3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法，包括：起始物料D?甘露醇經(jīng)過丙酮保護(hù)、高碘酸鈉氧化后，與自制的葉麗德試劑發(fā)生witting反應(yīng)，然后使用高錳酸鈉水溶液進(jìn)行選擇性氧化，再經(jīng)過磺?；?，及氟化鉀氟化后，使用濃鹽酸保護(hù)基團(tuán)并關(guān)環(huán)，最后使用苯甲酰氯保護(hù)羥基，純化后得到最終產(chǎn)物3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯。本發(fā)明的一種3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法，所有原料都是易得、價(jià)格低廉的，使生產(chǎn)成本大大降低，同時(shí)工藝操作連貫簡便，三廢低于文獻(xiàn)報(bào)道的方法。
【專利說明】
3，5-二苯甲醜基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制 備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種3，5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核 糖-Y-內(nèi)醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC簡稱丙型肝炎），系丙型肝炎病毒 化CV)感染所引起的疾病，主要經(jīng)血源性傳播。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、消化道癥狀及肝功能異常 等。與乙型肝炎類似，但較輕。多數(shù)病例呈亞臨床型，慢性化程度較為嚴(yán)重，也可導(dǎo)致暴發(fā)性 肝衰竭。多見于與其他病毒合并感染者。
[0003] 據(jù)聯(lián)合國新聞報(bào)道，每年有Ξ、四百萬人感染丙肝病毒。約有1.5億人患有慢性丙 肝，并面臨發(fā)生肝硬化或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，每年有35萬余人死于與丙肝相關(guān)的肝臟疾病。中國也 是個(gè)丙肝大國，我國丙肝病毒攜帶者約4500萬，占全球總數(shù)的四分之一。丙型肝炎隱秘性 強(qiáng)，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并給予及時(shí)、正確、合理的治療，有10%~30%可發(fā)展為肝硬化。據(jù)衛(wèi) 計(jì)委公布的數(shù)據(jù)顯示，最近10年來我國丙肝病毒感染報(bào)告病例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，從2006 年的70681例，急速增長到2012年的201622例，雖在之后稍微穩(wěn)定在20萬出頭，但總趨勢(shì)仍 不樂觀。
[0004] 現(xiàn)階段國內(nèi)丙肝治療藥物單一、副作用大，臨床急需治愈率高、副作用小的產(chǎn)品面 世，索非布韋就是丙肝治療藥物中史詩級(jí)的品種。吉利德公司的丙型肝炎藥物索非布韋于 2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于基因1型，2型，3型和4型慢性 丙型肝炎化epatitis C)成人患者的治療。Sovaldi是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療 方案的藥物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治療時(shí)，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干 擾素(IFN)的需求。
[0005] Sovaldi (Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制劑，由F*ha;rmasset公司研制后被吉利德 2011年W110億美元收購。對(duì)于肥V基因型2化CV GT2)、HCV基因型3化CV GT3)感染，Sovaldi (Sofosbuvir)只需與利己韋林(r化avirin)日聯(lián)用即可，sofosbuvir因此成為用于丙型肝 炎治療的全球首個(gè)無需同時(shí)使用干擾素的全口服組合治療。Sovaldi(sofosbuvir)會(huì)成為 一款超級(jí)重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品，2014年的銷售額達(dá)到103億美元，是第一個(gè)上市第一年就獲得百 億銷售的新藥。
[0006] 索非布韋是丙型肝炎病毒化CV)核巧酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，適用于作為聯(lián) 合抗病毒治療方案中的組合成分治療慢性丙肝(CHC)感染。目前有超過90 %的慢性HCV患者 在使用該藥物進(jìn)行治療，且有報(bào)到稱該藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)率<5%。
[0007] 3，5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫 -內(nèi)圓
是制備索非布韋的關(guān)鍵中間體。
[000引文獻(xiàn)報(bào)道的方法中，3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的合 成路線有如下：
[0009] 路線一：
[0010]
[0011] 專利US20080145901 和文獻(xiàn)Tetr址e化on: Asymmet巧，2009，20，305-312報(bào)道的合 成路線該方法的化學(xué)反應(yīng)中，未控制C-2位的手性，而是通過酶選擇性水解，純化兩步除去 副產(chǎn)物，達(dá)到拆分的母的，但是該方法要用到大量緩沖液，制備效率很低，不能應(yīng)用到規(guī)模 化生產(chǎn)中。另外，第一步反應(yīng)使用LDA，并且需要-78°C反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求比較 局。
[0012] 路線二：
[0013]
[0014] 文獻(xiàn)J.Org.Chem.Vol. 74，No. 17,2009報(bào)道的合成路線使用R-甘油醒縮丙酬作為 起始物料，先通過與葉麗德試劑乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟發(fā)生witting反應(yīng)，然后使用高 儘酸鐘進(jìn)行選擇性氧化，再經(jīng)過橫酷化，使用四乙基氣化錠氣化，使用濃鹽酸去保護(hù)基團(tuán)， 并關(guān)環(huán)，最后使用苯甲酯氯保護(hù)徑基，純化后得到產(chǎn)品。R-甘油醒縮丙酬作為起始物料由于 其容易聚合，不容易獲得，乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟也不能長久保存，也不容易獲得，四 乙基氣化錠也不是常規(guī)的氣化試劑，售價(jià)很高，使規(guī)?；a(chǎn)原料成本大大提高，而且總體 反應(yīng)收率較低，成本遠(yuǎn)高于市場價(jià)格。
[0015] 路線 Ξ:
[0016]
[0017] 專利W02008/045419報(bào)道的合成路線使用化)-3-(2,2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4- 基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋作為起始物料，用高儘酸鋼水溶液進(jìn)行選擇性氧化，再使用氯化 亞諷經(jīng)過亞硫酷化，次氯酸鋼氧化橫酷化，使用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化，使用濃鹽酸去保護(hù)基 團(tuán)，并關(guān)環(huán)，最后使用苯甲酯氯保護(hù)徑基，純化后得到產(chǎn)品。此方法使用的起始物料提純難 度大，故不易購買，使用氯化亞諷經(jīng)過亞硫酷化，次氯酸鋼氧化橫酷化會(huì)使反應(yīng)的廢水量 大，用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化對(duì)搪瓷蓋設(shè)備有腐蝕，對(duì)設(shè)備要求比較高，同時(shí)工藝操作繁瑣， Ξ廢量較大，不符合規(guī)?；a(chǎn)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引本發(fā)明提供一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備 方法，本發(fā)明所有原料均廉價(jià)易得，大大降低生產(chǎn)成本，同時(shí)工藝操作連貫簡便，Ξ廢低于 常規(guī)方法。
[0019] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法，包括：起始物料D-甘露醇經(jīng)過丙酬保護(hù)、高艦酸鋼氧化后，與自制的葉麗德試劑發(fā)生 wi tting反應(yīng)，然后使用高儘酸鋼水溶液進(jìn)行選擇性氧化，再經(jīng)過橫酷化，及氣化鐘氣化后， 使用濃鹽酸保護(hù)基團(tuán)并關(guān)環(huán)，最后使用苯甲酯氯保護(hù)徑基，純化后得到最終產(chǎn)物3，5-二苯 甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋。
[0020] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，具體包括如下步驟：
[0021] 1)于丙酬溶液中加入D-甘露醇和氯化亞錫，攬拌均勻后加入2,2-二甲氧基丙烷進(jìn) 行反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮除去丙酬并加入二氯甲燒攬拌均勻后，分批加入第一緩沖液中， 控制抑=8~9,攬拌后分液，取有機(jī)相純水洗涂后干燥、減壓濃縮后得到雙丙酬-D-甘露醇；
[0022] 2)將雙丙酬-D-甘露醇溶解于二氯甲燒中，加入高艦酸鋼，控溫并滴加第二緩沖液 攬拌反應(yīng)，反應(yīng)畢，離屯、，濾餅用二氯甲燒洗涂至無產(chǎn)品，濾液干燥后得反應(yīng)液1;
[0023] 3)于有機(jī)溶劑中攬拌加入Ξ苯基麟和2-漠丙酸乙醋，升溫回流反應(yīng)析出白色固體 后降至室溫，離屯、得白色固體;將白色固體用沉淀劑打漿后離屯、，濾餅加入第一緩沖液中， 控制抑=8~9,攬拌反應(yīng)后過濾，濾餅烘干得自制的葉麗德試劑：乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基 麟；
[0024] 4)將反應(yīng)液1和葉麗德試劑混合進(jìn)行witting反應(yīng)，反應(yīng)畢，離屯、，濾餅洗涂至無產(chǎn) 品，濾液減壓濃縮后加入沉淀劑，析出固體，離屯、，濾餅洗涂至無產(chǎn)品，濾液減壓濃縮、減壓 蒸饋，收集108~112°C的饋分，即化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙 締酸乙醋；
[0025] 5)于有機(jī)溶劑中攬拌加入化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2- 丙締酸乙醋、碳酸氨鋼和乙二醇，降溫并控溫在-15~10°C時(shí)加入強(qiáng)氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)， 反應(yīng)畢，升溫并控溫0~l〇°C用澤滅劑進(jìn)行澤滅反應(yīng)，離屯、，濾液分液取有機(jī)相，水相用萃取 劑萃取后合并有機(jī)相，干燥有機(jī)相得反應(yīng)液2;
[0026] 6)將反應(yīng)液2中攬拌加入Ξ乙胺，降溫并控溫20~25°C，滴加橫酷氯進(jìn)行橫化反 應(yīng)，反應(yīng)畢，離屯、得濾液，為反應(yīng)液3;
[0027] 7)將反應(yīng)液3中加入氯化鐘，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)畢，加入濃鹽酸并加熱反應(yīng)，反應(yīng) 畢，離屯、，濾液減壓濃縮得黃色油狀物；
[00%] 8)于黃色油狀物中加入乙臘，攬拌均勻并冷卻后，滴加4-二甲氨基化晚、苯甲酯 氯，攬拌均勻并升溫控溫至25~30°C，滴加堿性催化劑反應(yīng)，反應(yīng)畢，離屯、，濾液減壓濃縮除 去乙臘，濾餅洗涂干燥后得黃色固體，將黃色固體用提純劑提純后得最終產(chǎn)物3,5-二苯甲 酷基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋。
[00巧]具體反應(yīng)式如下：
[0030]
[0031 ]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述第一緩沖液包括飽和碳酸鋼。
[0032] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述沉淀劑包括正己燒或60~90°C石油酸中的一種。
[0033] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述第二緩沖液包括飽和碳酸氨鋼、飽和碳酸氨鐘或5%碳 酸鋼中的一種或幾種。
[0034] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述有機(jī)溶劑包括乙酸乙醋。
[0035] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述強(qiáng)氧化劑包括高儘酸鐘或高儘酸鋼中的一種;氧化反 應(yīng)的溫度控制為-5~0°C。
[0036] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述澤滅劑包括硫代硫酸鋼或亞硫酸氨鋼中的一種；萃取 劑包括乙酸乙醋、二氯甲燒或二氯乙燒中的一種或幾種。
[0037] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述堿性催化劑包括Ξ乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、碳酸鐘 或碳酸鋼中的一種或幾種。
[0038] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述提純劑包括甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
[0039] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法，所有原料都是易得、價(jià)格低廉的，使生產(chǎn)成本大大降低，同時(shí)工藝操作連貫簡便，Ξ廢低 于文獻(xiàn)報(bào)道的方法，具有W下有益效果：
[0040] 1、使用易得、并且廉價(jià)的原料，如D-甘露醇，Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化鐘等；
[0041] 2、大部分中間體都不需要提純，直接進(jìn)行下一步，大大提高了工藝的連貫性；
[0042] 3、使用氣化鐘作為氣化試劑可W減少氣化設(shè)備投入費(fèi)用；
[0043] 4、各步反應(yīng)收率都較高，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量都符合要求；
[0044] 5、Ξ廢量較少，減輕工廠環(huán)保壓力，符合國情；
[0045] 6、改進(jìn)了最終產(chǎn)品的純化方法，簡單高效。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 下面用具體實(shí)例予W說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實(shí)例是用于說明本發(fā)明而不是 對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的范圍與核屯、內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加 W確定。
[0047] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法，具體包括如下步驟：
[004引1)向反應(yīng)蓋里先加入50化丙酬、分批加入100kg D-甘露醇和1kg氯化亞錫，攬拌1 小時(shí)?？販?0°C-25°C加入120kg 2，2-二甲氧基丙烷，升溫至35-40°C反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，減 壓濃縮除去丙酬，殘余物加入二氯甲燒攬拌均勻。在另一個(gè)反應(yīng)蓋中加入飽和碳酸鋼水溶 液約50化，將上述殘余物分批加入至飽和碳酸鋼水溶液中，控制體系PH=8-9。加畢，室溫?cái)?拌30分鐘，分液，取有機(jī)相，有機(jī)相用純化水洗涂。有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干 得到類白色固體雙丙酬-D-甘露醇10化g，收率:70.9%。
[0049] 2)向反應(yīng)蓋里加入37化二氯甲燒，攬拌下加入100kg雙丙酬-D-甘露醇，得到無色 澄清液，加入98kg高艦酸鋼，控溫20°C-25 °C緩慢滴加30L飽和碳酸氨鋼水溶液，滴畢攬拌反 應(yīng)1-2小時(shí)。反應(yīng)畢，離屯、，固體用二氯甲燒洗至無產(chǎn)品，濾液用無水硫酸鋼攬拌干燥，離屯、 除去干燥劑，得產(chǎn)品溶液，直接用于下一步反應(yīng)，命名為反應(yīng)液1。
[(K)加]3)向反應(yīng)蓋里先加入90化乙酸乙醋、攬拌下加入350kgS苯基麟、245kg 2-漠丙酸 乙醋，升溫至回流攬拌反應(yīng)16小時(shí)，析出大量白色固體。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，離屯、，得到白 色固體。將固體用正己燒打漿3小時(shí)，離屯、，固體加入到飽和碳酸鋼溶液中，控制體系PH=8- 9,攬拌2小時(shí)，過濾，得到黃色固體粉末，固體烘干得到乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟420kg， 收率87 %。
[0051] 4)向反應(yīng)蓋里先加入上述反應(yīng)液1，攬拌下加入310kg乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基 麟，20°C-25°C攬拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，離屯、，濾餅用二氯甲燒淋洗至無產(chǎn)品為止，濾液40~ 45°C減壓濃縮至干，濃縮物冷卻至25~30°C，加入50化正己燒析出固體。離屯、，濾餅用正己 燒淋洗至無產(chǎn)品為止，濾液40~45°C減壓濃縮至干，然后油累減壓蒸饋，收集108~112°C的 饋分，即得化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋120kg收率： 73%。
[0化2] 5)向反應(yīng)蓋中加入800L乙酸乙醋，攬拌下加入120kg化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二 氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋、140kg碳酸氨鋼、139.2kg乙二醇，降溫至-10~-5 °C， 控溫-5~0°C緩慢加入220kg 40%高儘酸鋼水溶液。反應(yīng)畢，控溫0~10°C用72化25%亞硫 酸氨鋼溶液巧滅反應(yīng)，離屯、。濾液分液，取有機(jī)相，水相用12化乙酸乙醋萃取一次。合并有機(jī) 相，用無水硫酸鋼干燥，離屯、，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，命名為反應(yīng)液2。
[0化3] 6)向反應(yīng)蓋中加入上述反應(yīng)液2,攬拌下加入73.4kgS乙胺，體系冷卻到5~10°C， 控制體系內(nèi)溫在20~25°C，緩慢滴加65.3kg橫酷氯。反應(yīng)畢，反應(yīng)液離屯、，濾液直接進(jìn)行下 一步反應(yīng)，命名為反應(yīng)液3。
[0054] 7)向反應(yīng)蓋中加入上述反應(yīng)液3，加入42kg氣化鐘，緩慢加熱到回流反應(yīng)5小時(shí)，反 應(yīng)畢，加入42kg濃鹽酸，加熱到85-90°C，攬拌保溫反應(yīng)2小時(shí)。次日，反應(yīng)液離屯、，得到濾液。 濾液減壓濃縮至干，得到黃色油狀物，不純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[005引 8)向反應(yīng)蓋中加入上述油狀物，360L乙臘，攬拌20分鐘，反應(yīng)液冷卻到10°C，并向 反應(yīng)體系中加入4-二甲氨基化晚，控溫10°CW下，緩慢滴加82.7kg苯甲酯氯，滴加完畢后， 升溫至20°C，控溫25~30°C緩慢滴加74.2kgS乙胺，滴畢，保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢，將反應(yīng) 液離屯、，濾液減壓濃縮除去2Λ的乙臘，濾餅用20化乙酸乙醋洗涂兩次，合并有機(jī)相，有機(jī)相 分別用20化純化水、200L飽和碳酸氨鋼、200L飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥，45~50 °(：下減壓濃縮至干，得到黃色固體約70kg，殘余物加入30化甲醇加熱至30-35 °C攬拌2小時(shí)， 緩慢降溫至0-5°C攬拌2小時(shí)，冷卻析晶，過濾，50~60°C減壓烘干得3,5-二苯甲酯基-2-去 氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋l(Ukg，收率:48.4%，純度W化)-3-(2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋計(jì)，產(chǎn)品純度98.7 %。
[0056] 本實(shí)施例的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備 方法，所有原料都是易得、價(jià)格低廉的，使生產(chǎn)成本大大降低，同時(shí)工藝操作連貫簡便，Ξ廢 低于文獻(xiàn)報(bào)道的方法，具有W下有益效果：
[0057] 1、使用易得、并且廉價(jià)的原料，如D-甘露醇，Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化鐘等； [005引2、大部分中間體都不需要提純，直接進(jìn)行下一步，大大提高了工藝的連貫性；
[0059] 3、使用氣化鐘作為氣化試劑可W減少氣化設(shè)備投入費(fèi)用；
[0060] 4、各步反應(yīng)收率都較高，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量都符合要求；
[0061] 5、Ξ廢量較少，減輕工廠環(huán)保壓力，符合國情；
[0062] 6、改進(jìn)了最終產(chǎn)品的純化方法，簡單高效。
[0063] W上所述的實(shí)施例只是本發(fā)明的較佳的方案，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限 審IJ，在不超出權(quán)利要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其它的變體及改型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3,5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法，其特征在 于，包括： 起始物料D-甘露醇經(jīng)過丙酮保護(hù)、高碘酸鈉氧化后，與自制的葉麗德試劑發(fā)生witting 反應(yīng)，然后使用高錳酸鈉水溶液進(jìn)行選擇性氧化，再經(jīng)過磺?；胺浄?，使用濃 鹽酸保護(hù)基團(tuán)并關(guān)環(huán)，最后使用苯甲酰氯保護(hù)羥基，純化后得到最終產(chǎn)物3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，具體包括如下步驟： 1) 于丙酮溶液中加入D-甘露醇和氯化亞錫，攪拌均勻后加入2,2_二甲氧基丙烷進(jìn)行反 應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮除去丙酮并加入二氯甲烷攪拌均勻后，分批加入第一緩沖液中，控制 ρΗ=8~9,攪拌后分液，取有機(jī)相純水洗滌后干燥、減壓濃縮后得到雙丙酮-D-甘露醇； 2) 將雙丙酮-D-甘露醇溶解于二氯甲烷中，加入高碘酸鈉，控溫并滴加第二緩沖液攪拌 反應(yīng)，反應(yīng)畢，離心，濾餅用二氯甲烷洗滌至無產(chǎn)品，濾液干燥后得反應(yīng)液1; 3) 于有機(jī)溶劑中攪拌加入三苯基膦和2-溴丙酸乙酯，升溫回流反應(yīng)析出白色固體后降 至室溫，離心得白色固體;將白色固體用沉淀劑打漿后離心，濾餅加入第一緩沖液中，控制 ρΗ=8~9,攪拌反應(yīng)后過濾，濾餅烘干得自制的葉麗德試劑：乙氧甲酰基亞乙基三苯基膦； 4) 將反應(yīng)液1和葉麗德試劑混合進(jìn)行witting反應(yīng)，反應(yīng)畢，離心，濾餅洗滌至無產(chǎn)品， 濾液減壓濃縮后加入沉淀劑，析出固體，離心，濾餅洗滌至無產(chǎn)品，濾液減壓濃縮、減壓蒸 餾，收集108~112°C的餾分，SP(E)-3-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯； 5) 于有機(jī)溶劑中攪拌加入(E)-3-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯、碳酸氫鈉和乙二醇，降溫并控溫在-15~10°C時(shí)加入強(qiáng)氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng) 畢，升溫并控溫〇~l〇°C用淬滅劑進(jìn)行淬滅反應(yīng)，離心，濾液分液取有機(jī)相，水相用萃取劑萃 取后合并有機(jī)相，干燥有機(jī)相得反應(yīng)液2; 6) 將反應(yīng)液2中攪拌加入三乙胺，降溫并控溫20~25°C，滴加磺酰氯進(jìn)行磺化反應(yīng)，反 應(yīng)畢，離心得濾液，為反應(yīng)液3; 7) 將反應(yīng)液3中加入氯化鉀，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)畢，加入濃鹽酸并加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢， 離心，濾液減壓濃縮得黃色油狀物； 8) 于黃色油狀物中加入乙腈，攪拌均勻并冷卻后，滴加4-二甲氨基吡啶、苯甲酰氯，攪 拌均勻并升溫控溫至25~30°C，滴加堿性催化劑反應(yīng)，反應(yīng)畢，離心，濾液減壓濃縮除去乙 腈，濾餅洗滌干燥后得黃色固體，將黃色固體用提純劑提純后得最終產(chǎn)物3,5_二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述第一緩沖液包括飽和碳酸鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述沉淀劑包括正己烷或60~90°C石油醚中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述第二緩沖液包括飽和碳酸氫鈉、飽和碳酸氫鉀或5%碳酸鈉中的 一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述強(qiáng)氧化劑包括高錳酸鉀或高錳酸鈉中的一種;氧化反應(yīng)的溫度控 制為-5~0°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述淬滅劑包括硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉中的一種;萃取劑包括乙酸 乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述堿性催化劑包括三乙胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺、碳酸鉀或碳酸鈉 中的一種或幾種。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5_二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的 制備方法，其特征在于，所述提純劑包括甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C07D307/33GK106083773SQ201610378165
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年5月31日
【發(fā)明人】韓方津
【申請(qǐng)人】杭州惠諾醫(yī)藥科技有限公司