專利名稱：取代的戊二酰亞胺及其作為il－12產(chǎn)生抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的取代的戊二酰亞胺、其制備及其在藥物中的應(yīng)用 自身免疫疾病是由于免疫系統(tǒng)對(duì)抗體內(nèi)自然存在的結(jié)構(gòu)的活性引起的。作為該過程的一部分，通常存在的對(duì)機(jī)體自身組織的耐受性消退了。除了抗體之外、T-淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在各種自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理中起著決定性作用?；罨膯魏思?xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌出許多不同的促炎介體，這些促炎介體直接或者間接對(duì)自身免疫疾病影響的受破壞組織產(chǎn)生反應(yīng)。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化發(fā)生在與T-淋巴細(xì)胞的相互反應(yīng)中，或者通過細(xì)菌產(chǎn)物例如脂多糖(LPS)發(fā)生。
IL-12是由共價(jià)結(jié)合的p35和p40鏈組成的雜二聚分子。該分子是由抗原呈遞細(xì)胞(單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹狀細(xì)胞、B-淋巴細(xì)胞)形成的。由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞形成IL-12或者是由各種微生物產(chǎn)物例如LPS、脂肽、細(xì)菌DNA引發(fā)的，或者是在與活化T-淋巴細(xì)胞的相互反應(yīng)中引發(fā)的(Trinchieri 1995.Ann.Rev.I mmunol.13251)。IL-12具有中樞免疫調(diào)節(jié)的重要性，并且可以對(duì)促炎TH1活性的發(fā)展產(chǎn)生反應(yīng)。TH1對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)存在，導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的產(chǎn)生。
通過許多動(dòng)物試驗(yàn)和初步臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了炎性細(xì)胞因子例如IL-12對(duì)于炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展和過程的重要性。在各種疾病的動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了IL-12的病例生理學(xué)重要性，這些疾病是例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病以及腸、皮膚和粘膜的炎性疾病(Trembleau等，1995.Immunol.Today 16383；Müller等，1995.J.Immunol.1554661；Neurath等，1995.J.Exp.Med.1821281；Segal等，1998.J.Exp.Med.187537；Powrie等，1995.Immunity 3171；Rudolphi等，1996.Eur.J.Immunol.26115 6；Bregenholt等，1998.Eur.J.Immunol.28379)。使用IL-12可以引發(fā)相關(guān)的疾病，并且內(nèi)原性IL-12的中和導(dǎo)致疾病的進(jìn)程減緩直至治愈動(dòng)物?？笽L-12抗體在人體中的應(yīng)用即將到來。
總而言之，可以說IL-12過量決定了許多炎性疾病的病例生理。因此，使IL-12的水平正常化的嘗試具有巨大的治療可能性。
IL-12還涉及細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)。除了別的之外，不能控制的細(xì)胞生長是由細(xì)胞程序死亡(編程性細(xì)胞死亡)調(diào)節(jié)的。使用T-淋巴細(xì)胞表明IL-12具有抗細(xì)胞程序死亡作用，并且促進(jìn)T-細(xì)胞的存活(Clerici等，1994.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9111811；Estaquier等，1995.J.Exp.Med.1821759)。因此，IL-12的局部過度產(chǎn)生有助于腫瘤細(xì)胞的存活。
因此，IL-12形成抑制劑具有很大的治療可能性。
DE 198 43 793.5描述了具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的取代的苯甲酰胺，其中分子中含有環(huán)結(jié)構(gòu)的部分通過酰胺鍵連接在一起。該酰胺鍵的缺點(diǎn)是其易于水解，并且化合物的作用損失。
因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)新的免疫調(diào)節(jié)劑，該免疫調(diào)節(jié)劑適用于治療和/或預(yù)防由促炎細(xì)胞因子IL-12形成引起的疾病，同時(shí)顯示改進(jìn)的水解穩(wěn)定性。
某些取代的戊二酰亞胺滿足了所開發(fā)物質(zhì)的這些要求。
因此，本發(fā)明提供了通式I的取代的戊二酰亞胺及其對(duì)映體、對(duì)映體混合物、外消旋體、非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物，可以是其堿或生理相容酸的鹽， 其中X是指式(CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m基團(tuán)，Z表示硫或氧原子、SO或SO2基團(tuán)、NR8基團(tuán)(任選地為N氧化物形式)或CR8R9基團(tuán)，m和p表示0或1，n表示0、1、2或3，其中m、n和p不能同時(shí)為0，R1和R2彼此相同或不同，表示羧基、式COOR5的酯基或式COR5的酰基，其中在每種情況下R5是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(任選地被COOR5基團(tuán)和/或苯基取代)、C3-C7環(huán)烷基或苯基或芐基、或者式CONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氫、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(任選地被COOR5基團(tuán)和/或苯基取代)、烯丙基、苯基或者R6和R7與N原子一起表示酰肼基、吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪或N-甲基哌嗪環(huán)，表示氫、溴、氯、氟、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、三苯甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基(任選地被基團(tuán)CH(＝O)或COR5或烷基磺?；〈?或二甲氨基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、式NH-CH(＝NH)或NH-C(＝NH)R5脒基、苯基或稠合苯環(huán)(在每種情況下任選地被上述原子或基團(tuán)取代)，其限制條件是如果Z＝CR8R9，則R1和R2不同時(shí)為氫，并且如果Z＝S并且m＝0，則他們不能表示甲氧基，R3表示氫、羥基或式CH2-NR6R7基團(tuán)，其中R6和R7如上所定義，R4表示氫、C1-C3烷基、氟原子、二氟甲基或三氟甲基，R8表示氫、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯乙基(任選地被上述原子或基團(tuán)取代)，和R9的含義與R8相同，表示式COOR5的酯基、苯基、羥基或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氟或氯原子或三氟甲基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是如下的化合物，其中X表示CH2-N和S-CH2基團(tuán)，R1表示羧基、如上定義的式COOR5的酯基、如上定義的式COR5的?；蚴紺ONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氫、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(任選地如上定義地被取代)、苯基或者R6和R7與N原子一起表示酰肼基、吡咯烷或嗎啉環(huán)，R2表示氫、硝基或氨基，R3表示氫并且R4表示氫、甲基或氟。
下列取代的戊二酰亞胺是特別優(yōu)選的2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；(3S)-[(2-嗎啉-4-羰基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；{2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}乙酸甲酯；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺；(3S)-[(2-吡咯烷-1-羰基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰肼；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸芐酯；2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)硫基)苯甲酸甲酯；2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)-6-硝基苯甲酸甲酯。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明通式I化合物的制備方法。
例如，在活化試劑例如羰基二咪唑存在下，通過將如下的通式II的戊二酸衍生物環(huán)化，可以得到其中R3表示氫或羥基的通式I化合物， 其中X、R1、R2和R4具有與上述相同的含義，A表示OH，B表示NH2或MHOH或者相反。如果通式I化合物中X中的基團(tuán)Z是NH基團(tuán)，則優(yōu)選用其中NH官能團(tuán)以被保護(hù)(例如用芐基氧羰基保護(hù))形式存在的式II化合物進(jìn)行環(huán)化。然后在20-40℃用例如在乙酸中的溴化氫溶液將其斷裂。
如果式II中的A和B表示OH，則首先在乙酸酐中加熱進(jìn)行環(huán)化得到環(huán)酐，然后將其與脲或其它氮源加熱，得到其中R3＝H的式I化合物。由此，通過與仲甲醛或甲醛水溶液和式HNR6R7(其中R6和R7如上所定義)的仲胺反應(yīng)，可以產(chǎn)生其中R3＝CH2-NR6R7的通式I化合物。
還可以由通式III的內(nèi)酰胺制備其中R3＝H的式I化合物， 其中R1、R2、R4和X具有與上述相同的含義，優(yōu)選用間氯過苯甲酸或氧化釕(IV)/高碘酸鈉將化合物III氧化成酰亞胺。
在其中R1至R3和X具有與上述相同的含義、并且R4表示氫的通式I化合物中，可以按照本身已知的烷基化或鹵化反應(yīng)，將該氫與其余的根據(jù)定義的R4取代基交換。
如果對(duì)于式I化合物的X基團(tuán)，m＝0并且如果Z表示基團(tuán)NR8，其中R8以及n和p具有與上述相同的含義，則這些化合物可以通過用通式V化合物將通式IV的α-氨基戊二酰亞胺烷基化獲得， 其中R3、R4和R8具有與上述相同的含義， 其中R1、R2、R8、R9、n和p具有與上述相同的含義，Y表示氯、溴或碘原子或者甲苯-4-磺酸酯基團(tuán)。
其中另外p表示1并且R8或R9表示氫的該化合物也可以通過通式VI與IV化合物的還原胺化獲得，其中R1、R2、R4、R8和n具有與上述相同的含義，并且R3表示氫或羥基，
優(yōu)選使用硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-吡啶復(fù)合物或催化受激的氫作為還原劑。
如果在式I化合物的基團(tuán)X中m表示0并且Z表示O、S或NR8，并且如果R8、n和p如上所定義，那么這些化合物還可以通過通式VII化合物與通式VIII的α-溴戊二酰亞胺烷基化獲得， 其中R3和R4如上所定義。
通過將通式VII化合物加到通式IX的3-亞甲基戊二酰亞胺上，可以得到其中R4＝氫的通式I化合物，其中在基團(tuán)X中，n和p如上所定義，m表示1，Z表示O、S或NR8，并且在基團(tuán)CR8R9中，R8或R9中的至少一個(gè)表示氫。 該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如乙腈或甲苯與附加的叔胺例如三乙胺或二異丙基乙胺中，在80-110℃的溫度下進(jìn)行。
其中R1和/或R2表示氨基的式I化合物通?？梢詫⑵渲蠷1和/或R2＝NO2的式I化合物還原制得。該還原反應(yīng)例如在含酸有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中、通過催化激活氫進(jìn)行，其中優(yōu)選使用鈀催化劑?；蛘撸撨€原反應(yīng)可以用金屬例如錫或鐵在酸溶液中進(jìn)行。
如果在基團(tuán)X中的Z表示SO或SO2，則式I化合物可以通過分步氧化相應(yīng)的硫醚(Z＝S)獲得?？梢允褂迷谝宜嶂械倪^氧化氫溶液、間氯過苯甲酸、叔丁基氫過氧化物或過硫酸氫鉀制劑(oxones)作為氧化劑，而后者優(yōu)選用于制備砜(Z＝SO2)。氧化成亞砜(Z＝SO)的反應(yīng)還可以不對(duì)稱地構(gòu)成，例如加入Sharpless體系或者Davis試劑，或者使用酶促方法。
如果在基團(tuán)X中的Z表示NR8，則該化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物，而過氧化氫優(yōu)選作為氧化劑。
本發(fā)明化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，這已經(jīng)通過LPS-活化的單核細(xì)胞抑制IL-12的產(chǎn)生得到證實(shí)。與已經(jīng)提到過的化合物相比，還證明本發(fā)明化合物具有改進(jìn)的水解穩(wěn)定性。它們適用于治療和/或預(yù)防炎性和自身免疫疾病以及血液病/腫瘤疾病。
尤其是，上述疾病包括皮炎(例如特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、濕疹)、呼吸道炎癥(例如支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)、肉樣瘤病、矽肺/纖維變性)、胃腸道炎癥(例如胃及十二指腸潰瘍、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)，以及例如肝炎、胰腺炎、闌尾炎、腹膜炎、腎炎、口瘡病、結(jié)膜炎、角膜炎、眼色素層炎、鼻炎等疾病。
自身免疫疾病包括例如關(guān)節(jié)炎疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、HLA-B27-有關(guān)的疾病)、貝切特氏病以及多發(fā)性硬化、青少年糖尿病或紅斑狼瘡。
其他適應(yīng)征是膿毒病、細(xì)菌性腦膜炎、惡病質(zhì)、移植物排斥反應(yīng)、移植物對(duì)宿主排斥反應(yīng)以及再灌注癥狀和動(dòng)脈粥樣硬化以及血管病(例如黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病)。
可以通過減少IL-12得到抑制的癥狀還包括血液病例如多發(fā)性骨髓瘤和白血病以及其他腫瘤疾病例如惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌和乳腺癌。
除了至少一種通式I化合物之外，本發(fā)明的藥物包括載體、填充劑、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑。助劑的選擇和用量取決于藥物的給藥途徑，包括口服、直腸、眼內(nèi)(玻璃體內(nèi)、室內(nèi))、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或非經(jīng)胃腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、氣管內(nèi)和硬膜外)。
片劑、咀嚼片、糖衣片、膠囊、顆粒、滴劑、液體或糖漿適于口服給藥，溶液、懸浮液、易于重新配制的干制劑和噴霧劑適于經(jīng)非經(jīng)胃腸道或局部給藥或者通過吸入給藥。皮膚給藥形式有軟膏、凝膠、乳膏和糊劑。眼部給藥形式包括滴劑、軟膏和凝膠。以溶解形式包括在藥物儲(chǔ)庫中、載體膜或者硬膏劑中并任選地加有皮膚滲透劑的本發(fā)明化合物是合適的經(jīng)皮給藥的形式。本發(fā)明化合物可以以延遲的形式從口服或者經(jīng)皮制劑中釋放。
活性成分對(duì)患者的給藥量根據(jù)患者的體重、給藥類型、適應(yīng)征和疾病的嚴(yán)重程度變化。常規(guī)的給藥量是1-150mg/kg至少一種式I的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
使用購自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)作為色譜分離的固定相。洗脫劑的比例總是以體積百分?jǐn)?shù)給出。
各物質(zhì)通過其熔點(diǎn)和/或1H-NMR譜確定其性質(zhì)。使用購自Varian的Gemini 300裝置在300MHz記錄圖譜。化學(xué)位移值以ppm(δ-標(biāo)度)給出。用四甲基硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)。
實(shí)施例13-(2-氯芐基氨基)哌啶-2.6-二酮；鹽酸鹽步驟13-溴哌啶-2，6-二酮將4.5毫升溴加入懸浮在20毫升氯仿中的10.2克戊二酰亞胺中，并在封閉的容器中、于110℃浴溫下攪拌該混合物90分鐘。冷卻后，打開容器，繼續(xù)攪拌直至沒有更多的溴化氫逸出。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在乙醇中并再次蒸發(fā)。得到17.1克(99％)標(biāo)題化合物，為幾乎白色的結(jié)晶，該結(jié)晶在76-83℃熔融。步驟23-(2-氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽將0.39克步驟1的產(chǎn)物和0.71克2-氯芐基胺在8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在20℃攪拌36小時(shí)。真空蒸發(fā)后，將油狀殘余物溶解在25毫升甲醇中，并將該溶液與1克Amberlyst A-21一起攪拌2小時(shí)。將其過濾，向?yàn)V液中加入2克硅膠，并蒸發(fā)至干。將吸附的物質(zhì)上色譜柱，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/2→1/1)混合物洗脫產(chǎn)物。將蒸發(fā)產(chǎn)物餾分后剩余的殘余物溶解在10毫升甲醇中，并向該溶液中加入各25毫升的用氯化氫飽和的乙醚和乙醚。分離沉淀的鹽酸鹽，并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.24克(理論值的41％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶形式，在217℃熔融分解。1H-NMR(DMSO-d6)2.15-2.34(1H，m)；2.40-2.56(1H，m)；2.60-2.80(2H，m)；4.35(1H，t，J＝13.5Hz)；4.45(2H，d，J＝13.8Hz)；7.40-7.94(4H，m).
實(shí)施例2采用實(shí)施例1步驟2所述的方法并使用相應(yīng)的芐基胺，以相同的方式得到下列物質(zhì)2.13-(2-三氟甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)＞250℃(分解)2.23-(2，4-二甲氧基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)214℃(分解)2.33-(2，6-二氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)208-215℃(分解)2.43-(2，5-二氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)208℃(分解)2.53-(3，5-二氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)230-236℃(分解)2.63-[(萘-1-基甲基)氨基]哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)188℃(分解)2.73-(2，3-二氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)206-212℃(分解)2.83-(4-二甲基氨基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；堿2.93-(4-硝基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽2.103-(3-三氟甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽2.113-(3-三氟甲氧基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)199-201℃2.123-[萘-2-基甲基)氨基]哌啶-2，6-二酮；堿熔點(diǎn)120-125℃(分解)2.133-((2-氯-4-氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)241-242℃2.143-(3-硝基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從240℃分解2.153-(2-氯-6-甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)238-240℃2.163-(2-甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)235-240℃2.173-(3，5-二氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)234-238℃2.183-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)241-243℃2.193-(3-氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)231-235℃2.203-(3-甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)240-242℃2.213-(4-三氟甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)252-255℃2.223-[4-氟-2-(三氟甲基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從241℃分解2.233-(4-氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)241-242℃2.243-(4-叔丁基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從239℃分解2.253-(3，5-二甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從226℃分解2.263-(3-氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)237-238℃2.273-(4-甲氧基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從227℃分解2.283-(2，4-二氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)240-242℃2.293-(2-氟芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)245-247℃2.303-(2-溴芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)244-246℃2.313-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從251℃分解2.323-(2，3-二氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)246-248℃2.333-(3，4-二氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)252-254℃2.343-[3，5-二(三氟甲基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)263-265℃2.353-(3-溴芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)229-232℃2.363-(4-三氟甲氧基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)253-255℃2.373-(4-氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)262-265℃2.383-(4-甲基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從256℃分解2.393-(2-乙氧基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)208-212℃2.403-(2，5-二氯芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)242-246℃2.413-(3-甲氧基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)217-219℃2.1至2.41下所列的所有化合物均為外消旋體形式。
實(shí)施例33-(3-氨基芐基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽將0.56克實(shí)施例2.14的產(chǎn)物在由17毫升乙酸乙酯和0.85毫升6N鹽酸組成的混合物中于20℃和4巴壓力下用0.17克披鈀活性碳(10％Pd)氫化。記錄理論量的氫后，將催化劑從混合物中過濾出來，真空蒸發(fā)濾液。殘余物從甲醇中重結(jié)晶后，得到0.25克(理論值的50％)外消旋標(biāo)題化合物，為略帶顏色的結(jié)晶，在236-239℃熔融。1H-NMR(DMSO-d6)2.05-2.20(m，1H)；2.28-2.39(m，1H)；2.55-2.74(m，2H)；3.97-4.12(q，2H)；4.18-4.28(m，1H)；6.58-6.70(m，3H)；7.02-7.11(m，1H).
實(shí)施例4采用實(shí)施例1步驟2所述的方法并使用相應(yīng)的芳基烷基胺，以相同的方式得到下列物質(zhì)4.13-苯乙基氨基哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從220℃分解4.23-[2-(2-氯苯基)乙基氨基]哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)230℃(分解)4.33-(4-苯基丁基氨基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)從231℃分解4.43-(N-芐基-N-甲基氨基)哌啶-2，6-二酮；堿熔點(diǎn)95-115℃4.53-(3-甲基萘-1-基甲基氨基)哌啶-2，6-二酮；堿熔點(diǎn)157-162℃4.1至4.5下所列的所有化合物均為外消旋體形式。4.6(2S)-[(3S)或(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)]苯乙酸甲酯；鹽酸鹽熔點(diǎn)200-207℃4.7(2R)-[(3S)或(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)]苯乙酸甲酯；鹽酸鹽熔點(diǎn)171-177℃(分解)4.8(2S)-[(3R，S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)]-3-苯丙酸甲酯；鹽酸鹽熔點(diǎn)146-150℃(分解)實(shí)施例53-芐基氨基哌啶-2，6-二酮A)將0.50克3-氨基哌啶-2，6-二酮[K.Fickentscher，Arch.Pharm.1974，307，840-844]、1.5毫升三乙胺和0.4毫升芐基溴在20℃攪拌20小時(shí)。然后蒸發(fā)，將殘余物溶解在50毫升碳酸鉀水溶液中(10％碳酸鉀)，并用各40毫升乙酸乙酯萃取該溶液兩次。有機(jī)相用各50毫升蒸餾水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式硅膠色譜純化，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/環(huán)己烷(2/1)混合物作洗脫劑，由此得到0.21克(理論值的26％)標(biāo)題化合物，為粘稠的油。
以下列方式，還得到純S對(duì)映體的氫溴酸鹽形式的標(biāo)題化合物。B)步驟1(2S)-(N-芐基-N-芐氧羰基氨基)-4-氨基甲?；∷嵩?0℃和攪拌下，用2.5小時(shí)，向溶解在4毫升2M氫氧化鈉水溶液和8毫升1M碳酸氫鈉溶液中的0.95克(2S)-芐基氨基-4-氨基甲?；∷醄E.Davidov等，Isr.J.Chem.1969，7，487-489]中滴加0.6毫升氯甲酸芐基酯。然后用各20毫升乙醚萃取該混合物兩次。水相用濃鹽酸酸化至pH 2-3，并用各30毫升乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用蒸餾水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。向油狀殘余物中加入乙醚后，得到0.55克(理論值的37％)無色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在98-99℃熔融。步驟2(3S)-(N-丁基-N-芐氧羰基氨基)哌啶-2，6-二酮將0.162克N，N′-羰基二咪唑在3毫升無水四氫呋喃中的溶液滴加至0.37克步驟1的產(chǎn)物在2.5毫升無水四氫呋喃中的溶液中?；亓?.5小時(shí)，然后在20℃再攪拌3小時(shí)。將真空蒸發(fā)溶劑后剩下的油溶解在乙酸乙酯中，該溶液依次用各20毫升的1M碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉溶液和蒸餾水洗滌。然后用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。得到0.23克(理論值的65％)結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在51-52℃熔融。步驟3(3S)-芐基氨基哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽將0.15克步驟2的產(chǎn)物在3毫升的溴化氫乙酸溶液(33％HBr)中的溶液在20℃攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入50毫升乙醚中。分離沉淀物，用乙醚洗滌并真空干燥。得到0.08克(理論值的63％)結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在228-230℃熔融分解。1H-NMR(DMSO-d6)2.01-2.43(m，2H)；2.60-2.80(m，2H)；4.20-4.45(m，3H)；7.40-7.60(m，5H).
實(shí)施例66.1 2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸，氫溴酸鹽步驟12-[(1S)-(3-氨基甲酰基-1-羧基丙基氨基)甲基]苯甲酸將1.65克2-甲?；郊姿嵩?毫升乙醇和5毫升2M氫氧化鈉溶液中的懸浮液加入1.46克L-谷酰胺在5毫升2M氫氧化鈉水溶液中的溶液中。在20℃攪拌該混合物1小時(shí)后，將其冷卻至0℃，并在劇烈攪拌下、用15分鐘分批加入0.25克硼氫化鈉。90分鐘后，再加入0.33克2-甲酰基苯甲酸和0.05克硼氫化鈉。在20℃攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化至pH 2，并冷卻至0℃。分離形成的沉淀物，用丙酮洗滌并真空干燥。得到0.87克(理論值的31％)結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在132-133℃熔融。步驟22-{(1S)-[N-芐氧羰基-N-(3-氨基甲酰基-1-羧基丙基)氨基]甲基}苯甲酸采用實(shí)施例5B步驟1所述的方法，以同樣的方式，由步驟1的產(chǎn)物得到結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在103-104℃熔融分解。步驟32-{(3S)-[N-芐氧羰基-N-(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基]甲基}苯甲酸采用實(shí)施例5B步驟2所述的方法，以同樣的方式，由步驟2的產(chǎn)物得到結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在71-73℃熔融。步驟42-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸，氫溴酸鹽采用實(shí)施例5B步驟3所述的方法，以同樣的方式，由步驟3的產(chǎn)物得到無色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在158-161℃熔融。1H-NMR(DMSO-d6)2.00-2.25(m，1H)；2.35-2.95(m，1H)；2.60-2.80(m，2H)；4.35-4.50(m，1H)；4.50-4.70(m，2H)；7.50-7.75(m，3H)；8.00-8.10(m，1H).6.22-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；氫溴酸鹽用D-谷酰胺代替實(shí)施例6.1步驟1中的L-谷酰胺，并且采用實(shí)施例6.1所述的方法，以同樣的方式，得到結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在148-152℃熔融。
實(shí)施例72-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；氫溴酸鹽步驟1(3S)-[N-(2-二乙基氨基甲?；S基)-N-芐氧羰基]氨基哌啶-2，6-二酮將1.00克實(shí)施例6.1步驟3的產(chǎn)物、0.27克N-甲基嗎啉和0.46克2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在7毫升無水四氫呋喃中的溶液在20℃攪拌1小時(shí)。加入0.19克二乙胺后，繼續(xù)攪拌7小時(shí)。然后用氯仿稀釋該溶液至50毫升體積，并依次用25毫升0.05N鹽酸、25毫升1M碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠閃式色譜純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(9/1)作洗脫劑，得到0.36克(理論值的32％)結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在65-66℃熔融。步驟22-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；氫溴酸鹽如實(shí)施例5B步驟3所述，將0.30克步驟1的產(chǎn)物與3毫升溴化氫的乙酸溶液(33％HBr)反應(yīng)。以同樣的方式，經(jīng)后處理并從甲醇/乙醚中重結(jié)晶后，得到0.175克(理論值的66％)結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在119-120℃熔融。1H-NMR(DMSO-d6)1.06(t，J＝7.5Hz，3H)；1.21(t，J＝6.9Hz，3H)；2.04-2.24(m，1H)；2.28-2.46(m，2H)；2.58-2.80(m，2H)；3.19(dd，2H)；3.51(dd，2H)；4.24(s，2H)；4.25-4.40(m，1H)；7.44(d，1H)；7.48-7.66(m，2H)；7.72(d，1H).
實(shí)施例8用其他胺、銨或肼代替實(shí)施例7步驟1中的二乙胺，并采用實(shí)施例7所述的進(jìn)一步方法，以同樣的方式得到下列物質(zhì)8.1(3S)-[(2-嗎啉-4-羰基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽熔點(diǎn)133-135℃8.2{2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲?；被鶀乙酸甲酯；氫溴酸鹽熔點(diǎn)121-123℃8.32-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；氫溴酸鹽熔點(diǎn)155-156℃(分解)8.42-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺；氫溴酸鹽熔點(diǎn)144-146℃8.5(3S)-[(2-吡咯烷-1-羰基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽熔點(diǎn)136-138℃8.62-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰肼；氫溴酸鹽熔點(diǎn)241-242℃8.72-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；氫溴酸鹽熔點(diǎn)136-138℃8.8(2R)-{(3S)-2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}苯乙酸甲酯；氫溴酸鹽熔點(diǎn)149-151℃8.9(2S)-{(3S)-2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}苯乙酸甲酯；氫溴酸鹽熔點(diǎn)181-182℃8.102-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；氫溴酸鹽熔點(diǎn)168-171℃8.112-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；氫溴酸鹽熔點(diǎn)128-132℃8.122-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；氫溴酸鹽熔點(diǎn)232-233℃實(shí)施例99.12-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；氫溴酸鹽步驟12-{(3S)-[N-芐氧羰基-N-(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯將0.60克實(shí)施例6.1步驟3的產(chǎn)物和0.25克N，N′-羰基二咪唑在5毫升無水四氫呋喃中的混合物在20℃攪拌1.5小時(shí)。然后加入64μl甲醇，并在20℃繼續(xù)攪拌40小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶解在80毫升氯仿中，所得溶液用1M碳酸氫鈉溶液和蒸餾水洗滌。用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿/丙酮(94/6)作洗脫劑，得到0.32克(理論值的51％)標(biāo)題化合物，為粘稠的油狀。步驟22-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；氫溴酸鹽采用實(shí)施例5B步驟1所述的方法，通過斷裂步驟1產(chǎn)物中的芐氧羰基保護(hù)基，以同樣的方式得到結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在187℃熔融。1H-NMR(DMSO-d6)2.07-2.30(m，1H)；2.30-2.48(m，1H)；2.60-2.85(m，2H)；3.90(s，3H)；4.40-4.70(m，3H)；7.58-7.78(m，3H)；8.05(d，J＝8Hz，1H).9.22-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸芐酯；氫溴酸鹽用芐醇替代實(shí)施例9.1中的甲醇，并采用其中所述的方法，以同樣的方式得到白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在175-177℃熔融。
實(shí)施例103-苯基氨基甲基哌啶-2，6-二酮向1.25克3-亞甲基哌啶-2，6-二酮[M.J.Wanner和G.-J.Koomen，Tetrahedron Lett.1992，33，1513-1516]在100毫升乙腈中的溶液中加入30毫升無水三乙胺和2.75毫升新蒸的苯胺，并在80℃攪拌該混合物16小時(shí)。冷卻后，加入10克硅膠，并將該混合物真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式硅膠色譜純化，用叔丁基甲基醚/環(huán)己烷(2/1)作洗脫劑。得到1.87克(理論值的86％)結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在137℃熔融。1H-NMR(CDCl3)1.84-1.99(m，1H)；2.08-2.17(m，1H)；2.49-2.64(m，1H)；2.73-2.83(m，2H)；3.41-3.50(m，1H)；3.60-3.70(m，1H)；6.64-6.80(m，3H)；7.17-7.29(m，2H).
實(shí)施例11用其他的胺代替實(shí)施例10中的苯胺，并使用其中所述的方法，其中還任選地用甲苯/二異丙基乙胺混合物代替乙腈/三乙胺溶劑系統(tǒng)，在110℃進(jìn)行反應(yīng)，以同樣的方式得到下列物質(zhì)11.13-[(4-溴苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)149-150℃11.23-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)135-138℃11.33-(萘-1-基氨基甲基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)145-148℃11.43-(聯(lián)苯-4-基氨基甲基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)135-138℃11.53-[(3-甲氧基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮粘稠的11.63-[(4-三苯甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)221-225℃11.73-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]苯甲酸乙酯粘稠的11.83-(芐基氨基甲基)哌啶-2，6-二酮粘稠的11.93-[(3-乙?；交被?甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)129-132℃11.103-[(N-甲基-N-苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)132-134℃11.11；3-{[(萘-1-基甲基)氨基]甲基}哌啶-2，6-二酮粘稠的11.123-[(2-甲氧基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮粘稠的11.133-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)131-134℃11.14(2S)-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯粘稠的11.15；2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺熔點(diǎn)203-206℃11.163-[(4-乙?；交被?甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)160℃11.173-[(3-苯甲?；交被?甲基]哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)152-158℃11.184-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯熔點(diǎn)142-144℃實(shí)施例123-[(2-羥基甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮步驟13-{[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基氨基]甲基}哌啶-2，6-二酮用2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基胺代替實(shí)施例10中的苯胺，并采用其中所述的方法，得到白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物，在85-87℃熔融。步驟23-[(2-羥基甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮向0.20克步驟1的產(chǎn)物在5毫升四氫呋喃中的溶液中加入5毫升1M氟化四丁基銨三水合物在四氫呋喃中的溶液。在20℃攪拌3小時(shí)，真空蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠閃式色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑。得到0.12克(理論值的85％)淡黃色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13用苯硫酚或硫醇代替實(shí)施例10中的苯胺，并采用其中所述的方法，以同樣的方式得到下列物質(zhì)13.13-苯基硫基甲基哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)98℃13.23-苯乙基硫基甲基哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)78℃13.32-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)硫基苯甲酸甲酯熔點(diǎn)142-144℃13.43-芐基硫基甲基哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)105-107℃13.53-(3-氨基苯基硫基甲基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)133-135℃13.62-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)-6-硝基苯甲酸甲酯熔點(diǎn)147-150℃實(shí)施例142-氨基-6-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)苯甲酸甲酯以同樣的方式，在實(shí)施例3所述條件下，通過用披鈀活性碳(10％Pd)催化氫化實(shí)施例13.6的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)164-167℃。
實(shí)施例153-苯基硫基甲基-1-哌啶-1-基甲基哌啶-2，6-二酮向1.20克實(shí)施例13.1的產(chǎn)物在30毫升乙醇中的溶液中加入0.52毫升甲醛水溶液(35％)和0.43毫升哌啶。回流1小時(shí)后，將該混合物真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，向該溶液中加入正己烷直至形成晶形沉淀。分離沉淀并真空干燥。得到1.23克(理論值的74％)標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為63-66℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.37-1.47(m，6H)，1.72-1.88(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.21-2.33(m，4H)，2.49-2.57(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.28-3.33(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，4.56-4.69(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.28-7.39(m，4H).用脂多糖刺激人單核細(xì)胞以分泌IL-12從外周血單核細(xì)胞(PBMC)中分離人單核細(xì)胞，外周血單核細(xì)胞是通過將肝素化的全血進(jìn)行Ficoll密度梯度離心獲得的。將PBMC與直接抗單核細(xì)胞特異性表面分子CD14的單克隆抗體一起培養(yǎng)，并且該P(yáng)BMC與超順磁性微球(Miltenyi Biotech，Bergisch Gladbach)偶合。為了從PBMC中的細(xì)胞混合物中正確地選擇標(biāo)記的單核細(xì)胞，將整個(gè)細(xì)胞懸浮液裝入鐵磁體載體基質(zhì)柱中，并將柱子置于磁場中。這使得細(xì)胞負(fù)載到微球上并與載體基質(zhì)結(jié)合，而未標(biāo)記的細(xì)胞則通過柱子并將其棄去。從磁場中除去基質(zhì)后，通過用緩沖液洗滌去磁柱將載有抗體的細(xì)胞洗脫。由此得到的該CD14陽性單核細(xì)胞種群的純度約為95-98％。在37℃和5％CO2存在下，將這些單核細(xì)胞以106細(xì)胞/毫升培養(yǎng)基(RPMI，補(bǔ)充有10％胎牛血清)的密度與溶解在DMSO中的試驗(yàn)物質(zhì)一起培養(yǎng)。然后加入20μg/ml得自大腸桿菌的LPS。24小時(shí)后，取出無細(xì)胞的培養(yǎng)上清液，并測定其IL-12含量。
通過sandwich ELISA方法，使用兩種抗IL-12單克隆抗體(Biosource Europe，F(xiàn)leurus，Belgium)測定細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的IL-12濃度。包括用人IL-12作出參考標(biāo)準(zhǔn)曲線。IL-12 ELISA的檢測限度為10pg/ml。表1.試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)LPS活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12的影響。
表1中的結(jié)果表明，取代的戊二酰亞胺具有免疫調(diào)節(jié)作用。它們具有通過LPS-活化的單核細(xì)胞有效抑制IL-12合成的作用。
權(quán)利要求
1.通式I的取代的戊二酰亞胺及其對(duì)映體、對(duì)映體混合物、外消旋體、非對(duì)映體或非對(duì)映體混合物，其是堿或生理相容酸的鹽形式， 其中X是指式(CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m基團(tuán)，Z表示硫或氧原子、SO或SO2基團(tuán)，NR8基團(tuán)(任選地為N氧化物形式)或CR8R9基團(tuán)，m和p表示0或1，n表示0、1、2或3，其中m、n和p不能同時(shí)為0，R1和R2彼此相同或不同，表示羧基、式COOR5的酯基或式COR5的酰基，其中在每種情況下R5是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(任選地被COOR5基團(tuán)和/或苯基取代)、C3-C7環(huán)烷基或苯基或芐基、或者式CONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氫、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(任選地被COOR5基團(tuán)和/或苯基取代)、烯丙基、苯基或者R6和R7與N原子一起表示酰肼基、吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪或N-甲基哌嗪環(huán)，表示氫、溴、氯、氟、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、三苯甲基、羥基、羥甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基(任選地被基團(tuán)CH(＝O)或COR5或烷基磺?；〈?或二甲氨基、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、式NH-CH(＝NH)或NH-C(＝NH)R5脒基、苯基或稠合苯環(huán)(在每種情況下任選地被上述原子或基團(tuán)取代)，其限制條件是如果Z＝CR8R9，則R1和R2不同時(shí)為氫，并且如果Z＝S并且m＝0，則他們不能表示甲氧基，R3表示氫、羥基或式CH2-NR6R7基團(tuán)，其中R6和R7如上所定義，R4表示氫、C1-C3烷基、氟原子、二氟甲基或三氟甲基，R8表示氫、具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯乙基(任選地被上述原子或基團(tuán)取代)，和R9的含義與R8相同，表示式COOR5的酯基、苯基、羥基或具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氟或氯原子或三氟甲基。
2.權(quán)利要求1的通式I的取代戊二酰亞胺，其特征在于X表示CH2-N和S-CH2基團(tuán)，R1表示羧基、如上定義的式COOR5的酯基、如上定義的式COR5的?；蚴紺ONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氫、具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(任選地如上定義地被取代)、苯基或者R6和R7與N原子一起表示酰肼基、吡咯烷或嗎啉環(huán)，R2表示氫、硝基或氨基，R3表示氫并且R4表示氫、甲基或氟。
3.權(quán)利要求1的化合物2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；(3S)-[(2-嗎啉-4-羰基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；{2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}乙酸甲酯；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺；(3S)-[(2-吡咯烷-1-羰基)芐基氨基]哌啶-2，6-二酮；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰肼；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸芐酯；2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)硫基)苯甲酸甲酯；2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)-6-硝基苯甲酸甲酯。
4.藥物，含有至少一種權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
5.權(quán)利要求2的藥物，具有免疫調(diào)節(jié)作用和/或用于治療血管病和/或血液病/腫瘤疾病。
6.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中R3表示氫或羥基，其特征在于，在活化試劑、優(yōu)選羰基二咪唑存在下，將通式II的戊二酸衍生物環(huán)化， 其中X、R1、R2和R4具有與上述相同的含義，并且如果A表示OH，則B表示NH2或NHOH，或者相反，或者如果A和B均表示OH，則在乙酸酐中加熱并將環(huán)化得到的酐與脲或另一氮源通過進(jìn)一步加熱而反應(yīng)，得到其中R3＝H的式I化合物。
7.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中R3＝H，其特征在于，將通式III的內(nèi)酰胺氧化成相應(yīng)的酰亞胺，優(yōu)選用間氯過苯甲酸或氧化釕(IV)/高碘酸鈉， 其中R1、R2、R4和X具有與上述相同的含義。
8.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中R3表示CH2-NR6R7，其特征在于將其中R3＝H的式I化合物與仲甲醛或甲醛水溶液和式HNR6R7的仲胺反應(yīng)，其中R6和R7如上所定義。
9.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中R4表示C1-C3烷基、氟原子、二氟甲基或三氟甲基，其特征在于在其中R4表示氫的通式I化合物中，將該氫通過本身已知的烷基化反應(yīng)與C1-C3烷基或二氟甲基或三氟甲基交換或通過本身已知的鹵化反應(yīng)與氟原子交換。
10.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中對(duì)于基團(tuán)X，m＝0并且Z＝NR8，其中R8和n和p具有與上述相同的含義，其特征在于將通式IV的α-氨基戊二酰亞胺用通式V化合物烷基化， 其中R3、R4和R8具有與上述相同的含義， 其中R1、R2、R8、R9、n和p具有與上述相同的含義，Y表示氯、溴或碘原子或者甲苯-4-磺酸酯基團(tuán)。
11.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中對(duì)于基團(tuán)X，p＝1并且R8或R9表示氫，其特征在于該化合物通過通式VI與IV化合物的還原胺化獲得， 其中R1、R2、R4、R8、R9和n具有與上述相同的含義，并且R3表示氫或羥基，其中，優(yōu)選使用硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-吡啶復(fù)合物或催化受激的氫作為還原劑。
12.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中對(duì)于基團(tuán)X，m表示0并且Z表示O、S或NR8，并且R8、n和p如上所定義，其特征在于將通式VII化合物用通式VIII的α-溴戊二酰亞胺烷基化， 其中R1、R2具有與上述相同的含義， 其中R3和R4如上所定義。
13.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中R4＝氫并且在基團(tuán)X中，n和p如上所定義，m表示1，Z表示O、S或NR8，并且在基團(tuán)CR8R9中，R8或R9中的至少一個(gè)表示氫，其特征在于將通式VII化合物加到通式IX的3-亞甲基戊二酰亞胺上， 該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如乙腈或甲苯與附加的叔胺例如三乙胺或二異丙基乙胺中、在80-110℃的溫度下進(jìn)行。
14.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中R1和/或R2表示氨基，其特征在于該化合物通過將其中R1和/或R2＝NO2的式I化合物還原制得，該還原反應(yīng)在含酸有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中、通過催化激活的氫進(jìn)行，其中優(yōu)選使用鈀催化劑，或者，該還原反應(yīng)可以用金屬例如錫或鐵在酸溶液中進(jìn)行。
15.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中在基團(tuán)X中的Z表示SO或SO2，其特征在于該化合物通過分步氧化相應(yīng)的硫醚(Z＝S)獲得，其中使用在乙酸中的過氧化氫溶液、間氯過苯甲酸、叔丁基氫過氧化物或過硫酸氫鉀制劑作為氧化劑，而后者優(yōu)選用于制備砜(Z＝SO2)，或者氧化成亞砜(Z＝SO)的反應(yīng)是通過使用Sharpless體系或者Davis試劑或者使用酶促方法不對(duì)稱構(gòu)成。
16.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺的方法，其中在基團(tuán)X中的Z表示NR8，其特征在于該基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N氧化物，其中過氧化氫優(yōu)選作為氧化劑。
17.權(quán)利要求1的通式I的取代的戊二酰亞胺在制備藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，用于制備具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物。
19.權(quán)利要求17的用途，用于制備治療血管病的藥物。
20.權(quán)利要求17的用途，用于制備治療血液病/腫瘤疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的戊二酰亞胺，其中X是式(CH
文檔編號(hào)A61P31/04GK1394201SQ01803888
公開日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2001年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月21日
發(fā)明者T·格爾曼, S·弗羅施, E·瓦德, H·布施曼, O·齊默 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司