一種合成阿立哌唑及其中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種合成阿立贓挫及其中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿立贓挫是一種藥物活性物質(zhì)，具有式1的結(jié)構(gòu)，其化學(xué)名為7- {4- [4- (2, 3-二氯 苯基）-1-贓嗦基]下氧基} -3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬。 陽00引【式1】
[0004]
[0005] 阿立贓挫是第一種多己胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對(duì)精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療 效，能夠顯著改善此類精神分裂癥的癥狀，并且不會(huì)引起其他抗精神病藥物常見的一些副 作用，例如體重增加和非自主性肌肉活動(dòng)等，但可能會(huì)導(dǎo)致頭痛、焦慮及失眠等癥狀。
[0006] 目前阿立贓挫的合成路線主要有W下四類：
[0007] 第一類合成路線如方案1所示（參見CN1590377 ;J. Med. Chem.，1998,第41卷， 第658-667頁）。該方法的優(yōu)勢(shì)在于：工藝成熟，步驟簡(jiǎn)單，原料易購(gòu)買。 陽00引【方案1】
[0009]
[0010] 但是該方法的主要缺點(diǎn)在于：使用二面代下燒作原料，反應(yīng)易生成二聚體雜質(zhì) (式2的化合物，含量約10% )，該雜質(zhì)不易通過重結(jié)晶法去除，只能使用硅膠柱層析法除 去，但是運(yùn)種處理方法很難被應(yīng)用于工業(yè)化放大生產(chǎn)中。此外，由于哇嘟酬化合物完全不 溶于水，因此在水相中反應(yīng)可能會(huì)影響其收率（原專利CN1590377的實(shí)施例中反應(yīng)收率為 92. 8%，但是其它專利如US77770391所闡述的重復(fù)收率僅60%左右）。
[0011] 【式2】
[0012]
[0013] 第二類合成路線如方案2所示（參見US5006528)，其中包括四種合成阿立贓挫的 方法。
[0014] 【方案2】
[0015]
[0016] 此類方法使用艦化鋼或艦化鐘作為催化劑，利用N，N-二面代乙燒類化合物與氨 類化合物的關(guān)環(huán)反應(yīng)來制備具有贓嗦環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。然而，由于在此類方法中使用了氯 仿，因而環(huán)境友好性差。此外，N，N-二面代乙燒類化合物不易得到，且成本較高。
[0017] 第Ξ類合成路線如方案3所示。 陽0化]【方案3】
[0019]
[0020] 2004年，加拿大德爾馬化學(xué)有限公司公開了一種通過形成季錠鹽中間體制備阿立 贓挫的方法。該方法通過二氯苯基贓嗦或其酸加成鹽與式X-CaHs-Y或χ-〔4&-γ狂，Y彼此獨(dú) 立地各自可為面素或橫基）的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生新型季螺錠鹽中間體。該季螺錠鹽中間體 與7-徑基-3, 4-二氨-2 (1Η)-哇嘟酬反應(yīng)可得到阿立贓挫。該方法的最大優(yōu)點(diǎn)在于：可制 備一種新型的易分離純化的季螺錠鹽中間體（參見CN1784385);其缺點(diǎn)同樣在于：易形成 二聚體雜質(zhì)（式3的化合物）。 陽〇2U【式3】
[0022]
[0023] 第四類合成路線如方案4和方案5所示。
[0024] 方案4記載于CN1618791中。該方法的具體步驟為：將1-化3-二氯苯基）贓嗦 和4-面代正下醇或4-面代正下酸醋溶解在有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，使其反 應(yīng)生成1-(4-徑基正下基）-4-化3-二氯苯基）贓嗦中間體，之后加入7-徑基-3, 4-二 氨-2 (1H)-哇嘟酬，在濃硫酸、對(duì)甲苯橫酸或四氯化鐵等脫水劑的存在下，反應(yīng)生成阿立贓 挫。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于：減少了上述第一類方法中二聚體雜質(zhì)的含量；其缺點(diǎn)在于：包括醇 與酪在酸性條件下脫水成酸的反應(yīng)步驟，該步驟通常需要在相對(duì)劇烈的反應(yīng)條件下進(jìn)行， 因此目標(biāo)產(chǎn)物阿立贓挫的產(chǎn)率較低。 陽02引【方案4】
[0026]
[0027] 方案5記載于CN103214415中。采用的方法為：在N，N-二甲基甲酯胺中，7-徑 基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬與4-漠代正下醇在加熱條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)，隨后將得到 的反應(yīng)中間體與橫酷氯進(jìn)行醋化反應(yīng)，得到橫酸醋化合物，最后將其與贓嗦化合物反應(yīng)，得 到目標(biāo)產(chǎn)物阿立贓挫。方案5利用漠化物與酪徑基的反應(yīng)來制備酸，然后將此中間體的徑 基轉(zhuǎn)化為橫酸醋，最后將其與氨基反應(yīng)W制備目標(biāo)產(chǎn)物。從合成的角度來看，該方法較易實(shí) 現(xiàn)，產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好，并且可W避免之前方案中主要的二聚體雜質(zhì)（式2的化合 物）的出現(xiàn)。但是該方法的缺點(diǎn)在于：4-漠代正下醇價(jià)格較高，導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)成本偏高； 另外，所使用的有機(jī)溶劑N，N-二甲基甲酯胺較難除去。 陽02引【方案5】
[0029]
[0030] 因此，為了降低阿立贓挫的生產(chǎn)成本，發(fā)明人對(duì)其生產(chǎn)方法進(jìn)行了改進(jìn)，改進(jìn)后的 方法成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、易于純化，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031] 本發(fā)明的目的是提供一種成本低、產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好、適用于大規(guī)模工 業(yè)生產(chǎn)的合成阿立贓挫的方法。
[0032] 本發(fā)明提供一種合成阿立贓挫的改進(jìn)方法，包括W 1，4-下二醇為原料通過Ξ步 反應(yīng)制備阿立贓挫，合成路線如下：
[0033]
[0034] 其中，
[0035] "RCl"代表橫酷氯，優(yōu)選為甲橫酷氯、Ξ氣甲橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯等，進(jìn)一步優(yōu) 選為甲橫酷氯。
[0036] "R20"代表橫酸酢，優(yōu)選為甲橫酸酢或Ξ氣甲橫酸酢等，進(jìn)一步優(yōu)選為甲橫酸酢。
[0037] 具體步驟為：
[0038] 步驟一 ：7-徑基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬與1，4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟 試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，制得式（I)的化合物；
[0039]
W40] 步驟二：式訊的化合物與橫酷氯脫U或橫酸酢化0)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，制 得式（II)的化合物，
[0041 ]
[0042] 其中"R"代表橫酷基，優(yōu)選為甲橫酷基、Ξ氣甲橫酷基或?qū)妆綑M酷基等，進(jìn)一步 優(yōu)選為甲橫酷基；
[00創(chuàng)步驟S :式（Π )的化合物與1-化3-二氯苯基）贓嗦在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，制得 阿立贓挫。 W44] 本發(fā)明還提供一種制備式α)化合物的方法：
[0045]
[0046] 包括使7-徑基-3, 4-二氨-2 (1Η)-哇嘟酬與1，4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟試 劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
[0047] 本發(fā)明提供的合成阿立贓挫的改進(jìn)方法反應(yīng)條件溫和、原料廉價(jià)易得、后處理簡(jiǎn) 單。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 本發(fā)明提供一種合成阿立贓挫的改進(jìn)方法，包括W 1，4-下二醇為原料通過Ξ步 反應(yīng)制備阿立贓挫，合成路線如下：
[0049]
[0050] 其中，
[0051] " RC1"代表橫酷氯，優(yōu)選為甲橫酷氯、Ξ氣甲橫酷氯或?qū)妆綑M酷氯等，進(jìn)一步優(yōu) 選為甲橫酷氯。
[0052] "R20"代表橫酸酢，優(yōu)選為甲橫酸酢或Ξ氣甲橫酸酢等，進(jìn)一步優(yōu)選為甲橫酸酢。
[0053] 具體步驟為：
[0054] 步驟一 ：7-徑基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬與1,4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟 試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，制得式（I)的化合物； 陽化引
[0056] 步驟二：式（I)的化合物與橫酷氯（RC1)或橫酸酢巧2〇)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，審U 得式（II)的化合物，
[0057]
[0058] 其中"R"代表橫酷基，優(yōu)選為甲橫酷基、Ξ氣甲橫酷基或?qū)妆綑M酷基等，進(jìn)一步 優(yōu)選為甲橫酷基；
[0059] 步驟Ξ :式（II)的化合物與1-化3-二氯苯基）贓嗦在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，制得 阿立贓挫。 W60] 本發(fā)明還提供一種制備式α)化合物的方法：
[0061]
[0062] 包括使7-徑基-3, 4-二氨-2 (IH)-哇嘟酬與1，4-下二醇在偶氮二簇酸醋和麟試 劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。 陽063] 從本發(fā)明的構(gòu)成可W看出，制備式（I)化合物的方法相當(dāng)于本發(fā)明合成阿立贓挫 的方法的第一步，因此，在下文中，為簡(jiǎn)便起見，對(duì)于制備式（I)化合物的方法不作另外的 說明，其詳情可W參照本發(fā)明合成阿立贓挫的方法的第一步，即步驟一。
[0064] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟一中所使用的麟試劑可為Ξ芳基麟 例如Ξ苯基麟，或Ξ烷基麟例如Ξ叔下基麟或Ξ環(huán)己基麟，優(yōu)選為Ξ苯基麟。
[0065] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟一中所使用的偶氮二簇酸醋可為偶 氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二異丙醋或偶氮二甲酸二甲醋等，優(yōu)選為偶氮二甲酸二乙醋。
[0066] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟一中所使用的溶劑可為四氨巧喃、 二氯甲燒、1，4-二氧六環(huán)、乙酸或氯仿等，優(yōu)選為四氨巧喃。
[0067] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟一中反應(yīng)溫度可為0-50°C，優(yōu)選為 0- 45 °C，最優(yōu)選為 15-35 °C。
[0068] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟一中，7-徑基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇 嘟酬、1,4-下二醇、偶氮二簇酸醋和麟試劑的摩爾比可為1:1:1:1-1:10:10:10,優(yōu)選為 1:1. 05:1. 05:1. 05-1:5:5:5,進(jìn)一步優(yōu)選為 1:1. 1:1. 1:1. 1-1:1. 5:1. 5:1. 5。
[0069] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟二中所使用的堿可為Ξ乙胺、Ξ甲 胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基化晚、碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鋼或碳酸氨鐘等，優(yōu)選為Ξ 乙胺。
[0070] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟二中所使用的溶劑可為二氯甲燒、 四氨巧喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸或氯仿等，優(yōu)選為二氯甲燒、四氨巧喃。
[0071] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟二中反應(yīng)溫度可為-10°C至50°C， 優(yōu)選為5-25 °C。 陽072] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟二中，化合物（I)、橫酷氯或 橫酸酢、堿的摩爾比可為1:1:1-1:10:10,優(yōu)選為1:1.05:1.05-1:5:5,進(jìn)一步優(yōu)選為 1:1. 1:1. 1-1:1. 5:1. 5。
[0073] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法的步驟Ξ中所使用的堿可為 Ξ乙胺、Ξ甲胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基化晚、碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸飽、碳酸氨鋼或碳 酸氨鐘等，優(yōu)選為碳酸鐘、碳酸飽。
[0074] 在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法的步驟Ξ中所使用的溶劑可 為N，N-二甲基甲酯胺、1，4-二氧六環(huán)、四氨巧喃或二甲亞諷等，優(yōu)選為二甲亞諷。
[00巧]在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法的步驟Ξ中，化合物（II)、 1- (2, 3-二氯苯基）贓嗦和堿的摩爾比可為1:1:1-1:5:5,優(yōu)選為1:1. 05:1. 05-1:3:3,進(jìn)一 步優(yōu)選為 1:1. 1:1. 1-1:1. 5:1. 5。
[0076] 本發(fā)明方法的各步驟一般在常壓下實(shí)施，反應(yīng)時(shí)間一般為0. 5-24小時(shí)。
[0077] 本發(fā)明方法的各步驟結(jié)束之后，可W采用現(xiàn)有技術(shù)的一般方法做后處理，包括分 離，例如通過蒸饋、相分離、重結(jié)晶等方法。
[007引本發(fā)明所用的試劑和原料均市售可得。
[0079] 本發(fā)明中的寬泛的、優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義和范圍可W相互組合。
[0080] W下通過實(shí)施例示例性說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受實(shí)施例的限制。 陽0川實(shí)施例1
[0082] 中間體式（I)的7- (4-徑基下氧基）-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬的合成（步驟一）
[0083] 將7-徑基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬（16. 3克，100毫摩爾）加入到200毫升四 氨巧喃中，然后依次加入偶氮二甲酸二乙醋（20. 88克，120毫摩爾）和Ξ苯基麟（31. 56克， 120毫摩爾），室溫?cái)埌杌旌衔?0分鐘后，將1