6?氟?3?羥基?2?吡嗪酰胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化合物6?氟?3?羥基?2?吡嗪酰胺的合成方法,包括如下步驟:由式(Ⅳ)化合物通過胺酯交換制備式(Ⅲ)化合物,由式(Ⅲ)化合物通過氟代反應(yīng)制備式(Ⅱ)化合物,反應(yīng)式為;其中:取代基R為C1?4烷氧基,X,Y為Cl或Br,取代基X,Y可以相同或者不相同。本發(fā)明合成所需的起始原料6?溴(氯)?3?氨基吡嗪甲酸酯的制備方法簡(jiǎn)單,成本較低;合成路線簡(jiǎn)短,方法簡(jiǎn)單,只需四步反應(yīng)即可制得關(guān)鍵產(chǎn)品;各步反應(yīng)條件較為溫和,避免使用強(qiáng)腐蝕性、高毒性的試劑,減小對(duì)環(huán)境的污染。
【專利說明】
6-氣-3-哲基-2-P比瞎醜胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體設(shè)及一種6-氣-3-徑基-2-化嗦酷胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 法匹拉韋(Favipiravir)是一種流感治療藥物,由日本富山化學(xué)工業(yè)公司開發(fā),作 為新型抗流感藥于2014年獲批在日本制造銷售。其與很多抗流感藥物作用機(jī)制不同,達(dá)菲 等藥物是通過阻止增殖的病毒鉆到細(xì)胞外來防止感染加重,而法匹拉韋是通過阻礙細(xì)胞內(nèi) 的基因復(fù)制,從而遏制病毒本身的增殖。其化學(xué)名為6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺,化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下:
目前,現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于法匹拉韋的合成方法相關(guān)專利文獻(xiàn)包括CN99809897.3, W02010087117AUCN201110316778.X,CN201210301602.1, US2013245264A1,13*^ International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, Nov.1-30, 2009,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2013,44(9) ,841-843等運(yùn)些已有專利文獻(xiàn)公開了多種法匹拉韋的 合成方法和工藝,具體表述如下: 合成路線 1( CN99809897.3,W00010569)
原研公司富山化學(xué)工業(yè)公司的化合物專利CN99809897.3(W00010569)中公布了法匹拉 韋的合成路線。W6-漠 -3-氨基化嗦-2-甲酸甲醋經(jīng)重氮化醇解、過渡金屬鈕催化二苯亞氨 基取代、脫氨基保護(hù)、胺醋交換、經(jīng)席曼反應(yīng)(Balz-Schiemann Reaction)反應(yīng)氣代、最后在 艦化鋼和Ξ甲基氯硅烷共同作用下脫甲基得法匹拉韋目標(biāo)產(chǎn)物。
[0003] 該合成路線中含過渡金屬鈕催化反應(yīng)步驟,其中催化劑Pd2(化a)3和配體(S)-(-)- 2,2'-雙(二苯麟基)一1,Γ-聯(lián)糞價(jià)格昂貴;席曼反應(yīng)氨基轉(zhuǎn)氣步驟中所用的歐拉試劑(氣 化氨化晚)具有強(qiáng)腐蝕性和毒性,且收率較低;另外最后一步反應(yīng)中用艦化鋼和Ξ甲基氯娃 燒脫甲基,反應(yīng)難W控制,收率也很低,最終造成總收率極低。所W,該合成路線成本高,可 操作性差,易造成環(huán)境污染,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 合成路線2( 13th International Electronic Conference on Synthetic Organic Qiemistry, Nov.1-30,2009)
第13屆國際化學(xué)合成有機(jī)化學(xué)會(huì)議文章公布了 ^3-?基-6-硝基化嗦-2-甲酯胺為起 始原料在Ξ氯氧憐/化晚反應(yīng)體系下經(jīng)氯代反應(yīng)同時(shí)酷胺鍵脫水得到3,6-二氯-2-氯基化 嗦中間產(chǎn)物,該中間產(chǎn)物再經(jīng)過氣代反應(yīng)、氯基水解,最后通過選擇性氣原子水解得到法匹 拉韋目標(biāo)產(chǎn)物。
[0005] 在重復(fù)該路線的試驗(yàn)過程中,發(fā)現(xiàn)中間體3,6-二氯-2-氯基化嗦具有強(qiáng)烈的致敏 作用,極易對(duì)實(shí)驗(yàn)人員造成嚴(yán)重傷害,另一中間體3,6-二氣-2-氯基化嗦后處理過程中易升 華、性質(zhì)不穩(wěn)定且同樣具有強(qiáng)烈的致敏作用,合成放大過程中存在較大風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 合成路線3 (W02010087117A1)
世界專利W02010087117A1公布了 ^3-?基化嗦-2-甲酯胺為起始原料通過首先通過漠 代得到6-漠-3-徑基-化嗦-2-甲酯胺,然后在Ξ氯氧憐/化晚反應(yīng)體系下反應(yīng)得到3,6-二 氯-2-氯基化嗦中間體,該中間體進(jìn)一步經(jīng)過氣代反應(yīng)、氯基水解、最后通過選擇性水解氣 原子得到法匹拉韋目標(biāo)產(chǎn)物。
[0007] 該合成路線和路線2基本類似,只是原硝基取代中間體替換為漠代中間體,所W和 路線2存在相同的問題。
[000引 合成路線 4(CN201110316778.X)
專利CN201110316778.X公開了 W6-漠-3-氨基化嗦-2-甲酸甲醋為起始原料,通過Boc 保護(hù)氨基后,進(jìn)一步地通過氣代、脫Boc保護(hù)、重氮化水解等步驟得到法匹拉韋目標(biāo)產(chǎn)物。
[0009] 該路線中氨基和化嗦環(huán)通過Ρ-Π 共輛作用,增大了化嗦環(huán)的電子云密度,無法通過 親核取代反應(yīng)直接取代漠原子得到氣代產(chǎn)物,通過氨基上Boc保護(hù)后,雖然可W減弱氨基的 供電子效應(yīng),但是Boc保護(hù)氨基仍然起著供電子的效應(yīng),因此不能使其發(fā)生極性翻轉(zhuǎn)從而活 化對(duì)位漠原子反應(yīng)位點(diǎn),理論上仍然無法通過含氣親核試劑直接親核取代得到化嗦氣代產(chǎn) 物。我們根據(jù)該專利路線的條件進(jìn)行氣代試驗(yàn),經(jīng)過多次嘗試,均沒有得到氣代產(chǎn)物,進(jìn)一 步驗(yàn)證了上述理論分析的可能結(jié)果。
[0010] 合成路線 5(CN201210301602.1) 專利CN201210301602.1公開了 ^3-?基-2化嗦甲酸為起始原料經(jīng)過重氮化水解、醋 化、胺醋交換、硝化、還原、重氮化氣代等一系列反應(yīng)合成法匹拉韋的路線。
[0011] 該專利路線和路線1原研專利相似,主要設(shè)及Schiemann反應(yīng)氨基轉(zhuǎn)氣步驟中所用 的歐拉試劑(氣化氨化晚)具有強(qiáng)腐蝕性和毒性,且收率較低的問題;另外由于化嗦環(huán)的缺 電子效應(yīng),不利于親電取代反應(yīng)發(fā)生,故該路線中硝基取代反應(yīng)需用到濃硫酸/濃硝酸等強(qiáng) 酸性高腐蝕性等苛刻反應(yīng)條件,同樣給工業(yè)化生產(chǎn)造成較大困難。
[0012] 合成路線 6(US2013245264A1)
專利US2013245264A1公開了一種新穎的合成法匹拉韋的合成路線,該路線采用從頭合 成的方法首先二乙氧基乙酸乙醋為起始原料通過多步反應(yīng)制備5-氨基-4-(2,2-二 乙氧基乙酷氨基)異惡挫-3-甲酸甲醋中間體,該中間體通過分子內(nèi)環(huán)化得到5-徑基異惡挫 并[4,5-b]化嗦-3-甲酸甲醋,進(jìn)一步經(jīng)過氯代、氣代、惡挫水解開環(huán)、氯基水解等步驟得到 法匹拉韋目標(biāo)產(chǎn)物。
[001引該方法合成路線步驟冗長,中間體5-氣-異惡挫并[4,5-b]化嗦-3-甲酸甲醋中氣 原子活性較高,在水解過程中極易重新水解成徑基,造成工藝總收率比較低。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0014]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足,提供一種新穎的式(I)化合物 6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺的合成方法。
[001引本發(fā)明實(shí)施方案如下: 一種化合物6-氣-3?基-2-化嗦酷胺的合成方法,包括如下步驟: (a) 由式(IV)化合物通過胺醋交換制備式(虹)化合物,反應(yīng)式為;
(b) 由式(虹)化合物通過氣代反應(yīng)制備式(Π )化合物,反應(yīng)式為;
其中:取代基R為Ci-4烷氧基,X,Y為C1或化,取代基X,Y可W相同或者不相同。
[0016] 具體地取代基R可W是下列基團(tuán):甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、下氧基、異下 氧基或叔下氧基,優(yōu)選R為甲氧基或乙氧基;取代基X,Y優(yōu)選同時(shí)為化。
[0017] 具體來說,步驟(b)中,所述的氣代反應(yīng),氣代試劑選自四下基氣化錠、氣化鐘、氣 化飽和氣化銀中的一種或幾種,優(yōu)選氣化鐘;氣代試劑和式(虹)化合物的摩爾比為(2~6): 1,優(yōu)選(3~5):1; 步驟(b)中,氣代反應(yīng)溫度為80~150°C,優(yōu)選80~100°C ; 步驟(b)中,所述的氣代反應(yīng),為提高氣代反應(yīng)速率,需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑,所述的相 轉(zhuǎn)移催化劑為四下基漠化錠; 步驟(b)中,所述的氣代反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行,溶劑選自四氨巧喃、乙臘、1,4-二氧六環(huán)、 N,N-二甲基甲酯胺、N,N-二甲基乙酷胺、二甲基亞諷和2-下酬中的一種或幾種,優(yōu)選N,N-二 甲基甲酯胺或二甲亞諷。
[001引進(jìn)一步地,由式(Π )化合物通過水解反應(yīng)制得式(I)化合物,反應(yīng)式為;
具體來說,所述的水解反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行,堿選自乙酸鐘、乙酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸 鋼、碳酸鐘、憐酸鐘、憐酸鋼、氨氧化鋼或氨氧化鐘,優(yōu)選乙酸鋼或碳酸氨鋼。
[0019] 更進(jìn)一步地,上述式(IV)化合物由式(V)化合物通過Sandmeyer氯代或漠代反應(yīng) 得到,反應(yīng)式為;
其中:取代基Χ,γ為C1或化,可W相同或者不相同。
[0020] 在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)方案中,本發(fā)明制備法匹拉韋的方法完整路線如下所 示:
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有合成路線的優(yōu)點(diǎn): 1) 合成所需的起始原料6-漠(氯)-3-氨基化嗦甲酸醋的制備方法簡(jiǎn)單,成本較低; 2) 合成路線簡(jiǎn)短,方法簡(jiǎn)單,只需四步反應(yīng)即可制得關(guān)鍵產(chǎn)品; 3) 本發(fā)明各步反應(yīng)條件較為溫和,避免使用強(qiáng)腐蝕性、高毒性的試劑,減小對(duì)環(huán)境的污 染。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明,對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言,不應(yīng)當(dāng)將下 列實(shí)施例理解為對(duì)本發(fā)明的限制,根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo),對(duì)其修改或改進(jìn)都屬于本發(fā)明的 保護(hù)范圍內(nèi)。
[0022] 實(shí)施例1:3,6-二漠-2-化嗦甲酸甲醋的制備 在600ml N,N-二甲基甲酯胺中,加入120g(0.52mol) 6-漠-3-氨基化嗦甲酸甲醋,181g 漠化銅(0.78mol),室溫?cái)埌杌旌希蝮w系滴加90.87g(0.78mol)亞硝酸異戊醋,滴加完畢, 升溫至65°C反應(yīng)2~化。反應(yīng)完畢,降至室溫,加入200ml水和1L乙酸乙醋萃取,分液,有機(jī)相 依次用飽和食鹽水和飽和碳酸氨鋼溶液洗涂,干燥,脫色,減壓蒸饋,得到150.3g褐色油狀 液體,該油狀物用石油酸打漿得124g類白色固體。產(chǎn)率:81.5%dMS:295 [M+扣 采用相同方法制備下表化合物:
'^·?^?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·^^·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?^^·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?1?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?$^>?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?^ ' 實(shí)施例2:3,6-二漠-2-化嗦酷胺的制備 在850ml甲醇中,加入85g(0.29mo 1) 3,6-二漠-2-化嗦甲酸甲醋,加入1.化氨水,室溫 攬拌反應(yīng)2~化。過濾,濾餅用甲醇淋洗,烘干得75g淡黃色固體。收率:92%dMS : 280 [M+扣 采用相同方法制備下表化合物:
實(shí)施例3:3,6-二氣-2-化嗦酷胺的制備方法1 在50ml二甲基亞諷中,加入5g( 17.8mmol) 3,6-二漠-2-化嗦酷胺,6.2g( 106.8mmol)氣 化鐘,1.2g(3.56mmol)四下基漠化錠,升溫至150°C反應(yīng)化。反應(yīng)完畢,降至室溫,加入50ml 水和150ml乙酸乙醋萃取,分液,有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂,干燥,脫色,減壓濃縮得到油狀 粗品產(chǎn)物,用異丙醇重結(jié)晶得1.2g淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:43%dMS: 160 [M+扣 實(shí)施例4:3,6-二氣-2-化嗦酷胺的制備方法2 在80ml N,N-二甲基甲酯胺中,加入8g(41.7mmol) 3,6-二氯-2-化嗦酷胺,14.3g (94.2mmo 1)氣化飽,2.7g (8.3mmo 1)四下基漠化錠,升溫至80 °C反應(yīng)化。反應(yīng)完畢,降至室 溫,加入80ml水和240ml乙酸乙醋萃取,分液,有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂,干燥,脫色,減壓濃 縮得到油狀粗品產(chǎn)物,用異丙醇重結(jié)晶得2. Ig淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:32%。
[0023] 實(shí)施例5:3,6-二氣-2-化嗦酷胺的制備方法3 在100ml二甲基亞諷中,加入10g(42.3mmol) 6-漠-3-氯-2-化嗦酷胺,9.8g (169.21111]1〇1)氣化鐘,2.7肖(8.51111]1〇1)四下基漠化錠,升溫至100"€反應(yīng)化。反應(yīng)完畢,降至室 溫,加入100ml水和300ml乙酸乙醋萃取,分液,有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂,干燥,脫色,減壓 濃縮得到油狀粗品產(chǎn)物,用異丙醇重結(jié)晶得2.7g淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:40%。
[0024] 實(shí)施例6:3,6-二氣-2-化嗦酷胺的制備方法4 在50ml二甲基亞諷中,加入5g(17.8mmol) 3,6-二漠-2-化嗦酷胺,18.6邑口1.2111111〇1)四 下基氣化錠,升溫至120°C反應(yīng)化。反應(yīng)完畢,降至室溫,加入50ml水和150ml乙酸乙醋萃取, 分液,有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂,干燥,脫色,減壓濃縮得到油狀粗品產(chǎn)物,用異丙醇重結(jié)晶 得0.8g淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:30%。
[0025] 實(shí)施例7:3,6-二氣-2-化嗦酷胺的制備方法5 在100ml二甲基亞諷中,加入10g(42.3mmol) 6-漠-3-氯-2-化嗦酷胺,16g (126.9mmo 1)氣化銀,2.7g (8.5mmo 1)四下基漠化錠,升溫至100 °C反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢,降至室 溫,加入100ml水和300ml乙酸乙醋萃取,分液,有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂,干燥,脫色,減壓 濃縮得到油狀粗品產(chǎn)物,用異丙醇重結(jié)晶得2.8g淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:42%。
[00%]實(shí)施例8:6-氣-3-徑基-2-化嗦酷胺的制備方法1 在25ml水和25ml 1,4-二氧六環(huán)混合溶劑中加入5g( 31.4mmol) 3,6-二氣-2-化嗦酷胺 和5.1g(62.8mmol)乙酸鋼,升溫至60°C反應(yīng)化。將反應(yīng)液加到50ml水中,加2 mol/L鹽酸調(diào) 至抑2.5,用乙酸乙醋萃取,分液,干燥后過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得淡黃色固體產(chǎn)物,用 乙醇重結(jié)晶得2.9g淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:60%dMS: 158 [M+扣 lHNMR(400MHz,CDCl3),ppm:5.6~7.9(m,2H,NH2),8.30(dJ=6.2Hz,lH) 實(shí)施例9:6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺的制備方法2 在80ml水和80ml二甲基亞諷混合溶劑中加入8g(50.3mmol)3,6-二氣-2-化嗦酷胺和 8.4g(100.6mmol)碳酸氨鋼,升溫至80°C反應(yīng)地。將反應(yīng)液加到80ml水中,加2 mol/L鹽酸 調(diào)至抑2.5,用乙酸乙醋萃取,分液,干燥后過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得淡黃色固體產(chǎn)物, 用乙醇重結(jié)晶得4. Ig淡黃色目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)率:52%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺的合成方法,其特征在于,包括如下步驟: (a) 由式(IV)化合物通過胺醋交換制備式(虹)化合物,反應(yīng)式為:(b) 由式(虹)化合物通過氣代反應(yīng)制備式(Π )化合物,反應(yīng)式為:其中:取代基R為Ci-4烷氧基,X,Y為C1或化,取代基X,Y可W相同或者不相同。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:取代基R為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、下氧基、異下氧基或叔下氧基,優(yōu)選R為甲氧基或乙氧基;取代基X,Y優(yōu)選同時(shí)為化。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:步驟(b)中所述的氣代反應(yīng),氣代試劑 選自四下基氣化錠、氣化鐘、氣化飽或氣化銀;氣代試劑和式(虹)化合物的摩爾比為(2~ 6):1,優(yōu)選(3 ~5):1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:步驟(b)中氣代反應(yīng)溫度為80~150 °C,優(yōu)選80~100°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:步驟(b)中氣代反應(yīng),加入相轉(zhuǎn)移催化 劑,所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四下基漠化錠。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:步驟(b)中,所述的氣代反應(yīng)在溶劑中 進(jìn)行,溶劑選自四氨巧喃、乙臘、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酯胺、N,N-二甲基乙酷胺、二 甲亞諷和2-下酬中的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法,其特征在于:溶劑為N,N-二甲基甲酯胺或二甲亞 諷。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:由式(Π )化合物通過水解反應(yīng)制得式 (I)化合物,反應(yīng)式為;9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法,其特征在于:所述的水解反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行, 堿選自乙酸鐘、乙酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鋼、碳酸鐘、憐酸鐘、憐酸鋼、氨氧化鋼或氨氧化鐘, 優(yōu)選乙酸鋼或碳酸氨鋼。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于:式(IV)化合物由式(V)化合物通過 桑德邁爾反應(yīng)(5日]1血日7日1〇氯代或漠代反應(yīng)得到,反應(yīng)式為;其中:取代基Χ,Υ為C1或化,可W相同或者不相同。
【文檔編號(hào)】C07D241/24GK106083745SQ201610666191
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月15日 公開號(hào)201610666191.4, CN 106083745 A, CN 106083745A, CN 201610666191, CN-A-106083745, CN106083745 A, CN106083745A, CN201610666191, CN201610666191.4
【發(fā)明人】張志強(qiáng), 甄宜戰(zhàn), 于陽, 趙巧麗
【申請(qǐng)人】山東百諾醫(yī)藥股份有限公司