受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基氧基吡啶化合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基 氧基吡啶化合物
[0001 ] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年11月17日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880117055.3(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮?PCT/US2008/083764)，發(fā)明名稱為"作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜 環(huán)烷基氧基吡啶化合物"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及某些環(huán)烷基氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷基氧基吡啶化合物、包含它們的 藥物組合物以及將它們用于治療由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 組胺H3受體最初被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中控制組胺的合成和釋放的突觸前 自身受體(Arrang，J ? -M ?等，Nature 1983，302，832-837)。組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物中樞 神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，在外周組織例如血管平滑肌中有一些微量表達(dá)。
[0004] 因此，基于使用已知的組胺H3拮抗劑(例如噻普酰胺）的動(dòng)物藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)和其他實(shí) 驗(yàn)已提出了組胺H3詰抗劑和反向激動(dòng)劑的若干適應(yīng)癥（參見(jiàn):Krause等人和Phil lips等人 的"The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs"，Leurs，R?和Timmerman，H. (編輯），Elsevier，1998,第 175-196頁(yè)和第 197-222頁(yè)；Morisset，S.等人，Nature 2000， 408,860-864)。這些適應(yīng)癥包括諸如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神障礙及其他障礙之類(lèi)的病 癥。
[0005] 例如，組胺H3拮抗劑已顯示具有與抑郁的若干主要癥狀包括如上所述的睡眠障礙 (如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡）和認(rèn)知障礙（如記憶和注意力缺陷）相關(guān)的藥理學(xué)活性。綜述可 參見(jiàn)：Bonaventure，P ?等人，Biochem. Pharm. 2007，73，1084-1096; Letavic，M ? A ?等人， Prog.Med. Chem. 1996，44,181-206。仍然存在對(duì)具有所需藥學(xué)性質(zhì)的有效組胺H3受體調(diào)節(jié) 劑的需求。
[0006] 各種文獻(xiàn)出版物描述了小分子組胺H3受體抑制劑：PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)W0 2005/040144(二氮雜環(huán)庚烷基衍生物）；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)US 2007/0167435(苯氧基哌啶 類(lèi)）；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)US 2005/222151(非咪唑雜環(huán)化合物）；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)US 2007/ 219240(N-取代的氮雜環(huán)胺類(lèi)）；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)US 2006/0052597(芳氧基烷基胺衍生 物）；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)US 2006/0178375(雜芳氧基含氮衍生物）；美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)11/753， 607(代理人案卷號(hào)PRD2678);和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)11/766，144(代理人案卷號(hào)PRD2686)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些環(huán)烷基氧基吡啶衍生物和雜環(huán)烷基氧基吡啶衍生物具有組胺H3受 體調(diào)節(jié)活性。因此，本發(fā)明涉及分別由獨(dú)立權(quán)利要求和附屬于獨(dú)立權(quán)利要求的從屬權(quán)利要 求所定義的一般實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施例，將其以引用的方式并于本文。
[0008] 在一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及下式（I)的化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué) 活性代謝物：
[0010] 其中
[0011] R1是_&-5烷基或飽和環(huán)烷基基團(tuán)；
[0012] m為 1 或 2;
[0013] R2 為-H 或-0CHR3R4;
[0014] 其中R3為-H;并且
[0015] R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或被_&-4烷基或乙酰基取代；
[0016] 或者，R3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，其未經(jīng)取代或 被_&-4烷基或乙?；〈?br>[0017] X 為 N或 CH;且
[0018] Y 為 N或 CRa;
[0019] 其中 RaS-H、-0CHR3R4、-CH2NR bRc、-CN、-CO2C14 烷基、-CO2H 或-C0NRbRc;
[0020] R$PR。各自獨(dú)立地為-H或_&-4烷基；
[0021 ] 前提條件是X和Y之一為N并且妒和!^之一為-0CHR3R4。
[0022] 在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自包含：（a)有效量的式(I)化合 物，或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物;和(b)可藥用賦形劑。
[0023] 在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及治療患有或診斷有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾 病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的受試者的方法，包括給需要該治療的受試者施用有效量的式(I)化合 物，或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物。
[0024] 在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選實(shí)施例中，該疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自：認(rèn)知障礙、睡 眠障礙、精神障礙和其他障礙。
[0025]通過(guò)以下【具體實(shí)施方式】和本發(fā)明實(shí)踐，本發(fā)明的其他實(shí)施例、特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)是 顯而易見(jiàn)的。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 通過(guò)參考以下描述(包括下面的術(shù)語(yǔ)表和最后的實(shí)例）可更全面地理解本發(fā)明。為 簡(jiǎn)單起見(jiàn)，將本說(shuō)明書(shū)所引用的公開(kāi)出版物(包括專(zhuān)利)的公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文 中。
[0027] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"包括"、"含有"和"包含"在本文中是以其開(kāi)放的、非限制性的意 思使用。
[0028]術(shù)語(yǔ)"烷基"指鏈中具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基 (Me，在結(jié)構(gòu)上其也可用鍵"/"描述）、乙基(Et)、正丙基、異丙基（iPr)、丁基(Bu或n-Bu)、異 丁基（iBu)、仲丁基、叔丁基（t-Bu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基以及根據(jù)本領(lǐng)域技 術(shù)人員和本文提供的教導(dǎo)而將被視為等同于任何一種上述例子的基團(tuán)。
[0029]術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指每個(gè)碳環(huán)具有3至10個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分飽和的單環(huán)碳環(huán)。 示例性的環(huán)烷基例子包括采取適當(dāng)鍵合部分形式的下述實(shí)體：
[0031] "雜環(huán)烷基"指每個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)具有4至7個(gè)環(huán)原子的飽和或部分飽和的單環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)， 其中環(huán)原子選自碳原子以及最多兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。環(huán)結(jié)構(gòu)可在硫環(huán)元上任選 含有最多兩個(gè)氧代基。適當(dāng)鍵合部分形式的例示性實(shí)體包括：
[0033]術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指每個(gè)雜環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠合雙環(huán)或稠合多環(huán)的芳 族雜環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有選自碳原子和最多四個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子）。雜芳基的 示例性例子包括采取適當(dāng)鍵合部分形式的以下實(shí)體：
[0036] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上文列出或舉例說(shuō)明的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基物 種并非窮舉性的，并且還可選擇在這些限定術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的其它物種。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氯、氟、溴或碘。術(shù)語(yǔ)"鹵代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。
[0038]術(shù)語(yǔ)"取代的"表示特定基團(tuán)或部分帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"未被取代的"表 示特定基團(tuán)不攜帶取代基。術(shù)語(yǔ)"任選取代的"表示特定基團(tuán)是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"取代的"用于描述結(jié)構(gòu)體系時(shí)，該取代意指發(fā)生在體系中任何化合價(jià) 允許的位點(diǎn)。在未明確標(biāo)注特定部分或基團(tuán)被任選取代或被任意特定取代基取代的情況 下，應(yīng)理解為該部分或基團(tuán)傾向于未被取代。
[0039]本文給出的任何式子旨在表示具有由該結(jié)構(gòu)式所描述的結(jié)構(gòu)的化合物以及某些 變體和形式。具體地講，本文給出的任何式子的化合物均可具有不對(duì)稱中心并因此存在不 同的對(duì)映體形式。通式化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及它們的混合物被認(rèn)為是在 該式的范圍內(nèi)。因此，本文給出的任何式子旨在表示外消旋體、一種或多種對(duì)映體形式、一 種或多種非對(duì)映體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式以及它們的混合物。此外，某些結(jié)構(gòu)可 以幾何異構(gòu)體(例如，順式或反式異構(gòu)體）、互變異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。另外，本文給出 的任何式子旨在包括該類(lèi)化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物以及它們的混合物。
[0040]本文給定的任何結(jié)構(gòu)式還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。同 位素標(biāo)記的化合物具有本文給定的式子所描繪的結(jié)構(gòu)，不同的是一個(gè)或多個(gè)原子被具有所 選原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？蓳饺氡景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分別是 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、180、170、31P、32P、 35S、18F、36Cl 、1251。此類(lèi)同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究（例如使 用 2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)[例如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或單光子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷 層掃描術(shù)(SPECT)]，包括藥物或底物的組織分布測(cè)定法，或可用于患者的放射治療。具體來(lái) 講， 18F或nC標(biāo)記的化合物尤其可優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，用較重的同位素例如氘 (BP2H)進(jìn)行置換可提供因更高代謝穩(wěn)定性所帶來(lái)的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或 需要的劑量減少。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前藥通?？赏ㄟ^(guò)用容易獲得的同位素標(biāo) 記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑，完成"方案"或"實(shí)例"中所公開(kāi)的程序和下面描述的制備法 來(lái)制備。
[0041 ]當(dāng)提及本文給出的任何結(jié)構(gòu)式時(shí)，對(duì)于指定的變量，從可能的物種的列表中選擇 具體的部分并非意圖限定該變量在其它地方出現(xiàn)時(shí)的物種。換句話講，當(dāng)變量不止一次出 現(xiàn)時(shí)，從指定列表中選擇物種獨(dú)立于相同變量在式中其它地方出現(xiàn)時(shí)對(duì)種類(lèi)的選擇。
[0042]在式(I)的優(yōu)選實(shí)施例中，R1為異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在另一優(yōu)選的實(shí) 施例中，R1為環(huán)丙基或環(huán)丁基。
[0043] 在一些實(shí)施例中，m為1。在其他實(shí)施例中，m為2。
[0044] 在一些實(shí)施例中，X為N。在其他實(shí)施例中，Y為N。
[0045] 在一些實(shí)施例中，R2為-H且R%-0CHR3R 4。在其他實(shí)施例中，R2為-〇CHR3R$Ra不為-0CHR 3R4〇
[0046] 在一些實(shí)施例中，R3為-H且R4為環(huán)丙基、環(huán)丁基或3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基。在其他 實(shí)施例中，R 3和R4與它們所連接的碳合在一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、四 氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡咯烷基、硫雜環(huán)庚烷基、哌啶基或氮 雜環(huán)庚烷基，其未經(jīng)取代或被甲基、乙基、異丙基或乙?；〈?。
[0047] 在另外的實(shí)施例中，-0CHR3R4為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環(huán)丁-3-基甲氧 基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、四氫-吡喃-4-基氧基、四氫-吡喃-3-基氧基、環(huán)丁氧基、氧雜 環(huán)庚烷烷-4-基氧基、氧雜環(huán)庚烷-3-基氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、四氫-噻吩-3-基氧基、四氛 _噻喃_4_基氧基、1_甲基-R比略燒_3_基氧基、1_乙醜基-R比略燒_3_基氧基、硫 雜環(huán)庚烷-3-基氧基、硫雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基 氧基、1-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-乙?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮雜環(huán) 庚烷-3-基氧基或1 -乙?；?氮雜環(huán)庚烷-3-基氧基。在另外的實(shí)施例中，-0CHR3R4為四氫-呋 喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環(huán)丁基-3-基甲氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或四氫-吡喃-4-基氧基。
[0048] 在另外的優(yōu)選實(shí)施例中，-0CHR3R4為四氫-吡喃-4-基氧基且m為2。
[0049] 在某些優(yōu)選的實(shí)施例中，式(I)化合物選自以下化合物及其可藥用鹽：
[0051]
[0052]本發(fā)明還包括式（I)化合物的可藥用鹽，優(yōu)選上文描述的那些和本文例示的具體 化合物的可藥用鹽，以及使用此類(lèi)鹽的方法。
[0053] "可藥用鹽"旨在表示式（I)表示的化合物的游離酸或堿的鹽，其是無(wú)毒的、生物學(xué) 耐受的或換句話說(shuō)是在生物學(xué)上適于施用給受試者。一般參見(jiàn)S.M.Berge等人， "Pharmaceutical Salts"，J.Pha