專利名稱：(r)－2－烷基－3－苯基丙酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備(R)-2-烷基-3-苯基-丙酸的立體選擇方法和在所述工藝步驟中獲得的中間體產(chǎn)物。
在EP-A-0 678 503中，描述了具有血管緊張肽原酶抑制特性并可在藥物制造中用作抗高血壓藥劑的6-氨基-γ-羥基-ω-芳基烷酰胺(alkanecarboxamide)。所述生產(chǎn)方法在工藝步驟數(shù)和收率方面并不令人滿意并且不適用于工業(yè)生產(chǎn)。這些方法的一項(xiàng)缺點(diǎn)也是可獲得的純非對映異構(gòu)體的總收率太小。
在一種新方法中，人們以2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺(octenoylamide)為原料，其雙鍵在內(nèi)酯化作用下同時(shí)在5-位鹵化和在4-位羥基化，然后鹵素被疊氮基取代，然后酰胺化的內(nèi)酯和氮化物轉(zhuǎn)變成胺基。所需的烷酰胺可用新方法以高的總收率和高純度獲得，并可制備選擇性純的非對映異構(gòu)體。處理步驟a)的鹵內(nèi)酯化、處理步驟b)的疊氮化和處理步驟d)的氮化物還原由P.Herold描述于Journal ofOrganic Chemistry，54卷(1989)，1178-1185頁。
所述2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酰胺可例如相當(dāng)于式A， 特別是相當(dāng)于式A1， 其中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C6烷基；R6為C1-C6烷基；R5為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或者R5和R6一起為四亞甲基、五亞甲基、3-氧雜-1，5-亞戊基或-CH2CH2O-C(O)-，如果需要它們可被C1-C4烷基、苯基或芐基取代。
在堿金屬或堿土金屬的存在下，通過使外消旋體或?qū)τ丑w形式的式B化合物 與外消旋體或?qū)τ丑w形式的式C化合物 反應(yīng)，可獲得式A和A1的化合物，其中R1到R4、R5和R6如上面所述，Y為Cl、Br或I，Z為Cl、Br或I。Y和Z優(yōu)選為Br，特別是Cl。
式B的化合物可從EP-A-0678503獲知。式C的化合物可從相應(yīng)的碳酸酯、酰胺或鹵化物的酰胺化制備。在三烷基鋁或二烷基鋁鹵化物的存在下，例如使用三甲基鋁或二甲基氯化鋁從碳酸酯和胺形成酰胺由S.M.Weinreb描述于Org.Synthesis，VI，49頁(1988)。所述碳酸酯通過反-1，3-二鹵丙烯(例如反-1，3-二氯丙烯)與相應(yīng)的碳酸酯在強(qiáng)堿如堿金屬酰胺的存在下反應(yīng)來獲得。
迄今沒有發(fā)現(xiàn)令人滿意的立體選擇性制備式B化合物的解決方法，特別是工業(yè)用方法。出乎意料的是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)2-烷基-3-苯基丙酸可只用三個(gè)處理步驟以高收率立體有擇制備。當(dāng)適當(dāng)取代的苯甲醛與碳酸酯縮合形成2-烷基-3-羥基-3-苯基丙酸酯時(shí)，所需的非對映異構(gòu)體可大多數(shù)以易于分離的結(jié)晶化合物的形式以出乎意料的高收率獲得。在羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后，通過用強(qiáng)堿以出乎意料的高區(qū)域選擇性消除而形成2-烷基肉桂酸酯。皂化后獲得的羧酸可再令人驚異地在均相、非對稱氫化催化劑的存在下氫化形成實(shí)際上純對映體的(enantiomer-pure)2-烷基-3-苯基丙酸。然后這些酸可以本身為人們熟悉的方式還原形成對映體純的醇，由其可通過鹵化獲得式B的化合物。
本發(fā)明的目標(biāo)是一種制備式I化合物的方法， 式中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基，該方法包括a)式II化合物 (式中R1和R2與上面的定義相同)與式III化合物 (其中R3與上面的定義相同)反應(yīng)形成式IV的化合物 (式中R7為C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基)；b)式IV的結(jié)晶化合物的分離，OH基團(tuán)向離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)變，和在強(qiáng)堿存在下含離去基團(tuán)的化合物形成式V化合物的反應(yīng) c)式V的碳酸酯水解形成式VI的羧酸 d)在氫氣和催化量的非對稱氫化催化劑形式的金屬絡(luò)合物存在下，式VI的羧酸氫化形成式I的化合物，所述金屬絡(luò)合物包括選自釕、銠和銥的金屬，手性雙齒配體與所述金屬相結(jié)合。
R1和R2可以是線性或分支的烷基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。
R1和R2可以是線性或分支的鹵代烷基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子，特別優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
R1和R2可以是線性或分支的烷氧基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
R1和R2可以是線性或分支的烷氧基烷基。烷氧基優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子，特別是1或2個(gè)碳原子，烷基優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲氧基甲基、1-甲氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、1-甲氧基丁-4-基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙-2-基、1-乙氧基丙-3-基、1-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、1-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。
R1和R2可以是線性或分支的C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基。所述烷氧基優(yōu)選包含1到4個(gè)，特別是1或2個(gè)碳原子，所述烷氧基團(tuán)優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙-2-基氧基、1-甲氧基丙-3-基氧基、1-甲氧基丁-4-基氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙-2-基氧基、1-乙氧基丙-3-基氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、1-丙氧基乙-2-基氧基和1-丁氧基乙-2-基氧基。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。相當(dāng)特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1為1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2為甲氧基。
R3可以是線性或分支的烷基，優(yōu)選包含1到4個(gè)碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物中的R3為異丙基。
特別優(yōu)選的是其中R1為甲氧基正丙氧基、R2為甲氧基并且R3為異丙基的式I化合物。
R7優(yōu)選為C1-C6烷基，特別優(yōu)選為C1-C4烷基；其一些例子為甲基、乙基、正丙基和正丁基。
用于處理步驟a)的式II和III的原料化合物為人們所熟悉或可以用類似于已知方法的方式制備。式II的化合物描述于EP-A0678503。該反應(yīng)在至少等量的強(qiáng)堿存在下在低溫如0-40℃下進(jìn)行較為有利。該反應(yīng)還適合于在溶劑中進(jìn)行，特別適合的溶劑有醚如二乙醚、四氫呋喃和二噁烷。適合的強(qiáng)堿具體有堿金屬醇化物和仲酰胺諸如二異丙基氨基化鋰。
所需的式IV的非對映體令人驚異地形成最高達(dá)約75％。式IV的化合物令人驚異地為結(jié)晶并因此可借助于萃取和結(jié)晶在基本上沒有損失的情況下分離。
反應(yīng)步驟b)中OH基團(tuán)向離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)化本身為人們所熟悉。與羧酸或磺酸或它們的酸酐的反應(yīng)(酰化)尤其適合。一些羧酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。已經(jīng)證明使用乙酸酐特別成功。所述消除適合在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，堿金屬醇化物諸如叔丁醇鉀特別適合。也適合存在溶劑諸如醚。所述反應(yīng)在低溫如0-40℃下進(jìn)行較為有利。直接在用于酰化的反應(yīng)混合物中進(jìn)行消除反應(yīng)是有利的。所述消除反應(yīng)以令人驚異的高區(qū)域選擇性形成所需的Z異構(gòu)體。這些異構(gòu)體為結(jié)晶并且因此可通過萃取和結(jié)晶在基本上沒有損失的情況下容易地分離。收率在80％以上。
在處理步驟c)中式V的酯水解形成式VI的羧酸是一種為人們所熟悉的反應(yīng)。所述水解可在式III化合物的分離和純化后進(jìn)行。其適合將水加入到處理步驟b)的反應(yīng)混合物中以蒸發(fā)掉溶劑，然后進(jìn)行堿性水解或酸性水解。式VI的羧酸為結(jié)晶并可容易地以80％或以上的收率分離。
α，β-不飽和羧酸與均相非對稱氫化催化劑在處理步驟d)中的不對稱氫化本身為人們熟悉并且例如由John M.Brown描述于E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(編輯)，Comprehensive AsymmetricCatalysis I-III，Springer Verlag，1999，121-182頁。特別有效的是釕和銠催化劑。經(jīng)常使用其1，2、1，3或1，4位的膦基與C2-C4碳鏈結(jié)合的手性二叔二膦作為配位體。手性二叔二膦的骨架結(jié)構(gòu)可以為無環(huán)、單環(huán)或多環(huán)。膦基可以由相同或不同(優(yōu)選相同)的選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基和C6-C12芳基-C1-C4烷基的取代基取代。環(huán)烷基和芳基可以是未取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C-C12仲氨基取代。適合的膦基還有膦烷基(phosphanyl)，優(yōu)選五元膦烷基，如果需要，所述膦烷基可在一個(gè)或兩個(gè)α-位被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
手性二叔二膦的一些例子有(R”2P為例如二苯基膦基或二環(huán)己基膦基，如果需要可被取代)1，2-二-R”2P-丙烷、2，3-二-R”2P-丁烷、1，2-二-R”2P-降冰片烷或-降冰片二烯、1，2-二-R”2P-環(huán)戊烷、1，2-二-R”2P-N-甲基吡咯烷、2，2’-二-R”2P-聯(lián)苯或-聯(lián)萘、2，2’-二-R”2P-6-甲基或-6，6’-二甲基聯(lián)苯、2，2’-二-R”2P-6-甲氧基或-6，6’-二甲氧基-聯(lián)苯和1-(α-R”2P-乙基)-2-R”2P-二茂鐵。
使用式VII或VIIa的金屬絡(luò)合物獲得了良好的光學(xué)產(chǎn)量，[LMeYZ](VII)，[LMeY]+E-(VIIa)式中Me為銠；Y代表兩個(gè)烯烴或一個(gè)二烯；Z為Cl、Br或I；E-為含氧酸或配酸的陰離子；并且L為來自二叔二膦的手性配體，其中膦基與二膦主鏈的C2-C4鏈結(jié)合，并且二膦與銠原子一起形成了五到七元環(huán)。
當(dāng)Y代表兩個(gè)烯烴時(shí)，它們可以是C2-C12烯烴，優(yōu)選C2-C6烯烴，特別優(yōu)選C2-C4烯烴。例子有丙烯、丁-1-烯，特別是乙烯。所述二烯可包含5到12個(gè)，優(yōu)選5到8個(gè)碳原子，可以是無環(huán)、環(huán)狀或多環(huán)二烯。優(yōu)選二烯的兩個(gè)烯烴基通過一個(gè)或兩個(gè)CH2基連接。例子有1，3-戊二烯、環(huán)戊二烯、1，5-己二烯、1，4-環(huán)己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-環(huán)庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。Y優(yōu)選代表兩個(gè)乙烯或1，5-己二烯、1，5-環(huán)辛二烯或降冰片二烯。
在式VII中，Z優(yōu)選為Cl或Br。E1的例子有ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
用已知的不對稱催化劑的配體，可在最佳條件下獲得最高達(dá)約80％ee的光學(xué)產(chǎn)量。現(xiàn)已驚異地發(fā)現(xiàn)具有一個(gè)二茂鐵基骨架的新配體特別適合于式VI化合物的不對稱氫化。在式VII和VIIa的金屬絡(luò)合物中用這些新配體，可獲得至少95％ee的光學(xué)產(chǎn)量，這代表對于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)來說大量的資金節(jié)約。因此，在處理步驟d)中，優(yōu)選使用包含式VIII或VIIIa的配體的式VII和VIIa的金屬絡(luò)合物， 其中n為0或1-4的整數(shù)并且R’代表相同或不同的選自C1-C4烷基、-CF3和C1-C4烷氧基基團(tuán)的取代基；并且X1和X2相互獨(dú)立地為仲膦基。
作為烷基，優(yōu)選R’可包含1到2個(gè)碳原子。優(yōu)選線性烷基。作為烷基的R’的例子有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。
作為烷氧基，優(yōu)選R’可包含1到2個(gè)碳原子。優(yōu)選線性烷氧基。作為烷氧基的R’的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
X1和X2基團(tuán)可以不同，或者優(yōu)選相同，并與式PR8R9對應(yīng)，其中R8和R9可相同或不同，代表分支的C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，或未取代或被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
對于式VIII和VIIIa的配體來說，特別優(yōu)選n為0并且X1和X2為PR8R9基團(tuán)，其中R8和R9均為環(huán)己基、苯基或被1或2個(gè)甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
所述新配體通過本身為人們熟悉的反應(yīng)或與已知反應(yīng)類似的反應(yīng)來制備，諸如通過描述于US-A-5,371,256、US-A-5,446,844和US-A-5,583,241中所述的反應(yīng)制備。具其他膦基的配體可以與在實(shí)施例中所述的方法類似的方式制備。
用作催化劑的金屬絡(luò)合物可作為單獨(dú)制備的分離化合物加入，或者在反應(yīng)前就地制備并然后與待氫化物質(zhì)混合。在使用分離的金屬絡(luò)合物的反應(yīng)中加入另外的配體或者在就地制備中使用過剩的配體是有利的?；谟糜谥苽涞慕饘俳j(luò)合物，多出的部分可例如最多為10摩爾，優(yōu)選0.001-5摩爾。
處理步驟d)可在低溫或高溫下進(jìn)行，例如在-20-150℃的、優(yōu)選-10-100℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選在10-80℃的溫度下進(jìn)行。低溫下的光學(xué)產(chǎn)量通常高于高溫下的光學(xué)產(chǎn)量。
本發(fā)明的方法可在常壓或優(yōu)選正壓下進(jìn)行。所述壓力可例如從105到2×107Pa(帕斯卡)。
催化劑的用量優(yōu)選為待氫化化合物的0.0001-10％(摩爾)，尤其優(yōu)選0.001-10％(摩爾)，并特別優(yōu)選0.01-5％(摩爾)。
催化劑的制備以及處理步驟d)和其他處理步驟可在存在或不存在惰性溶劑的情況下進(jìn)行，其中可使用一種溶劑或溶劑混合物。適合的溶劑有例如脂族、環(huán)脂族和芳族烴(戊烷、己烷、石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苯甲腈)、醚(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇單甲基或單乙基醚)、酮(丙酮、甲基異丁酮)、碳酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊內(nèi)酯)、N-取代內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、酰胺(二甲酰胺、二甲基甲酰胺)、無環(huán)脲(二甲基咪唑啉)、亞砜和砜(二甲基亞砜、二甲基砜、四亞甲基亞砜、四亞甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、二甘醇單甲基醚)以及水。所述溶劑可單獨(dú)使用或者至少兩種溶劑組合使用。
所述反應(yīng)可在助催化劑如季銨鹵化物(四丁基碘化銨)的存在下和/或在質(zhì)子酸如無機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
使用本發(fā)明的區(qū)域選擇性和對映體選擇性方法，可經(jīng)所有處理步驟以至少50％(重量)(基于式II的化合物)的收率制備式(B)的中間體產(chǎn)物。其高的總收率使該方法適合于工業(yè)規(guī)模。
本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及式IX的化合物(中間體) 式中R1、R2和R3與前面的定義相同，X為-COOH基團(tuán)。
上述實(shí)施方案和優(yōu)選情況適用于R1、R2和R3。
下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
A)配體的制備實(shí)施例A1L1的制備 a)(Rc，Sp)-2-(2-溴苯基)-1-[1-(N，N-二甲基氨基)乙基]二茂鐵，L2的制備在0℃，將33ml(43mmol)1.3體積摩爾濃度的仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液滴加到10g(38.9mmol)(+)-(R)-1-N，N-二甲基-氨乙基二茂鐵(L1)的32ml四氫呋喃(THF)脫氣溶液中。30分鐘后，仍然在0℃，逐滴加入44ml ZnCl2在二乙醚中的1體積摩爾濃度溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1.4g(2mmol)雙二苯膦氯化鈀(II)和22.64g(80mmol)2-溴-1-碘苯在50ml THF中的溶液后，將反應(yīng)混合物加熱回流3天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，殘?jiān)者M(jìn)CH2Cl2中并用水萃取。水相用30ml CH2Cl2萃取3次，并將合并的有機(jī)相用20ml水洗滌兩次。經(jīng)過MgSO4干燥并真空去除溶劑后，將殘?jiān)谘趸X90層析柱中層析分離。將石油醚、乙醚和三乙胺的混合物(60∶1∶3)用作流動相。產(chǎn)量為4.65g(11.3mmol，30％)。
1H-NMRδ1.61(d，J＝7.0Hz，3H)，1.75(s，6H)，3，54(q，J＝7.0Hz，1H)，4.13(s，5H，Cp)，4.23-4.25(m，1H，Cp)，4.32-4.34(m，1H，Cp)，4.59-4.61(m，1H，Cp)，7.07-7.11(m，1H，Ph)，7.30-7.35(m，1H，Ph)，7.51-7.53(m，1H，Ph)，7.85-7.87(m，1H，Ph)。20(nm)+75.9°(589)，+61.4°(578)，-45.4°(546)(c＝1，CHCl3)。
b)(Rc，Sp)-1-[1-(N，N-二甲基氨基)乙基]-2-(2-二苯膦基苯基)-二茂鐵，L3的制備在-40℃，將4.5ml 1.3體積摩爾濃度的仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液逐滴緩慢加入到2g(4.87mmol)L2在25ml THF中的脫氣溶液中。40分鐘后，讓反應(yīng)混合物加溫到室溫，然后逐滴加入1.1ml(6.6mmol)二苯基氯膦。18小時(shí)后，加入30ml飽和NaHCO3溶液。分離掉有機(jī)相并將水相用20ml CH2Cl2提取兩次。合并的有機(jī)相用20ml水洗滌兩次并用MgSO4干燥。真空去除溶劑后，在硅膠60上(石油醚/二乙胺＝95∶5)層析而獲得2.15g產(chǎn)量(4.16mmol，85.4％)的產(chǎn)物。
1H-NMRδ1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.86(s，6H)，3.72(q，J＝7.0Hz，1H)，4.04-4.06(m，1H，Cp)，4.08(s，5H，Cp)，4.22(m，1H，Cp)，4.25(m，1H，Cp)，6.93-6.98(m，2H，Ph)，6.99-7.02(m，1H，Ph)，7.15-7.20(m，4H，Ph)，7.31-7.40(m，6H，Ph)，7.94-7.98(m，1H，Ph)。
31P-NMRδ-14.09。20(nm)-23.7°(589)，-47.5°(578)，-203.2°(546)(c＝1，CHCl3)。
c)(Rc，Sp)-1-[1-(N，N-二甲基氨基)乙基]-2-(2-二苯膦基苯基)二茂鐵，L4的制備向1g(1.93mmol)L3在15ml丙酮中的溶液中滴加0.8ml 30％H2O2。將該溶液在室溫下攪拌45分鐘，然后加入20ml飽和Na2S2O5溶液。用3×25ml CH2Cl2萃取后，將合并的有機(jī)相用2×20ml水洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。真空去除溶劑并在氧化鋁90上層析純化產(chǎn)物。通過用石油醚和乙酸乙酯(80∶20)的混合物洗脫去除非極性雜質(zhì)，然后用甲醇洗脫產(chǎn)物。獲得990mg(1.86mmol，96％)的產(chǎn)物。
1H-NMRδ1.67(d，J＝7.0Hz，3H)，2.03(s，6H)，4.04(s，5H，Cp)，4.04(q，J＝7.0Hz，1H)，4.09-4.11(m，1H，Cp)，4.21-4.23(m，1H，Cp)，4.26(m，1H，Cp)，7.05-7.11(m，1H，Ph)，7.18-7.23(m，1H，Ph)，7.28-7.33(m，2H，Ph)，7.34-7.43(m，3H，Ph)，7.48-7.60(m，4H，Ph)，7.65-7.71(m，2H，Ph)，8.10-8.13(m，1H，Ph)。
31P-NMRδ31.67。20(nm)-160°(589)，-200.6°(578)，-449.4°(546)(c＝0.5，CHCl3)。
d)(Rc，Sp)-1-{1-[二-(二-3，5-三氟甲基苯基)膦基]乙基}-2-(2-二苯膦基苯基)二茂鐵，L6的制備向1.25g(2.35mmol)L4在15ml新鮮蒸餾乙酸的脫氣溶液中加入1.6g(3.5mmol)二-(3，5-三氟甲基苯基)膦。然后將反應(yīng)混合物在100℃攪拌3天。真空除去溶劑，將殘?jiān)芙庥贑H2Cl2并在氧化鋁90上層析。非極性雜質(zhì)通過用己烷洗脫去除，隨后用99∶1的CH2Cl2和甲醇的混合物洗脫產(chǎn)物，得到2.09g(2.21mmol，88.9％)產(chǎn)物。形成6∶1比率的兩種非對映體(通過31P-NMR測定)，但是沒有分離。1H-NMR數(shù)據(jù)為主要異構(gòu)體的數(shù)據(jù)。
1H-NMRδ1.32(dd，J1＝6.1Hz，J2＝6.8Hz，3H)，3.47(m，1H，Cp)，3.79(dq，J1＝2.8Hz，J2＝7.1Hz，1H)，3.96(t，J＝2.8Hz，Cp)，4.08(s，5H，Cp)，5.03(m，1H，Cp)，7.1-7.15(m，2H，Ph)，7.20-7.30(m，3H，Ph)，7.42-7.53(m，3H，Ph)，7.56-7.75(m，8H，Ph)，7.86(s，2H，Ph)，8.24-8.28(m，1H，Ph)。
31P-NMR主組分δ4.63，30.29；次組分δ4.77，29.67。
e)標(biāo)題化合物(Rc，Sp)-1-{1-[二-(二-3，5-三氟甲基苯基)膦基]-乙基}-2-(2-二苯膦基苯基)二茂鐵，L1的制備h向1.97g(2.08mmol)L6在20ml THF中的脫氣溶液加入9.2ml聚甲基氫硅氧烷和5.04ml Ti(O異丙基)4。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)，期間溶液變成深紫色。然后加入15ml己烷并再加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物不做任何進(jìn)一步的制備直接用到氧化鋁柱上，將產(chǎn)物用90∶10∶1比率的石油醚、乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫。產(chǎn)量為1.78g(1.91mmol，91.8％)。兩種非對映體通過在硅膠上層析分離。將80∶20的石油醚和CH2Cl2的混合物用作流動相。
1H-NMRδ1.32(dd，J1＝6.1Hz，J2＝6.8Hz，3H)，3.29(s，1H，Cp)，3.66(dq，J1＝J2＝7.1Hz，1H)，3.86(m，1H，Cp)，4.02(t，J＝2.5Hz，1H，Cp)，4.16(s，5H，Cp)，7.06-7.11(m，2H，Ph)，7.13-7.19(m，3H，Ph)，7.25-7.29(m，2H，Ph)，7.38-7.50(m，6H，Ph)，7.59(d，J＝4.0Hz，2H，Ph)，7.80(s，1H，Ph)，7.90(s，1H，Ph)，7.97(d，J＝6.1Hz，2H，Ph)，8.12-8.15(m，1H，Ph)。
31P-NMR主組分δ-14.04(d，J＝23.5Hz)，3.55(d，J＝23.5Hz)；次組分δ-15.19(d，J＝28.5Hz)，-5.16(d，J＝28.5Hz)。20(nm)-0.88(589)，-7.72(578)，-52.8(546)(c＝0.57，CHCl3)。
B)(R)-3-[4’-CH3O-3’-(CH3O(CH2)3O)苯-1-基]-2-異丙基丙酸的制備實(shí)施例B1B1的制備 將436ml二異丙胺和2.6l四氫呋喃的溶液冷卻到-20℃，并用15分鐘時(shí)間滴加1.234l正己基鋰(2.5M/己烷)。用15分鐘時(shí)間在-20℃下滴加368g異戊酸乙酯在1.7l四氫呋喃中的溶液。再過10分鐘后，逐滴加入584g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(EP 0678503)在1.7l四氫呋喃中的溶液并在-20℃攪拌40分鐘。然后滴加2.15l飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯(2×8l)萃取。將有機(jī)相順序用0.5N鹽酸(1×4.3l)、水(1×4.4l)和鹽水(1×4.4l)洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉(1.6kg)干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑。通過從乙酸乙酯(1l)和己烷(11l)中結(jié)晶，從殘?jiān)@得白色固體物形式的標(biāo)題化合物B1(656g，72％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)0.90-1.04(m，9H)，1.97(m，2H)，2.32(m，1H)，2.58(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.82(q，2H)，3.98(m，2H)，4.57(m，1H)，5.30(d，1H)，6.75-6.90(m，3H)ppm。
實(shí)施例B2B2的制備 將649g(純度98.3％)B1和11.0g 4-二甲基氨基吡啶在3.2l四氫呋喃中的溶液冷卻到0℃，滴加187.2ml乙酸酐，然后將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用30分鐘在-2℃到0℃逐滴加入606g叔丁醇鉀在4.4l四氫呋喃中的溶液，然后在0℃攪拌2小時(shí)。加入2l水并在35℃蒸餾掉7.6l四氫呋喃后，將6.5l乙醇和0.9l 2N KOH加入到含水殘?jiān)?。將獲得的混合物回流攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻并蒸發(fā)濃縮。在0℃，將7.2l叔丁基甲基醚和3l 2N HCl加入到殘?jiān)?。分離有機(jī)相，再用7.2l叔丁基甲基醚提取水相。然后將有機(jī)相連續(xù)用7.2l水和7.2l鹽水洗滌。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂(2kg)干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過從二異丙基醚(2.4l)和己烷(2.4l)中結(jié)晶，從殘?jiān)@得470g粗制標(biāo)題化合物。在從二異丙基醚(2l)和己烷(2l)中重結(jié)晶后，獲得純的標(biāo)題化合物B2(454.3g，81.8％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)1.22(d，6H)，1.97(m，2H)，3.14(m，1H)，3.28(s，3H)，3.50(m，2H)，3.82(s，3H)，4.02(m，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.42(s，1H)，COOH(交換的)ppm。
實(shí)施例B3B3的制備 在具有磁性攪拌器的燒瓶中，將5.83mg(0.0156mmol)[Rh(NBD)2]BF4和15.3mg(0.0164mmol)L1在通過重復(fù)抽空和用氬氣清洗獲得的氬氣氣氛中置入。然后加入20ml脫氣甲醇并攪拌15分鐘，然后將24g(0.078mol)B2和140ml脫氣甲醇導(dǎo)入一個(gè)配有側(cè)活栓的250ml燒瓶中并用氬氣沖洗。在和緩加熱下，連續(xù)攪拌直到形成均勻溶液。加壓迫使溶液經(jīng)鋼毛細(xì)管進(jìn)入氬氣覆蓋下的300ml鋼制壓熱器中。在3次吹掃循環(huán)(氬氣20巴/氫氣20巴)中，氫氣壓力最后升到50巴。通過打開攪拌器開始?xì)浠⒃谑覝叵逻M(jìn)行。反應(yīng)通過氫氣消耗(氫氣儲罐壓力的下降)進(jìn)行。在反應(yīng)8小時(shí)后，通過HPLC(方法1)測量全轉(zhuǎn)化率。通過蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，獲得淡黃色油形式的標(biāo)題化合物B3(24g，定量的)HPLC(方法2)光學(xué)產(chǎn)量＞95％R-異構(gòu)體；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.03(m，6H)，1.95(m，1H)，2.07(m，2H)，2.48(m，1H)，2.81(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60(m，2H)，3.85(s，3H)，4.10(m，2H)，6.70-6.80(m，3H)ppm。
實(shí)施例B4B3的制備 在具有磁性攪拌器的燒瓶中，將1.50mg(0.0024mmol)[Rh(NBD)(OOCCF3)2]和4.75mg(0.0051mmol)L1在通過重復(fù)抽空和用氬氣清洗獲得的氬氣氣氛中置入。然后加入5ml脫氣甲醇并攪拌15分鐘，然后將3.0g(9.73mmol)B2和15ml脫氣甲醇導(dǎo)入一個(gè)配有側(cè)活栓的50ml燒瓶中并用氬氣吹掃。在和緩加熱下，連續(xù)攪拌直到形成均勻溶液。加壓迫使溶液經(jīng)鋼毛細(xì)管進(jìn)入氬氣覆蓋下的50ml鋼制壓熱器中。在3次清洗循環(huán)(氬氣20巴/氫氣20巴)中，氫氣壓力最終升到20巴。通過打開攪拌器開始?xì)浠⒃谑覝叵逻M(jìn)行。反應(yīng)通過氫氣消耗(氫氣儲罐壓力的下降)進(jìn)行。在反應(yīng)20小時(shí)后，測量全轉(zhuǎn)化率。光學(xué)產(chǎn)量＞95％(R)-化合物。
實(shí)施例B5B3的制備 在具有磁性攪拌器的燒瓶中，將1.50mg(0.0024mmol)[Rh(NBD)(OOCCF3)2]和4.75mg(0.0051mmol)L1在通過重復(fù)抽空和用氬氣清洗獲得的氬氣氣氛中置入。然后加入5ml脫氣甲苯并攪拌15分鐘，然后將150mg(0.486mmol)B2和15ml脫氣甲苯導(dǎo)入一個(gè)配有側(cè)活栓的50ml燒瓶中并用氬氣沖洗。在和緩加熱下，連續(xù)攪拌直到形成均勻溶液。加壓迫使溶液經(jīng)鋼毛細(xì)管進(jìn)入氬氣覆蓋下的50ml鋼制壓熱器中。在3次清洗循環(huán)(氬氣20巴/氫氣20巴)中，氫氣壓力最終升到100巴。通過打開攪拌器開始?xì)浠⒃谑覝叵逻M(jìn)行。反應(yīng)通過氫氣消耗(氫氣儲罐壓力的下降)進(jìn)行。在反應(yīng)72小時(shí)后，測量全轉(zhuǎn)化率。光學(xué)產(chǎn)量相當(dāng)于95％(R)-化合物。
實(shí)施例B6B3的制備 本方法類似于實(shí)施例B5中所述的方法。使用1.5mg(0.004mmol)[Rh(NBD)Cl]2和3.86mg(0.004mmol)(2S，4S)-N-(叔丁氧基羰基)-4-(二環(huán)己基膦基)-2-(二苯膦基甲基)吡咯烷來制備催化劑。將0.205g(0.65mmol)離析物B2在10ml甲苯中氫化。在60巴氫氣和50℃下20小時(shí)后，停止反應(yīng)并測定轉(zhuǎn)化率和對映體純度。轉(zhuǎn)化率達(dá)到98.9％并且光學(xué)產(chǎn)量為80％ee。
實(shí)施例B7R3的制備 本方法類似于實(shí)施例B6中所述的方法。使用2.2mg(0.01mmol)[Rh(NBD)Cl]2和9.6mg(0.01mmol)(R)-1，1’-(二-3，4，5-甲氧基苯基膦基)-6，6’-二甲氧基聯(lián)苯來制備催化劑。將0.304g(0.99mmol)離析物B2在10ml甲苯中氫化。在60巴氫氣和50℃反應(yīng)18小時(shí)后，轉(zhuǎn)化率達(dá)到93.5％并且光學(xué)產(chǎn)量為73.5％ee。
實(shí)施例B8B3的制備 本方法類似于實(shí)施例B6中所述的方法。使用3.0mg(0.01mmol)[Rh(NBD)Cl]2和6.19mg(0.01mmol)(R)-(S)-1-{1-[二-(二叔丁基苯基)膦基]乙基}-2-(二苯膦基)二茂鐵來制備催化劑。將0.227g(0.74mmol)離析物B2在10ml甲苯中氫化。在60巴氫氣和30℃反應(yīng)90小時(shí)后，轉(zhuǎn)化率達(dá)到98.6％并且光學(xué)產(chǎn)量為49％ee。
實(shí)施例B9B3的制備 在一個(gè)50l鋼制壓熱器中，將25l甲醇在通過重復(fù)抽空和用氬氣清洗獲得的氬氣氣氛中置入。然后在氬氣氣氛下加入12.00kg B2。將懸浮液在氬氣氣氛下(2巴)加熱到50℃，冷卻到35℃并脫氣。將2.634g(6.486mmol)[Rh(COD)2]BF4和6.337g(6.810mmol)L1在通過重復(fù)抽空和用氬氣清洗獲得的氬氣氣氛中置入具有磁性攪拌器的燒瓶中。然后加入700ml脫氣甲醇并攪拌45分鐘，然后將這種催化劑溶液在氬氣氣氛下經(jīng)鋼毛細(xì)管壓入壓熱器中。在3次清洗循環(huán)(氬氣20巴/氫氣20巴)中，氫氣壓力升到50巴。通過打開攪拌器開始?xì)浠⒃?5℃下進(jìn)行。反應(yīng)通過氫氣消耗(氫氣儲罐壓力的下降)進(jìn)行監(jiān)測。在反應(yīng)21小時(shí)(15小時(shí)吸收氫氣)后，通過HPLC(方法1)測量全轉(zhuǎn)化率。通過蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，獲得淡黃色油形式的粗制標(biāo)題化合物B3(12.08kg，定量)HPLC(方法2)光學(xué)產(chǎn)量＞95％R-異構(gòu)體。
轉(zhuǎn)化率和光學(xué)產(chǎn)量的測定對于HPLC分析來說，衍生B1和B2(各自甲酯的制備)將在二乙醚中的殘?jiān)鼧悠放c過量的在二乙醚中的重氮甲烷混合。然后蒸發(fā)掉溶劑，所獲得的殘?jiān)鼮橄鄳?yīng)的甲酯。
方法1(轉(zhuǎn)化率的測定)柱HP Hypersil BDS-C 18 125×4mm；乙腈和水作為流動相梯度5％到100％；40分鐘流量0.8ml。
方法2(光學(xué)產(chǎn)量的測定)柱Daicel OJ-R 0.45×15cm；溶劑30％乙腈和70％水。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 式中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基，該方法包括a)式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)形成式IV的化合物， 式中R1和R2與上面的定義相同， 其中R3與上面的定義相同， 式中R7為C1-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、苯基或芐基；b)式IV的結(jié)晶化合物的分離，OH基團(tuán)向離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)變，以及含離去基團(tuán)的化合物在強(qiáng)堿存在下形成式V化合物的反應(yīng) c)式V的碳酸酯形成式VI的羧酸的水解 d)在氫氣和催化量的非對稱氫化催化劑形式的金屬絡(luò)合物的存在下，式VI的羧酸氫化形成式I的化合物，所述金屬絡(luò)合物包括選自釕、銠和銥的金屬，手性雙齒配體與所述金屬相結(jié)合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，并且R2為甲氧基或乙氧基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1為1-甲氧基丙-3-基氧基并且R2為甲氧基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R3為線性或分支的C1-C4烷基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R3為異丙基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1為1-甲氧基正丙基氧基，R2為甲氧基，R3為異丙基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的處理在低溫、仲氨基化鋰存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1的方法，包括在步驟b)中羥基首先酰化，然后在低溫、堿金屬醇化物存在下，在?；幚淼姆磻?yīng)混合物中消除。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)在步驟b)的反應(yīng)混合物中進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)在作為氫化催化劑的式VII或VIIa金屬絡(luò)合物的存在下進(jìn)行，[LMeYZ](VII)，[LMeY]+E-(VIIa)式中Me為銠；Y代表兩個(gè)烯烴或一個(gè)二烯；Z為Cl、Br或I；E-為含氧酸或配酸的陰離子；并且L為來自二叔二膦基團(tuán)的手性配體，其中膦基與二膦主鏈的C2-C4鏈結(jié)合，并且二膦與銠原子一起形成了五到七元環(huán)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中L為式VIII或VIIIa， 其中n為0或1到4的整數(shù)，R’代表相同或不同的選自C1-C4烷基、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基；并且X1和X2相互獨(dú)立地為仲膦基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X1和X2基團(tuán)可相同或不同，對應(yīng)于式PR8R9，其中R8和R9可相同或不同并且代表分支的C3-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、或者未取代苯基或被1-3個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CF3取代的苯基。
13.權(quán)利要求11的方法，其中在式VIII和VIIIa中，n為0并且X1和X2為PR8R9基團(tuán)，其中R8和R9均為環(huán)己基、苯基或者被1或2個(gè)甲基、甲氧基或CF3取代的苯基。
14.權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)在-20℃到150℃的溫度下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)在正壓下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求1的方法，其中壓力為105到2×107Pa(帕斯卡)。
17.式IX的化合物 式中R1和R2相互獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3為C1-C6烷基，X為-COOH基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為甲氧基-C1-C4烷氧基或乙氧基-C1-C4烷氧基，R2為甲氧基或乙氧基，R3為C1-C4烷基，并且X為-COOH基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1為1-甲氧基正丙氧基，R2為甲氧基，R3為異丙基并且X為-COOH基團(tuán)。
全文摘要
可以高收率獲得式(I)的化合物，其中R
文檔編號B01J31/24GK1440379SQ01812231
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月3日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·斯圖茨, F·斯平德勒 申請人:斯皮德爾藥品公司