或雜芳基。
[0047] 本文所用"芳基"是指具有芳香性特性的單環(huán)或稠合雙環(huán)部分;其例子包括苯基和 萘基。類似地，"雜芳基"是指含有一個或多個選自〇、S和Ν的雜原子作為環(huán)成員的此類單環(huán) 或者稠合雙環(huán)系統(tǒng)。包含雜原子允許5元環(huán)及6元環(huán)中的芳香性。典型的雜芳香系統(tǒng)包括:單 環(huán)的C5-C6芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻 唑基、異噻唑基、唑基、異唑基和咪唑基；以及通過將這些單環(huán)基團其中之一與苯環(huán)或任意 雜芳香單環(huán)基團稠合形成C8-C10雙環(huán)基，諸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異 喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。 此定義包括就整個環(huán)系統(tǒng)中的電子分布而言具有芳香性特性的任何單環(huán)或稠環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)。 它還包括至少直接連接該分子其余部分的環(huán)具有芳香性特性的雙環(huán)基團。通常，所述環(huán)系 統(tǒng)含有5-12個環(huán)成員原子。優(yōu)選單環(huán)雜芳基含有5-6個環(huán)成員，雙環(huán)雜芳基含有8-10個環(huán)成 員。
[0048] 類似地，"芳基烷基"和"雜芳基