一種1-boc-3-羥甲基吡咯烷的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1?Boc?3?羥甲基吡咯烷的制備方法，其以環(huán)氧氯丙烷為原料，通過(guò)還原和關(guān)環(huán)反應(yīng)得到3?羥基吡咯烷，然后經(jīng)過(guò)Boc保護(hù)反應(yīng)制得1?Boc?3?羥基吡咯烷，然后經(jīng)過(guò)羧基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)制得，1?BOC?3?甲酸甲酯吡咯烷，最后其與氫化鋁鋰在催化劑的催化下，制備得到1?BOC?3?羥甲基吡咯烷，該方法產(chǎn)物合成率高，產(chǎn)物純度高，原料價(jià)廉易得，生產(chǎn)成本低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種1-BOC-3-哲甲基P比略燒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化合物制備領(lǐng)域，具體的設(shè)及一種l-BOC-3-徑甲基化咯燒的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] l-BOC-3-徑甲基化咯燒是一種十分重要的醫(yī)藥中間體，其結(jié)構(gòu)如下：
其是很多醫(yī)藥、農(nóng)藥及輔助劑的重要合成原料，例如通道受體激動(dòng)劑、受體 調(diào)節(jié)劑等，包括治療疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)性病變、炎癥等疾病。近年來(lái)，一系列含 有l(wèi)-BOC-3-徑甲基化咯燒結(jié)構(gòu)的新藥被發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上對(duì)該中間體的需求越來(lái)越大。但是目 前l(fā)-BOC-3-徑甲基化咯燒的合成方法介紹的比較少，傳統(tǒng)的合成方法產(chǎn)率較低，不適于工 業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種l-BOC-3-徑甲基化咯燒的制備方法，該方法采用的原料 價(jià)格低廉，制備成本低，產(chǎn)品收率高達(dá)75% W上。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0005] -種1-B0C-3-徑甲基化咯燒的制備方法，包括W下步驟：
[0006] (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為20-60°C，同時(shí)滴加硫酸溶液 和氯化鋼溶液，邊滴加邊攬拌，滴加完畢后反應(yīng)5-lOh，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得 到的有機(jī)層用去離子水洗涂至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鋼干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-徑基-下 臘；
[0007] (3)將棚氨化鋼與四氨巧喃加入到燒瓶中，在0-10°C下，W2-5ml/min的速度向S 口燒瓶中加入S氣化棚乙酸，滴加完畢后反應(yīng)20-50min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-徑 基-下臘的四氨巧喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.5-化，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85°C，恒溫回流6- 7h，回流結(jié)束后降溫至10°CW下，W5-10ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鋼，升 溫至60-70°C，反應(yīng)15-1化，制得3-徑基化咯燒；
[000引（4)降溫至20-30°C，向燒瓶中滴加二碳酸二叔下醋與四氨巧喃的混合溶液，滴加 完畢后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸儀干燥，之后蒸干氯 仿后加入石油酸，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到l-BOC-3-徑基化咯燒；
[0009] (5)將步驟(4)制得的l-BOC-3-徑基化咯燒和氨氧化鋼裝入帶有電磁攬拌裝置、溫 度計(jì)、壓力和水分分離器的IL不誘鋼制高壓蓋中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?00-220°C，反應(yīng) 4.5-5h，然后向高壓蓋中通入二氧化碳，在210°C和化gf/cm2壓力下攬拌2-化，反應(yīng)結(jié)束后 冷卻至60°C，向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)埌杌旌暇鶆颍郎刂?5°C，分液，在得到的水層中 加入硫酸析出結(jié)晶，過(guò)濾，用去離子水洗涂3-5次，干燥后，得到l-BOC-3-簇基化咯燒；
[0010] (6)向燒瓶中加入1-B0C-3-簇基化咯燒，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100 °C，向燒瓶中滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流8-12h，然后冷卻至室溫，采用有機(jī)溶劑萃取、 脫溶，真空蒸饋并收集288-289 °C/760mmHg的饋分，得到1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒；
[0011] (7)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，繼續(xù)加入1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒，并 加入氨化侶裡，攬拌混合均勻，升溫至70-90°C，加入催化劑，反應(yīng)5-lOh，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾， 濾液真空蒸饋除去環(huán)戊基甲基酸，得到l-BOC-3-徑甲基化咯燒。
[0012] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(1)中，所述環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氯化鋼的摩爾比為 1:(1-1.5):(1-1.5)。
[0013] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)中，所述棚氨化鋼、4-氯-3-徑基-下臘、碳酸鋼 的重量比為 1:(0.2-0.35) :(0.5-0.6)。
[0014] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(4)中，所述二碳酸二叔下醋與四氨巧喃的混合溶 液的滴加速度為5-lOml/min。
[0015] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(6)中，所述甲醇的滴加速度為2.5-3.5ml/min。
[0016] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(7)中，所述催化劑為Pt/C催化劑。
[0017]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒、氨化侶裡、催化劑的摩 爾比為 1:(2-2.2):(0.1-0.3)。
[0018] 本發(fā)明具有W下有益效果：
[0019] 本發(fā)明采用環(huán)氧氯丙烷作為原料，其價(jià)廉易得，大大降低了生產(chǎn)成本;本發(fā)明制備 條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)物的純度高，且收率高達(dá)75% W上。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例只用于解 釋本發(fā)明，不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 一種1-B0C-3-徑甲基化咯燒的制備方法，包括W下步驟：
[0023] (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為20°C，同時(shí)滴加硫酸溶液和氯 化鋼溶液，邊滴加邊攬拌，滴加完畢后反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有機(jī) 層用去離子水洗涂至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鋼干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-徑基-下臘，其中， 環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氯化鋼的摩爾比為1:1:1;
[0024] (3)將棚氨化鋼與四氨巧喃加入到燒瓶中，在0-10°C下，W2ml/min的速度向S口 燒瓶中加入=氣化棚乙酸，滴加完畢后反應(yīng)20min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-徑基-下臘 的四氨巧喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.化，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85°C，恒溫回流化，回流結(jié)束 后降溫至l〇°CW下，W5ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鋼，升溫至60-70°C，反 應(yīng)15h，制得3-徑基化咯燒，其中，棚氨化鋼、4-氯-3-徑基-下臘、碳酸鋼的重量比為1:0.2: 0.5;
[0025] (4)降溫至20-30°C，向燒瓶中W5ml/min的速度滴加二碳酸二叔下醋與四氨巧喃 的混合溶液，滴加完畢后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸儀 干燥，之后蒸干氯仿后加入石油酸，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到l-BOC-3-徑基化咯燒；
[0026] (5)將步驟(4)制得的l-BOC-3-徑基化咯燒和氨氧化鋼裝入帶有電磁攬拌裝置、溫 度計(jì)、壓力和水分分離器的IL不誘鋼制高壓蓋中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?00°C，反應(yīng)4.化，然 后向高壓蓋中通入二氧化碳，在210°C和化gf/cm2壓力下攬拌化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至60°C， 向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)埌杌旌暇鶆?，升溫?5°C，分液，在得到的水層中加入硫酸析出 結(jié)晶，過(guò)濾，用去離子水洗涂3-5次，干燥后，得到1-B0C-3-簇基化咯燒；
[0027] (6)向燒瓶中加入1-B0C-3-簇基化咯燒，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100 °C，向燒瓶中W2.5ml/min的速度滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流化，然后冷卻至室溫，采 用有機(jī)溶劑萃取、脫溶，真空蒸饋并收集288-289°C/760mmHg的饋分，得到1-B0C-3-甲酸甲 醋化咯燒；
[00%] (7)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，繼續(xù)加入1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒，并 加入氨化侶裡，攬拌混合均勻，升溫至70°C，加入Pt/C催化劑，反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾 液真空蒸饋除去環(huán)戊基甲基酸，得到l-BOC-3-徑甲基化咯燒，其中a-BOC-3-甲酸甲醋化咯 燒、氨化侶裡、催化劑的摩爾比為1:2:0.1。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 一種1-B0C-3-徑甲基化咯燒的制備方法，包括W下步驟：
[0031] (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為60°C，同時(shí)滴加硫酸溶液和氯 化鋼溶液，邊滴加邊攬拌，滴加完畢后反應(yīng)lOh，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有 機(jī)層用去離子水洗涂至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鋼干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-徑基-下臘，其 中，環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氯化鋼的摩爾比為1:1.5:1.5;
[0032] (3)將棚氨化鋼與四氨巧喃加入到燒瓶中，在0-10°C下，W5ml/min的速度向S口 燒瓶中加入=氣化棚乙酸，滴加完畢后反應(yīng)50min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-徑基-下臘 的四氨巧喃溶液，滴加完成后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85°C，恒溫回流化，回流結(jié)束后 降溫至l〇°C W下，W lOml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鋼，升溫至60-70°C，反應(yīng) 1她，制得3-徑基化咯燒，其中，棚氨化鋼、4-氯-3-徑基-下臘、碳酸鋼的重量比為1:0.35: 0.6;
[0033] (4)降溫至20-30°C，向燒瓶中WlOml/min的速度滴加二碳酸二叔下醋與四氨巧喃 的混合溶液，滴加完畢后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸儀 干燥，之后蒸干氯仿后加入石油酸，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到l-BOC-3-徑基化咯燒；
[0034] (5)將步驟(4)制得的l-BOC-3-徑基化咯燒和氨氧化鋼裝入帶有電磁攬拌裝置、溫 度計(jì)、壓力和水分分離器的IL不誘鋼制高壓蓋中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?20°C，反應(yīng)化，然后 向高壓蓋中通入二氧化碳，在210°C和化gf/cm2壓力下攬拌化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至60°C，向 反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)埌杌旌暇鶆?，升溫?5°C，分液，在得到的水層中加入硫酸析出結(jié) 晶，過(guò)濾，用去離子水洗涂3-5次，干燥后，得到1-B0C-3-簇基化咯燒；
[0035] (6)向燒瓶中加入1-B0C-3-簇基化咯燒，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至100°C，向 燒瓶中W3.5ml/min的速度滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流12h，然后冷卻至室溫，采用有 機(jī)溶劑萃取、脫溶，真空蒸饋并收集288-289°C/760mmHg的饋分，得到1-B0C-3-甲酸甲醋化 咯燒；
[0036] (7)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，繼續(xù)加入1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒，并 加入氨化侶裡，攬拌混合均勻，升溫至70-90°C，加入Pt/C催化劑，反應(yīng)IOh，反應(yīng)結(jié)束后過(guò) 濾，濾液真空蒸饋除去環(huán)戊基甲基酸，得到l-BOC-3-徑甲基化咯燒，其中a-BOC-3-甲酸甲 醋化咯燒、氨化侶裡、催化劑的摩爾比為1:2.2:0.3。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 一種1-B0C-3-徑甲基化咯燒的制備方法，包括W下步驟：
[0039] (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為30°C，同時(shí)滴加硫酸溶液和氯 化鋼溶液，邊滴加邊攬拌，滴加完畢后反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有機(jī) 層用去離子水洗涂至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鋼干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-徑基-下臘，其中， 環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氯化鋼的摩爾比為1:1.1:1.1;
[0040] (3)將棚氨化鋼與四氨巧喃加入到燒瓶中，在0-10°C下，W3ml/min的速度向S口 燒瓶中加入=氣化棚乙酸，滴加完畢后反應(yīng)30min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-徑基-下臘 的四氨巧喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.化，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85°C，恒溫回流6.化，回流結(jié) 束后降溫至l〇°CW下，W6ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鋼，升溫至60-70°C， 反應(yīng)16h，制得3-徑基化咯燒，其中，棚氨化鋼、4-氯-3-?基-下臘、碳酸鋼的重量比為1: 0.24:0.52；
[0041] (4)降溫至20-30°C，向燒瓶中W6ml/min的速度滴加二碳酸二叔下醋與四氨巧喃 的混合溶液，滴加完畢后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸儀 干燥，之后蒸干氯仿后加入石油酸，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到l-BOC-3-徑基化咯燒；
[0042] (5)將步驟(4)制得的l-BOC-3-徑基化咯燒和氨氧化鋼裝入帶有電磁攬拌裝置、溫 度計(jì)、壓力和水分分離器的IL不誘鋼制高壓蓋中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?05°C，反應(yīng)4.化，然 后向高壓蓋中通入二氧化碳，在210°C和化gf/cm2壓力下攬拌化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至60°C， 向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)埌杌旌暇鶆?，升溫?5°C，分液，在得到的水層中加入硫酸析出 結(jié)晶，過(guò)濾，用去離子水洗涂3-5次，干燥后，得到1-B0C-3-簇基化咯燒；
[0043] (6)向燒瓶中加入1-B0C-3-簇基化咯燒，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100 °C，向燒瓶中W2.7ml/min的速度滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流化，然后冷卻至室溫，采 用有機(jī)溶劑萃取、脫溶，真空蒸饋并收集288-289°C/760mmHg的饋分，得到1-B0C-3-甲酸甲 醋化咯燒；
[0044] (7)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，繼續(xù)加入1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒，并 加入氨化侶裡，攬拌混合均勻，升溫至75°C，加入Pt/C催化劑，反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾 液真空蒸饋除去環(huán)戊基甲基酸，得到l-BOC-3-徑甲基化咯燒，其中a-BOC-3-甲酸甲醋化咯 燒、氨化侶裡、催化劑的摩爾比為1:2.1:0.15。
[0045] 實(shí)施例4
[0046] -種1-B0C-3-徑甲基化咯燒的制備方法，包括W下步驟：
[0047] (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為40°C，同時(shí)滴加硫酸溶液和氯 化鋼溶液，邊滴加邊攬拌，滴加完畢后反應(yīng)7h，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有機(jī) 層用去離子水洗涂至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鋼干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-徑基-下臘，其中， 環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氯化鋼的摩爾比為1:1.2:1.2;
[004引 （3)將棚氨化鋼與四氨巧喃加入到燒瓶中，在0-10°C下，W4ml/min的速度向S口 燒瓶中加入=氣化棚乙酸，滴加完畢后反應(yīng)40min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-徑基-下臘 的四氨巧喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.化，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85 °C，恒溫回流6.4h，回流結(jié) 束后降溫至l0°CW下，W7ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鋼，升溫至60-70°C， 反應(yīng)17h，制得3-徑基化咯燒，其中，棚氨化鋼、4-氯-3-?基-下臘、碳酸鋼的重量比為1: 0.28:0.56;
[0049] (4)降溫至20-30°C，向燒瓶中W7ml/min的速度滴加二碳酸二叔下醋與四氨巧喃 的混合溶液，滴加完畢后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸儀 干燥，之后蒸干氯仿后加入石油酸，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到l-BOC-3-徑基化咯燒；
[0050] (5)將步驟(4)制得的l-BOC-3-徑基化咯燒和氨氧化鋼裝入帶有電磁攬拌裝置、溫 度計(jì)、壓力和水分分離器的IL不誘鋼制高壓蓋中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?10°C，反應(yīng)4.化，然 后向高壓蓋中通入二氧化碳，在210°C和化gf/cm2壓力下攬拌地，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至60°C， 向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)埌杌旌暇鶆颍郎刂?5°C，分液，在得到的水層中加入硫酸析出 結(jié)晶，過(guò)濾，用去離子水洗涂3-5次，干燥后，得到1-B0C-3-簇基化咯燒；
[0051 ] (6)向燒瓶中加入1-B0C-3-簇基化咯燒，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100 °C，向燒瓶中W2.9ml/min的速度滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流lOh，然后冷卻至室溫，采 用有機(jī)溶劑萃取、脫溶，真空蒸饋并收集288-289°C/760mmHg的饋分，得到1-B0C-3-甲酸甲 醋化咯燒；
[0052] (7)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，繼續(xù)加入1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒，并 加入氨化侶裡，攬拌混合均勻，升溫至80°C，加入Pt/C催化劑，反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾 液真空蒸饋除去環(huán)戊基甲基酸，得到l-BOC-3-徑甲基化咯燒，其中a-BOC-3-甲酸甲醋化咯 燒、氨化侶裡、催化劑的摩爾比為1:2.15:0.2。
[0化3] 實(shí)施例5
[0054] 一種1-B0C-3-徑甲基化咯燒的制備方法，包括W下步驟：
[0055] (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為50°C，同時(shí)滴加硫酸溶液和氯 化鋼溶液，邊滴加邊攬拌，滴加完畢后反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得到的有機(jī) 層用去離子水洗涂至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鋼干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-徑基-下臘，其中， 環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氯化鋼的摩爾比為1:1.4:1.3;
[0056] (3)將棚氨化鋼與四氨巧喃加入到燒瓶中，在0-10°C下，W4.5ml/min的速度向S 口燒瓶中加入S氣化棚乙酸，滴加完畢后反應(yīng)45min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-徑基-下 臘的四氨巧喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.化，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85°C，恒溫回流6.化，回流 結(jié)束后降溫至l〇°CW下，W9ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鋼，升溫至60-70 °C，反應(yīng)17.5h，制得3-徑基化咯燒，其中，棚氨化鋼、4-氯-3-徑基-下臘、碳酸鋼的重量比為 1:0.32:0.56；
[0057] (4)降溫至20-30°C，向燒瓶中W9ml/min的速度滴加二碳酸二叔下醋與四氨巧喃 的混合溶液，滴加完畢后反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸儀 干燥，之后蒸干氯仿后加入石油酸，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到l-BOC-3-徑基化咯燒；
[0058] (5)將步驟(4)制得的l-BOC-3-徑基化咯燒和氨氧化鋼裝入帶有電磁攬拌裝置、溫 度計(jì)、壓力和水分分離器的IL不誘鋼制高壓蓋中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?15°C，反應(yīng)4.化，然 后向高壓蓋中通入二氧化碳，在210°C和化gf/cm2壓力下攬拌化，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至60°C， 向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)埌杌旌暇鶆?，升溫?5°C，分液，在得到的水層中加入硫酸析出 結(jié)晶，過(guò)濾，用去離子水洗涂3-5次，干燥后，得到1-B0C-3-簇基化咯燒；
[0059] (6)向燒瓶中加入l-BOC-3-簇基化咯燒，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100 °C，向燒瓶中W3.2ml/min的速度滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流1化，然后冷卻至室溫，采 用有機(jī)溶劑萃取、脫溶，真空蒸饋并收集288-289°C/760mmHg的饋分，得到1-B0C-3-甲酸甲 醋化咯燒；
[0060] (7)向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，繼續(xù)加入1-B0C-3-甲酸甲醋化咯燒，并 加入氨化侶裡，攬拌混合均勻，升溫至85°C，加入Pt/C催化劑，反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾 液真空蒸饋除去環(huán)戊基甲基酸，得到l-BOC-3-徑甲基化咯燒，其中a-BOC-3-甲酸甲醋化咯 燒、氨化侶裡、催化劑的摩爾比為1:2.2:0.25。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種1-B0C-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1)將環(huán)氧氯丙烷加入到反應(yīng)器中，控制反應(yīng)溫度為20-60°C，同時(shí)滴加硫酸溶液和氰 化鈉溶液，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束后，采用氯仿萃取，萃取得到的 有機(jī)層用去離子水洗滌至中性，并用無(wú)機(jī)硫酸鈉干燥，去除氯仿，得到4-氯-3-羥基-丁腈； (3) 將硼氫化鈉與四氫呋喃加入到燒瓶中，在O-HTC下，以2-5ml/min的速度向三口燒 瓶中加入三氟化硼乙醚，滴加完畢后反應(yīng)20-50min，反應(yīng)完成后繼續(xù)滴加4-氯-3-羥基-丁 腈的四氫呋喃溶液，滴加完成后反應(yīng)2.5-3h，反應(yīng)結(jié)束后升溫至75-85°C，恒溫回流6-7h，回 流結(jié)束后降溫至10°C以下，以5-10ml/min的速度加入去離子水，然后加入碳酸鈉，升溫至 60-70°C，反應(yīng)15-18h，制得3-羥基吡咯烷； (4) 降溫至20-30°C，向燒瓶中滴加二碳酸二叔丁酯與四氫呋喃的混合溶液，滴加完畢 后反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后用氯仿萃取3次，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，之后蒸干氯仿后 加入石油醚，冷凍結(jié)晶，過(guò)濾得到1-BOC-3-羥基吡咯烷； (5) 將步驟（4)制得的1-BOC-3-羥基吡咯烷和氫氧化鈉裝入帶有電磁攪拌裝置、溫度 計(jì)、壓力和水分分離器的IL不銹鋼制高壓釜中，在氮?dú)鈿夥障律郎刂?00-220°C，反應(yīng)4.5-5h，然后向高壓爸中通入二氧化碳，在210°C和6kgf/cm 2壓力下攪拌2-6h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻 至60°C，向反應(yīng)物中加入去離子水?dāng)嚢杌旌暇鶆颍郎刂?5°C，分液，在得到的水層中加入 硫酸析出結(jié)晶，過(guò)濾，用去離子水洗滌3-5次，干燥后，得到1-BOC-3-羧基吡咯烷； (6) 向燒瓶中加入1-BOC-3-羧基吡咯烷，加入濃硫酸作為催化劑，升溫至90-100°C，向 燒瓶中滴加甲醇，滴加完畢后，繼續(xù)回流8_12h，然后冷卻至室溫，采用有機(jī)溶劑萃取、脫溶， 真空蒸餾并收集288-289°C/760mmHg的餾分，得到1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷； (7) 向燒瓶中加入環(huán)戊基甲基醚作為溶劑，繼續(xù)加入1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷，并加入 氫化鋁鋰，攪拌混合均勻，升溫至70-90°C，加入催化劑，反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液 真空蒸餾除去環(huán)戊基甲基醚，得到1-BOC-3-羥甲基吡咯烷。2. 如權(quán)利要求1所述的一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于：步驟（1) 中，所述環(huán)氧氯丙烷、硫酸、氰化鈉的摩爾比為1: (1-1.5): (1-1.5)。3. 如權(quán)利要求1所述的一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中，所述硼氫化鈉、4-氯-3-羥基-丁腈、碳酸鈉的重量比為I: (0.2-0.35): (0.5-0.6)。4. 如權(quán)利要求1所述的一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于：步驟(4) 中，所述二碳酸二叔丁酯與四氫呋喃的混合溶液的滴加速度為5-10ml/min。5. 如權(quán)利要求1所述的一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于：步驟(6) 中，所述甲醇的滴加速度為2.5-3.5ml/min。6. 如權(quán)利要求1所述的一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于：步驟(7) 中，所述催化劑為Pt/C催化劑。7. 如權(quán)利要求1所述的一種1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于：所述1-BOC-3-甲酸甲酯吡咯烷、氫化鋁鋰、催化劑的摩爾比為1: (2-2.2): (0.1-0.3)。
【文檔編號(hào)】C07D207/08GK105924379SQ201610347613
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】胡海威, 丁靚, 閆永平, 鄭輝, 嚴(yán)輝
【申請(qǐng)人】蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司