一種泰諾福韋的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝的制作方法
【專利摘要】一種泰諾福韋的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)工藝步驟如下：在反應(yīng)釜中加入Ｒ?１，２?丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇鈉；在反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醇和亞磷酸二乙酯，攪拌，攪拌完成后投入多聚甲醛和三乙胺，反應(yīng)完全后，加入無(wú)水硫酸鈉，干燥、過(guò)濾、蒸出，蒸出物為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品;在反應(yīng)釜中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和NaOH，反應(yīng)完全后，加入叔丁醇鎂，滴加對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，反應(yīng)完全后，加乙酸，減壓濃縮，加入鹽酸，過(guò)濾，過(guò)濾出固體并常壓烘干得到PMPA精品。優(yōu)點(diǎn)是：收率高、產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)含量低，可完全進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種泰諾福韋的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及泰諾福韋制備工藝領(lǐng)域，具體涉及一種泰諾福韋的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰諾福韋(化合物I)，又名替諾福韋，中文全稱：（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基)_腺嘌 呤，是一種艾滋病抗病毒藥物，泰諾福韋也是效果更好的艾滋病抗病毒藥物富馬酸泰諾福 韋酯（II)的關(guān)鍵中間體。由于泰諾福韋特別是富馬酸泰諾福韋酯良好的抗艾滋病活性，臨 床上大量使用?，F(xiàn)有的制備泰諾福韋的方法有很多，但是仍存在一些技術(shù)缺陷，如:成本高， 大規(guī)模制備收率低，制作條件苛刻。這些都有待進(jìn)一步研究與改進(jìn)，因此開(kāi)發(fā)一種收率高、 成本低、易制備的且適合于工業(yè)化生產(chǎn)的泰諾福韋的方法很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，而提供一種泰諾福韋的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工 -H- 〇
[0004] 本發(fā)明按照下述步驟進(jìn)行： (1) R-碳酸丙烯酯的制備，在搪玻璃反應(yīng)釜中加入（R-I，2-丙二醇）、碳酸二乙酯和 乙醇鈉，加熱至105-110°C，反應(yīng)7-9小時(shí)，反應(yīng)終止，減壓蒸餾將未反應(yīng)的碳酸二乙酯蒸出， 冷卻到室溫，濾除不溶物，濾液蒸除溶劑后得到產(chǎn)物R-碳酸丙烯酯。
[0005] 上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
(2) 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制備 在搪玻璃反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醇和亞磷酸二乙酯，攪拌，攪拌完成，打開(kāi)釜蓋，投入多 聚甲醛和三乙胺，加熱至35-45°C反應(yīng)0.5-1小時(shí)，在50-65°C時(shí)保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，稍冷至 30-40 °C，用硅藻土過(guò)濾出固體，并用少量乙醇淋洗后，合并濾液和淋洗液，55 °C減壓濃縮乙 醇，濃縮完成后加入甲苯，繼續(xù)濃縮，蒸干乙醇后降溫至25-35Γ，降溫至-HTC以下，滴加三 乙胺，并分批加入對(duì)甲苯磺酰氯，滴加過(guò)程控溫-3至-HTC，滴加完畢后攪拌反應(yīng)0.8-1.2小 時(shí)，升溫至19-25°C，保溫反應(yīng)2.5-3.5小時(shí)，直至反應(yīng)完全，加入水，攪拌水洗，加入無(wú)水硫 酸鈉，攪拌干燥6小時(shí)以上，過(guò)濾，濾液在65 °C以內(nèi)減壓濃縮，溶劑濃縮完全后，得到剩余物 為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，繼續(xù)提高溫度至152°C，2-3mmHg減壓蒸餾，蒸出物為 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品。
[0006] 上述合成反應(yīng)化學(xué)式為： (3)泰諾禍韋（PMPA)的制爸
在搪玻璃反應(yīng)釜中加入腺嘌呤，R -碳酸丙烯酯，D M F和NaOH，室溫?cái)嚢?-12分鐘， 體系均勻后，開(kāi)始升溫至12Q - 13Q°C，保溫反應(yīng)，每隔55-65分鐘進(jìn)行T L C檢測(cè)，反應(yīng)完 全，停止反應(yīng)，降溫至45-60°C，在反應(yīng)液中加入叔丁醇鎂，然后升溫至60 - 8ITC，開(kāi)始滴加 對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后保溫反應(yīng)5-7小時(shí)，跟蹤反應(yīng)，待(R)-9-(2-羥基丙 基）腺嘌呤反應(yīng)完全后，降溫到55-65Γ，加乙酸，攪拌8-12分鐘，開(kāi)始減壓濃縮，得到R-9 [(二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷卻至45-55Γ，加入質(zhì)量濃度為30%的鹽酸，攪拌溶解， 降溫到15 °C以下攪拌55-65分鐘，有大量固體析出，過(guò)濾析出的固體，濾液在80-90°C通入 HCL氣體繼續(xù)反應(yīng)17-19小時(shí)，至反應(yīng)完全后，反應(yīng)液減壓濃縮至漿狀，加入水，攪拌溶解，用 氨水調(diào)節(jié)PH值到3.0-3.5,得到PMPA粗品，過(guò)濾出固體，用10倍的水重結(jié)晶，過(guò)濾出固體并常 壓烘干得到PMPA精品。
[0007] 上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是:利用本發(fā)明的工藝生產(chǎn)泰諾福韋摩爾，具有收率高、產(chǎn)品純度高、雜質(zhì) 含量低，且成本大幅下降的優(yōu)點(diǎn)，可完全進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 本發(fā)明按照下述步驟進(jìn)行： (1) R-碳酸丙烯酯的制備，在搪玻璃反應(yīng)釜中加入（R-I，2-丙二醇）、碳酸二乙酯和 乙醇鈉，加熱至105-110°C，反應(yīng)7-9小時(shí)，反應(yīng)終止，減壓蒸餾將未反應(yīng)的碳酸二乙酯蒸出， 冷卻到室溫，濾除不溶物，濾液蒸除溶劑后得到產(chǎn)物R-碳酸丙烯酯。
[0009]上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
(2) 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制備 在搪玻璃反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醇和亞磷酸二乙酯，攪拌，攪拌完成，打開(kāi)釜蓋，投入多 聚甲醛和三乙胺，加熱至35-45°C反應(yīng)0.5-1小時(shí)，在50-65°C時(shí)保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，稍冷至 30-40 °C，用硅藻土過(guò)濾出固體，并用少量乙醇淋洗后，合并濾液和淋洗液，55 °C減壓濃縮乙 醇，濃縮完成后加入甲苯，繼續(xù)濃縮，蒸干乙醇后降溫至25-35Γ，降溫至-HTC以下，滴加三 乙胺，并分批加入對(duì)甲苯磺酰氯，滴加過(guò)程控溫-3至-HTC，滴加完畢后攪拌反應(yīng)0.8-1.2小 時(shí)，升溫至19-25°C，保溫反應(yīng)2.5-3.5小時(shí)，直至反應(yīng)完全，加入水，攪拌水洗，加入無(wú)水硫 酸鈉，攪拌干燥6小時(shí)以上，過(guò)濾，濾液在65 °C以內(nèi)減壓濃縮，溶劑濃縮完全后，得到剩余物 為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，繼續(xù)提高溫度至152°C，2-3mmHg減壓蒸餾，蒸出物為 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品。
[0010]上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
(3) 泰諾福韋(PMPA)的制備 在搪玻璃反應(yīng)釜中加入腺嘌呤，R -碳酸丙烯酯，D M F和NaOH，室溫?cái)嚢?-12分鐘， 體系均勻后，開(kāi)始升溫至12Q - 13Q°C，保溫反應(yīng)，每隔55-65分鐘進(jìn)行T L C檢測(cè)，反應(yīng)完 全，停止反應(yīng)，降溫至45-60°C，在反應(yīng)液中加入叔丁醇鎂，然后升溫至60 - 8ITC，開(kāi)始滴加 對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后保溫反應(yīng)5-7小時(shí)，跟蹤反應(yīng)，待(R)-9-(2-羥基丙 基）腺嘌呤反應(yīng)完全后，降溫到55-65Γ，加乙酸，攪拌8-12分鐘，開(kāi)始減壓濃縮，得到R-9 [(二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷卻至45-55Γ，加入質(zhì)量濃度為30%的鹽酸，攪拌溶解， 降溫到15 °C以下攪拌55-65分鐘，有大量固體析出，過(guò)濾析出的固體，濾液在80-90°C通入 HCL氣體繼續(xù)反應(yīng)17-19小時(shí)，至反應(yīng)完全后，反應(yīng)液減壓濃縮至漿狀，加入水，攪拌溶解，用 氨水調(diào)節(jié)PH值到3.0-3.5,得到PMPA粗品，過(guò)濾出固體，用10倍的水重結(jié)晶，過(guò)濾出固體并常 壓烘干得到PMPA精品。
[0011]上述合成反應(yīng)化學(xué)式為： 本發(fā)明的具體實(shí)施例，按照下述步驟進(jìn)行：
(1) R -碳酸丙烯酯的制備，在搪玻璃反應(yīng)釜中加入R -1，2-丙二醇（38.05kg，500 mol)、碳酸二乙酯（70.88kg，600 mol)和（3.4kg，50mol)乙醇鈉，加熱至 105-110°C，反應(yīng)8 小時(shí)，反應(yīng)終止，減壓蒸餾將未反應(yīng)的碳酸二乙酯蒸出，冷卻到室溫，濾除不溶物，濾液蒸除 溶劑后得到產(chǎn)物R -碳酸丙烯酯34.24kg，純度2 99%，收率為90%。
[0012] 上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
(2) 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制備 在搪玻璃反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醇（51 kg，1107 mol)和亞磷酸二乙酯（22 kg，159.3 111〇1)，攪拌，攪拌完成，打開(kāi)爸蓋，投入多聚甲醛（5.5 1^，61.06 111〇1)和三乙胺（1.4 1^， 13.84 mol)，加熱至40 °C反應(yīng)0.5-1小時(shí)，在50-65°C時(shí)保溫反應(yīng)5小時(shí)，稍冷至30-40 °C，用 0.3kg娃藻土過(guò)濾出固體，并用2kg無(wú)水乙醇淋洗后，合并濾液和淋洗液，55 °C減壓濃縮乙 醇，濃縮完成后加入甲苯（18 kg，195.35 mol)，繼續(xù)濃縮，蒸干乙醇后降溫至30°C，降溫至-10°C以下，滴加三乙胺（15.2kg，150.21mol)，并分批加入對(duì)甲苯磺酰氯（24.5kg， 128.51mol)，滴加過(guò)程控溫-3至-10°C，滴加完畢后攪拌反應(yīng)1小時(shí)，升溫至19-25Γ，保溫反 應(yīng)2.5-3.5小時(shí)，直至反應(yīng)完全，加入18kg的水，攪拌水洗，加入5kg無(wú)水硫酸鈉，攪拌干燥6 小時(shí)以上，過(guò)濾，濾液在65°C以內(nèi)減壓濃縮，溶劑濃縮完全后，得到剩余物為對(duì)甲苯磺酰氧 甲基膦酸二乙酯粗品，繼續(xù)提高溫度(至152°(：，2-3臟取)減壓蒸餾，蒸出物為30.141^的對(duì) 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品，純度2 99%，收率為137%。
[0013] 上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
(3)泰諾福韋(PMPA)的制備 在搪玻璃反應(yīng)釜中加入腺嘌呤（7.5kg，55.50mol)，R -碳酸丙烯酯（8.25kg， 80.81mol)，DMF(30kg，410.45mol)和NaO H(0.23kg，5.75mol)，室溫?cái)嚢?10分鐘，體系 均勻后，開(kāi)始升溫至12Q - 13Q°C，保溫反應(yīng)，每隔1小時(shí)進(jìn)行T L C檢測(cè)，反應(yīng)完全，停止反 應(yīng)，降溫至45-60°C，在反應(yīng)液中加入叔丁醇鎂(7.4kg，43.39mol)，然后升溫至60 - 8(]°C，開(kāi) 始滴加對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯(30kg，93.08mol )，滴加完后保溫反應(yīng)6小時(shí)，跟蹤反應(yīng)， 待(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤反應(yīng)完全后，降溫到60°C，加4.5kg乙酸，攪拌10分鐘，開(kāi)始減 壓濃縮，得到R_9[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤，冷卻至50°C，加入質(zhì)量濃度為30%的鹽酸 37.5kg，攪拌溶解，降溫到15°C以下攪拌1小時(shí)，有大量固體析出，過(guò)濾析出的固體，濾液在 85 °C持續(xù)通入通入6kgHCL氣體，反應(yīng)18小時(shí)，至反應(yīng)完全后，反應(yīng)液減壓濃縮至漿狀，加入 45kg水，攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)PH值到3.0-3.5，得到PMPA粗品，過(guò)濾出固體，用10倍的水重 結(jié)晶，過(guò)濾出固體并常壓烘干得到9kg的PMPA精品，純度2 99%，收率為120%。
[0014]上述合成反應(yīng)化學(xué)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰諾福韋的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于生產(chǎn)工藝步驟如下： (1) R-碳酸丙烯酯的制備 在反應(yīng)釜中加入R-l，2-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇鈉，加熱至105-110°C，反應(yīng)7-9小 時(shí)，反應(yīng)終止，減壓蒸餾，冷卻到室溫，濾除不溶物，濾液蒸除溶劑后得到產(chǎn)物R-碳酸丙烯 酯； (2) 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制備 在反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醇和亞磷酸二乙酯，攪拌，攪拌完成后投入多聚甲醛和三乙胺， 加熱至35-45 °C反應(yīng)0.5-1小時(shí)，再升溫至50-65 °C時(shí)，保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，稍冷至30-40 °C，用 硅藻土過(guò)濾出固體，并用乙醇淋洗后，合并濾液和淋洗液，50-65Γ減壓濃縮乙醇，濃縮完成 后加入甲苯，繼續(xù)濃縮，蒸干乙醇后，降溫至25-35Γ，再加入甲苯，再降溫至-10至_20°C， 滴加三乙胺，并分批加入對(duì)甲苯磺酰氯，滴加過(guò)程控溫-3至-10°C，滴加完畢后攪拌反應(yīng) 0.8-1.2小時(shí)，升溫至19-25°C，保溫反應(yīng)2.5-3.5小時(shí)，直至反應(yīng)完全，加入水，攪拌水洗，加 入無(wú)水硫酸鈉，攪拌干燥6-8小時(shí)，過(guò)濾，濾液在55-65Γ減壓濃縮，溶劑濃縮完全后，得到剩 余物為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，繼續(xù)提高溫度至152°C，2-3mmHg減壓蒸餾，蒸出 物為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品； (3) 泰諾福韋(PMPA)的制備 在反應(yīng)釜中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，D M F和NaOH，室溫?cái)嚢?-12分鐘，體系均 勻后，開(kāi)始升溫至120 - 13ITC，保溫反應(yīng)，每隔55-65分鐘進(jìn)行T L C檢測(cè)，反應(yīng)完全后，降 溫至45-60°C，在反應(yīng)液中加入叔丁醇鎂，然后升溫至60 - 80°C，開(kāi)始滴加對(duì)甲苯磺酰氧基 磷酸二乙酯，滴加完后，保溫反應(yīng)5-7小時(shí)，待(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤反應(yīng)完全后，降溫 至Ij55-65°C，加乙酸，攪拌8-12分鐘，開(kāi)始減壓濃縮，得到R-9[(二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌 呤，冷卻至45-55 °C，加入質(zhì)量濃度為30%的鹽酸，攪拌溶解，降溫到10-15 °C攪拌55-65分鐘， 有大量固體析出，過(guò)濾析出的固體，濾液在80-90 °C通入HCL氣體繼續(xù)反應(yīng)17-19小時(shí)，至反 應(yīng)完全后，反應(yīng)液減壓濃縮至漿狀，加入水，攪拌溶解，用氨水調(diào)節(jié)PH值到3.0-3.5，得到 PMPA粗品，過(guò)濾出固體，用8-12倍的水重結(jié)晶，過(guò)濾出固體并常壓烘干得到PMPA精品。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK105859781SQ201610283092
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月3日
【發(fā)明人】廖勁松
【申請(qǐng)人】荊門市帥邦化學(xué)科技有限公司