氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類新衍生物的結(jié)構(gòu)構(gòu)造，其結(jié)構(gòu)中的R是氮甲?；渲械由系膬蓚€氫原子被兩個相同的碳原子數(shù)為1?4的直鏈烴基或支鏈烴基取代，或者氮原子上的兩個氫原子被取代后生成吡咯環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)。同時，本發(fā)明公開了氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類新衍生物及其藥用鹽在制備由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥物中的應用。本發(fā)明所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物可顯著提高對H2O2誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷的保護活性，在制備預防或治療由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病相關藥物中具有重要應用前景。
【專利說明】
氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體是一種氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生 物，以及該衍生物及其藥用鹽在制備預防或治療由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥 物中的應用。
【背景技術】
[0002] 心血管疾病包括冠心病、高血壓、充血性心衰、靜脈內(nèi)膜炎、動脈粥樣硬化等，嚴重 危害人類健康，其發(fā)病率和致殘致死率已居各類疾病首位，給社會和家庭都造成了十分沉 重的負擔。目前，臨床上用于預防或治療心血管疾病的藥物種類繁多，但存在諸多不良反 應，長期服用副作用較大。因此，大力研發(fā)新的心血管藥物已成為全球醫(yī)療衛(wèi)生工作的重要 戰(zhàn)略之一。
[0003] 血管內(nèi)皮細胞覆蓋于血管內(nèi)膜表面，是細胞與血液物質(zhì)進行交換的屏障。同時，血 管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和表達各種調(diào)節(jié)分子，從而在生理和病理狀態(tài)下對血管功能的調(diào)節(jié)起關鍵 作用。血管內(nèi)皮細胞受到損傷后，不僅可以促進血管局部血栓的形成，還可以釋放血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶、內(nèi)皮素、細胞因子、黏附分子等血管活性分子，促使血管收縮，進而導致心血管疾 病(冠心病、高血壓等）以及經(jīng)皮冠脈介入術后再狹窄的發(fā)生。
[0004] 血管內(nèi)皮細胞對氧化應激的損傷非常敏感，過量R0S的產(chǎn)生可導致內(nèi)皮細胞損傷， 具體表現(xiàn)在細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸的氧化損傷。H 202是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的主要R0S之一，它不僅 能直接氧化細胞膜上的脂質(zhì)及蛋白，而且極易透過細胞膜，與細胞內(nèi)鐵離子結(jié)合形成更高 活性的自由基，進而導致系列反應，例如誘導內(nèi)皮炎癥、促進內(nèi)皮細胞凋亡、促進單核細胞 的黏附等。H 202由于來源方便、價格低廉、損傷效果明顯等優(yōu)點，成為目前廣泛應用的研究內(nèi) 皮細胞損傷的工具藥物。因此，尋找具有顯著抑制由H 202誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷作用的藥 物對于治療或者預防心血管疾病具有重要的臨床意義。
[0005] 本發(fā)明在課題組前期工作的基礎上，以4，5，2 三羥基-2，5 二溴二苯甲酮 (LM49)為先導化合物，以氯原子取代溴原子，羥基上引入氮甲酰基，合成并得到了系列新型 氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類化合物。研究表明，氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類 化合物表現(xiàn)出顯著的血管內(nèi)皮細胞保護活性，部分化合物活性明顯高于先導化合物，為下 一步開發(fā)新的預防或治療與血管內(nèi)皮細胞損傷相關的心血管疾病的藥物奠定了基礎。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供了一種氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物，其具有 如通式(A)所示的結(jié)構(gòu)：
[0008] 其中，R為氮甲?；?，且氮原子上的兩個氫原子被兩個相同的碳原子數(shù)為1-4的直 鏈烴基或支鏈烴基取代；
[0009] 或者，R為氮甲?；业由系膬蓚€氫原子被取代生成五元或六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
[0010] 進一步的，所述的碳原子數(shù)為1-4的直鏈烴基或支鏈烴基選自甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、叔丁基;所述的五元或六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自4-嗎啉環(huán)、1-吡咯環(huán)、1-哌 啶環(huán)、4-甲基哌嗪環(huán)、4-乙基哌嗪環(huán)、4-丙基哌嗪環(huán)、4-異丙基哌嗪環(huán)。
[0011]所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物具體如下：
[0012] 4,5,2'-三0少-二甲基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(厶1)、4,5,2'-三0少-二 乙基甲酰氧基)_2,5'_二氯二苯甲酮(A2)、4,5,2'_三(N，N-二丙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二 苯甲酮(A3)、4,5,2'_三(N，N-二異丙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮(A4)、4,5,2'_三(N， N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮(A5)、4,5,2'_三(N，N-二異丁基甲酰氧基)-2， 5'-二氯二苯甲酮(厶6)、4,5,2'-三0少-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(厶7)、4， 5,2'-三(4-嗎啉甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮以8)、4,5,2'-三（1-吡咯烷碳酰氧基)-2， 5'-二氯二苯甲酮(厶9)、4,5,2'-三（1-哌啶碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮(厶10)、4,5,2'-三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮以11)、4,5,2'-三(4-乙基哌嗪-1-甲酰 氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮(A12)、4,5,2'_三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲 酮(A13)、4,5,2'_三(4-異丙基哌嗪-1-甲酰氧
[0013] 基)_2,5'_二氯二苯甲酮(A14)，其結(jié)構(gòu)如下表所述：

[0016]
[0017] 進一步的，經(jīng)體外實驗證明，本發(fā)明所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生 物對H2〇2誘導的血管內(nèi)皮細胞損傷具有顯著保護作用，因此，其可應用于制備預防或治療由 血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病相關藥物。
[0018] 成鹽是改善藥物分子理化性質(zhì)、提高其成藥性的有效手段之一，對于那些具有酸 性或堿性的活性化合物，可在不改變其化學結(jié)構(gòu)的基礎上，與適宜的堿或酸成鹽，通過成鹽 來改善溶解度和提高生物利用度等，保證藥理作用更好的發(fā)揮。因此，所述氮甲酰氧基取代 的氯代二苯甲酮類衍生物的藥用鹽也可應用于制備預防或治療由血管內(nèi)皮細胞損傷導致 的心血管疾病相關藥物，其中，所述的藥用鹽是與酸形成的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽;或者是乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等。
[0019] 本發(fā)明具有如通式(A)結(jié)構(gòu)的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物可由以下 方法制備得到：
[0021] 其中，（a)S0Cl2，DMF，78°C，8h; (b)AlCl3，CH2Cl2,4h; (c)BBr3，CH2Cl2,2h; (d)DMAP， DIPEA，R-Cl，CH2Cl2,6h。
【具體實施方式】
[0022] -種氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物，具有如通式(A)所示的結(jié)構(gòu)：
[0024] 其中，R為氮甲?；?，且氮原子上的兩個氫原子被兩個相同的碳原子數(shù)為1-4的直 鏈烴基或支鏈烴基取代;所述的碳原子數(shù)為1-4的直鏈烴基或支鏈烴基選自甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；
[0025] 或者，R為氮甲?；?，且氮原子上的兩個氫原子被取代生成五元或六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)； 所述的五元或六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自4-嗎啉環(huán)、1-吡咯環(huán)、1-哌啶環(huán)、4-甲基哌嗪環(huán)、4-乙基哌 嗪環(huán)、4-丙基哌嗪環(huán)、4-異丙基哌嗪環(huán)。
[0026] 具體的，所述氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物有如下：
[0027] 4,5,2'_三(N，N_二甲基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、
[0028] 4,5,2'_三(N，N-二乙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、
[0029] 4,5,2'_三(N，N-二丙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、
[0030] 4,5,2，_三(N，N-二異丙基甲酰氧基)-2,5，_二氯二苯甲酮、
[0031] 4,5,2，_三(N，N-二正丁基甲酰氧基)-2,5，_二氯二苯甲酮、
[0032] 4,5,2'_三(N，N-二異丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、
[0033] 4,5,2'_三(N，N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、
[0034] 4,5,2，_三(4-嗎啉甲酰氧基)-2,5，_二氯二苯甲酮、
[0035] 4,5,2'_三(1-吡咯烷碳酰氧基)_2,5'_二氯二苯甲酮、
[0036] 4,5,2，_三(1-哌啶碳酰氧基)_2,5，_二氯二苯甲酮、
[0037] 4,5,2'_三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、
[0038] 4，5，2 ' -三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮、
[0039] 4，5，2 ' -三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮、
[0040] 4，5，2 ' -三(4-異丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮。
[0041] 本發(fā)明所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物的制備方法如下：
[0042]實驗儀器：
[0043] X-4顯微熔點測定儀(北京泰克儀器有限公司，溫度未經(jīng)校正）；AVANCE 600MHZ超 導核磁共振光譜儀(瑞士布魯克公司）；API-QTRAP3200;N-1001V-WA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛朗 儀器有限公司）；JA2003型電子天平(上海上平儀器公司）；ZF7型三用紫外儀(河南鞏義）
[0044] 實驗材料：
[0045]薄層色譜用硅膠HGF254(煙臺江友）、200-300目柱層析用硅膠(青島海洋化工）；其 它試劑均為國產(chǎn)常規(guī)試劑。
[0046] 實施例1
[0047] 4,5,2'_三(N，N-二甲基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A1)
[0048] 將1.20g(5.55mmol)2_氯-4,5-二甲氧基苯甲酸溶于1.5mL無水二氯亞砜中，加入1 滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，于78°C回流反應6h。減壓除去溶劑后，用4mL無水二氯甲烷分兩 次帶走殘留的二氯亞砜，得到白色固體，溶于5mL無水二氯甲烷中，冰浴下分批加入0.77g (5.80mmol)無水三氯化鋁和0.85g(6. Ommol )4-氯苯甲醚，室溫攪拌反應4h。加入適量冰水 終止反應，水相用10mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，以飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫 酸鈉干燥。以石油醚/乙酸乙酯(8/2)為洗脫劑進行柱層析分離，減壓除去溶劑，干燥后得到 〇.22g白色固體。
[0049] 將上述0.22g (0.64mmo 1) 4，5，2 ' -三甲氧基-2，5 ' -二氯二苯甲酮溶于3mL無水二氯 甲烷中，冰鹽浴條件下，于20分鐘內(nèi)緩慢滴加5mL提前配好的BBr3/CH 2Cl2溶液，撤去冰鹽浴， 室溫下攪拌反應2h。將反應液中加入少許冰水終止反應，有黃色沉淀析出，抽濾，以適量二 氯甲烷洗滌2-3次，最后用V(無水乙醇)/V(水）= 1:6的混合溶劑重結(jié)晶，干燥后得到0.15g 淡黃色針狀結(jié)晶。
[0050] 0· 15g(0·50mmol)4，5，2'-三羥基-2，5二氯二苯甲酮與0·008g 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)混合溶解于2mL無水二氯甲烷中，然后加入0.3mL的N，N-二甲基甲酰氯(6eq)，并分批 加入O.lmL的N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)。室溫下反應6h，旋蒸除去溶劑，以石油醚/乙酸乙 酯為洗脫劑，按照2/1的比例進行柱層析分離，最終得到0.19g白色固體，收率為7.4%。
[0051] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S2.7h3.05(s，18H，CH3)，7.11(d，J = 8.7Hz，lH，Ar-3，-H)， 7.34(s,lH,Ar-6-H),7.38(s,lH,Ar-3-H),7.49(dd,J=8.7,2.6Hz,lH,Ar-4 ,-H),7.68(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 512,513(5:3)[M+H] + .
[0052] 實施例2
[0053] 4,5,2'_三(N，N-二乙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A2)
[0054] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率7.2%。
[0055] 4 NMR(600MHz，CDCl3)Sl.07-1.22(t，18H，CH3)，3.10-3.40(m，12H，CH2)，7.14(d， J = 8.7Hz,lH,Ar-3,-H) ,7.36(s,2H,Ar-3-H,Ar-6-H) ,7.48(dd,J = 8.7,2.6Hz,lH,Ar-4,-H),7.58(d ,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 596,597(5:3)[M+H] + 〇
[0056] 實施例3
[0057] 4,5,2'_三(N，N-二丙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A3)
[0058] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率8.1 %。
[0059] 4^^(60010^,0)(:13)30.87-1.02(1,1811,013),1.50-1.71(111,1211,012),2.87-3.12(t，12H，CH2)，7.13(d，J=8.7Hz，lH，Ar-3，-H)，7.34(s，lH，Ar-6-H)，7.37(s，lH，Ar-3-H),7.47(dd,J = 8.7,2.6Hz,lH,Ar-4,-H) ,7.57(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 680,681(5:3)[M+H]+〇
[0060] 實施例4
[0061] 4,5,2'_三(N，N-二異丙基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A4)
[0062] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.9%。
[0063] 4 NMR(600MHz，CDCl3)Sl.22-1.29(d，36H，CH3)，3.5h3.70(m，6H，CH)，7.15(d，J = 8.7Hz,lH,Ar-3,-H),7.36(s,lH,Ar-6-H),7.40(s,lH,Ar-3-H),7.50(dd ,J = 8.7,2.6Hz, lH,Ar-4,-H),7.61(d ,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 680,681(5:3)[M+H] + 〇
[0064] 實施例5
[0065] 4,5,2'_三(N，N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A5)
[0066] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率7.4%。
[0067] 4^^(60010^,00(:13)30.89-1.05^1811,013),1.35-1.52(111,2411,012),2.95-3.04(t，12H，CH2)，7.11(d，J=8.7Hz，lH，Ar-3，-H)，7.32(s，lH，Ar-6-H)，7.40(s，lH，Ar-3-H),7.46(dd,J = 8.7,2.6Hz,lH,Ar-4,-H) ,7.59(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 764,765(5:3)[M+H]+〇
[0068] 實施例6
[0069] 4,5,2'_三(N，N-二異丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮(A6)
[0070] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率5.3%。
[0071] 4 NMR(600MHz，CDCI3)S〇.79-1.06(d，36H，CH3) ,2.15-2.50(m，6H，CH),2.83-2.94 (d,12H,CH2) ,7.19(d J = 8.7Hz,lH,Ar-3,-H),7.20(s,lH,Ar-6-H),7.39(s,lH,Ar-3-H), 7.48(dd ,J = 8.7,2.6Hz,lH,Ar-4,-H),7.69(d ,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 764, 765(5:3)[M+H]+〇
[0072] 實施例7
[0073] 4,5,2'_三(N，N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮(A7)
[0074] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.4%。
[0075] 4 NMR(600MHz，CDCI3)Sl.(n-l· 28(s，54H，CH3)，7.19((1, J = 8.7Hz，lH，Ar-3，-H)， 7.23(s,lH,Ar-6-H),7.46(s,lH,Ar-3-H),7.48(dd,J=8.7,2.6Hz,lH,Ar-4 ,-H),7.71(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 764,765(5:3)[M+H] + 〇
[0076] 實施例8
[0077] 4,5,2'_三(4-嗎啉甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A8)
[0078] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.2%。
[0079] 咕 NMR(600MHz，ΟΧΠ 3)δ3· 25-3.75(t，24H，CH2)，7.16((1, J = 8.7Hz，lH，Ar-3，-H)， 7.34(s,lH,Ar-6-H),7.41(s,lH,Ar-3-H),7.52(dd,J=8.7,2.6Hz,lH,Ar-4 ,-H),7.62(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 638,639(5:3)[M+H] + 〇
[0080] 實施例9
[00811 4，5，2 ' -三(1-吡咯烷碳酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮的制備(A9)
[0082]采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.7 %。
[0083] 咕 NMR(600MHz，CDCI3)Sl .51-1·84(ι?，12H，CH2) ,2.95-3.01(t，12H，CH2)，7.16(d， J = 8.7Hz,lH,Ar-3,-H) ,7.32( s,lH,Ar-6-H) ,7.40( s,lH,Ar-3-H) ,7.49(dd, J = 8.7, 2.6Hz,lH,Ar-4,-H),7.60(d ,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 590,591(5:3)[M+H] + 〇
[0084] 實施例10
[0085] 4,5,2'_三(1-哌啶碳酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A10)
[0086] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率5.5%。
[0087] 4 NMR(600MHz，ΟΧΠ 3)δ1.41-1 ·72(ι?，18H，CH2)，3.60-3.68(t，12H，CH2)，7.16(d， J = 8.7Hz,lH,Ar-3,-H) ,7.35( s,lH,Ar-6-H) ,7.41( s,lH,Ar-3-H) ,7.51 (dd,J = 8.7, 2.6Hz,lH,Ar-4,-H),7.60(d ,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 632,633(5:3)[M+H] + 〇
[0088] 實施例11
[0089] 4,5,2'_三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(All)
[0090] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.1 %。
[0091] 4 MMR(600MHz，CDCl3)S2.10-2.13(s，9H，CH3)，2.20-2.25(t，12H，CH2)，3.n-3.13(t,12H,CH2),7.15(d,J=8.7Hz,lH,Ar-3 ,-H),7.33(s,lH,Ar-6-H),7.39(s,lH,Ar-3-H),7.48(dd,J = 8.7,2.6Hz,lH,Ar-4,-H) ,7.64(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 677,678(5:3)[M+H]+〇
[0092] 實施例12
[0093] 4,5,2'_三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A12)
[0094] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率5.3%。
[0095] 4 NMR(600MHz，ΟΧΠ 3)δ1.01-1.04(s，9H，CH3) ,2.16-2.18(m，6H，CH2) ,2.21-2· 25 (t，12H，CH2)，3.10-3.14(t，12H，CH2)，7.15(d，J=8.7Hz，lH，Ar-3'-H)，7.32(s，lH，Ar-6-H),7.38(s,lH,Ar-3-H),7.50(dd,J = 8.7,2.6Hz,lH,Ar-4,-H) ,7.61(d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 719,720(5:3)[M+H] + 〇
[0096] 實施例13
[0097] 4,5,2'_三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮的制備(A13)
[0098]采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.6%。
[0099] 4 NMR(600MHz，CDCI3) δ〇 · 87-0 · 90 (t，9H，CH3)，1 · 40-1 · 42(m，6H，CH2)，2 · 30-2 · 32 (t，6H，CH2)，2.35-2.37(t，12H，CH2)，3.10-3.14(t，12H，CH2)，7.17(d，J=8.7Hz，lH，Ar-3，-H),7.30(s,lH,Ar-6-H),7.38(s,lH,Ar-3-H),7.48(dd,J=8.7,2.6Hz,lH,Ar-4 ,-H),7.59 (d,J = 2.6Hz,lH,Ar-6'-H) ；ESI-MS:m/z = 761,762(5:3)[M+H] + 〇
[0100] 實施例14
[0101 ] 4，5，2 ' -三(4-異丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮的制備(A14)
[0102] 采用與化合物A1相同的制備方法，收率6.2%。
[0103] 4^^(60010^,0)(:13)30.87-0.91((1,1811,013),2.35-2.37(11211,012),2.45-2.47(m，3H，CH)，3.10-3.14(t，12H，CH2)，7.16(d，J=8.7Hz，lH，Ar-3'-H)，7.34(s，lH，Ar- 6-H)，7.40(s，lH，Ar-3-H)，7.54(dd，J = 8.7,2.6Hz，lH，Ar-4'-H)，7.62(d，J = 2.6Hz，lH， Ar-6,-H)；ESI-MS:m/z = 761,762(5:3)[M+H] + 〇
[0104] 此外，本發(fā)明還公開了所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物及其藥用 鹽在制備治療與預防由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥物中的應用。其中，所述的 藥用鹽是與酸形成的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石 酸鹽、馬來酸鹽。
[0105] 下面的生物活性實驗用來進一步說明本發(fā)明的新化合物對h2〇2誘導的血管內(nèi)皮細 胞損傷的保護作用。
[0106] 實驗材料：
[0107] 人臍靜脈內(nèi)皮細胞(EA.hy926購自凱基生物科技南京發(fā)展有限責任公司）、DMEM培 養(yǎng)基(Gibco)、小牛血清(ScienCell)、胰蛋白酶、四甲基偶氮唑藍(MTT)及其它試劑均為國 產(chǎn)分析純。
[0108] 實驗方法：
[0109] 將內(nèi)皮細胞以104個/孔接種于96孔板中，培養(yǎng)24h。分別加入不同濃度含藥培養(yǎng)基 100yL培養(yǎng)4h，然后將含200μΜ H2〇2的無血清培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)2ΚΜΤΤ法檢測細胞活力，讀取 酶標儀570nm處0D值。
[0110] 保護率％ = (〇D?-〇Dt麵)/(〇D正常-ODt麵）X 100%
[0111] 實驗結(jié)果：
[0112] 化合物在濃度5yg/mL時對H2〇2誘導的內(nèi)皮細胞損傷的保護活性如下表所示：
[0114] Quercetin:槲皮素，為陽性對照
[0115]實驗結(jié)果表明，此類化合物對H202誘導損傷的內(nèi)皮細胞具有顯著的保護作用。
【主權(quán)項】
1. 一種氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物，其特征在于，具有如通式(A)所示的 結(jié)構(gòu)：其中，R為氮甲酰基，且氮原子上的兩個氫原子被兩個相同的碳原子數(shù)為1-4的直鏈烴 基或支鏈烴基取代； 或者，R為氮甲?；?，且氮原子上的兩個氫原子被取代生成五元或六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物，其特征在于:所述 的碳原子數(shù)為1-4的直鏈烴基或支鏈烴基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔 丁基;所述的五元或六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自4-嗎啉環(huán)、1-吡咯環(huán)、1-哌啶環(huán)、4-甲基哌嗪環(huán)、4-乙 基哌嗪環(huán)、4-丙基哌嗪環(huán)、4-異丙基哌嗪環(huán)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物，其特征在于： 選自 4,5,2'_三(N，N-二甲基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4,5,2'-三0，^二乙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、 4,5,2'-三0，^二丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、 4,5,2'-三0，^二異丙基甲酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(N，N-二正丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(N，N-二異丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(N，N-二叔丁基甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(4-嗎啉甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4，5，2 ' -二(I-P比略燒碳酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮、 4,5,2'-三（1-哌啶碳酰氧基)-2,5'-二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(4-甲基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(4-乙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4,5,2'_三(4-丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2,5'_二氯二苯甲酮、 4，5，2 ' -三(4-異丙基哌嗪-1-甲酰氧基)-2，5 ' -二氯二苯甲酮 之一。4. 如權(quán)利要求1或2所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物在制備預防或治 療由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥物中的應用。5. 如權(quán)利要求3所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物在制備預防或治療由 血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥物中的應用。6. 如權(quán)利要求1或2所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物的藥用鹽在制備 預防或治療由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥物中的應用，其中，所述的藥用鹽是 與酸形成的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬 來酸鹽。7.如權(quán)利要求3所述的氮甲酰氧基取代的氯代二苯甲酮類衍生物的藥用鹽在制備預防 或治療由血管內(nèi)皮細胞損傷導致的心血管疾病藥物中的應用，其中，所述的藥用鹽是與酸 形成的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸 鹽。
【文檔編號】A61P9/00GK105884657SQ201610278055
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月29日
【發(fā)明人】李青山, 張圓琳, 馮秀娥
【申請人】山西醫(yī)科大學